临床研究设计和实施如何从单中心进化到高大上——PORTEC-3国际多中心随机对照

　　患者招募结束后，研究于2013年12月20日关闭，但对主要终点的随访仍在进行中。本试验在ISRCTN.com网站注册，注册号ISRCTN14387080，在ClinicalTrials.gov网站注册，注册号NCT00411138。

　　2006年9月15日至2013年12月20日，PORTEC-3试验对686名女性进行随机分组，其中660名符合入组标准，570名（86%）可对健康相关的生活质量进行评价。中位随访期为42.3个月（IQR25.8–55.1）。完成放疗后达到6个月时，放化疗组的EORTC QLQ-C30功能评分明显低于单纯放疗组，表明放疗组患者功能恶化；同时，放化疗组健康相关的生活质量症状评分高于单纯放疗组，表明放化疗组症状恶化。

　　随着时间的推移，12个月和24个月时，两组的总体生活质量相近，但放化疗患者躯体功能评分仍比单纯放疗者略低。24个月时，放化疗组194名患者中48名（25%）报告有严重的刺痛或麻木，而单纯放疗组170名患者中仅有11名（6%）出现刺痛和麻木。放化疗组327名患者中309名（94%）在治疗期间出现≥2级不良反应，相比之下，单纯放疗组326名中有145名（44%）；放化疗组327名患者中198名（61%）发现≥3级不良反应，单纯放疗组326名中有142名（44%）。

　　研究对象中最常见的3级不良反应是血液学不良反应，发生率高达45%。12个月和24个月时两组间≥3级不良反应无明显区别，只是24个月时≥2级神经感觉相关不良反应仍持续存在：放化疗组240名患者中有25名，而单纯放疗组247名中只有1名。

　　高危子宫内膜癌在放疗期间和之后给予辅助化疗尽管能显著改善FFS，但有25%的患者神经感觉异常症状持续存在。高危子宫内膜癌患者是否接受联合治疗应该个体化，需要继续跟踪随访来评估其远期生存情况。我们在等待对主要终点的分析结果，以做出最终结论。

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　　开展多中心临床试验成败的关键问题

　　随着医学国际交流的日益频繁，我们可以看出国内的科学基础并不亚于国外，并且我们有庞大的病源优势，这是开展多中心RCT的有利保障。多中心合作可谓“万事具备，只欠东风”，如何将我们的临床优势转化为临床研究产出呢？

　　笔者谈一些自己的看法：开展临床试验首先要明确待研究的问题，即想通过试验解决一个具体的、困扰临床医师决策的问题。所研究的问题需要具备不确定性、临床重要性、科学合理性以及可行性。例如上面案例中临床问题是子宫内膜癌术后辅助治疗方案选择存在争议，因此需要研究。

　　PORTEC-3试验的目的就在于了解高危子宫内膜癌女性术后辅助放化疗与单纯放疗相比的获益情况。从案例分析上看，问题的确定好像不是难事，但实际过程却很难！我们往往会感觉有什么东西在身边，就隔着一层窗户纸，但这张纸怎么捅都捅不破。这种痛苦的经历是科研魅力所在，我们乐此不疲，痛并快乐着。

　　接下来是研究设计阶段，需要考虑以下5个方面的问题：P（Population研究人群）、I（Intervention干预措施）、C（Control设立对照）、O（Objective研究终点观察指标）和t（timing时间），简称PICOt。

　　以PORTEC-3试验为例，P即为高危型子宫内膜癌患者，I为单纯放疗，C为化疗联合放疗，O为总体生存率（OS）和无失败生存率（FFS），t指需要观察到5年。

　　设计合理，所以研究结果可信：

　　统计学有一句关于试验的话：“如果在试验后请教统计学专家，那么无异于在请他做尸体解剖”。因此，建议研究小组中应有一名统计学专家，并且在试验开始时就参与进来。统计学专家不只是单纯做数据处理，还需要懂得临床试验方法学。他们会给试验的设计和开展提供一些非常有用的启示，而且他们的作用直接影响着RCT的质量。这一点应该是国内开展RCT需要极度注意的问题，即便不能实现多学科合作研究，至少应当在整个研究过程中重视统计学问题，这在大学附属医院更为容易实现。

　　诚信与互惠是开展多中心合作的基础。多中心合作应该是一个集体行为，大家共同遵守规则，才能做到共同发展。多中心研究如何有效管理协作单位的数据上传问题呢？在纳入病例阶段要进行随机化和评估患者是否符合纳入标准，在这个阶段数据上传必须及时。但是过了随机化阶段，数据延迟上传是可以接受的，但应当给出一个期限，一般为2周。

　　随访性研究还要考虑到研究终点。通常随访的时间会比较长，如果超过终点时间还未得到随访资料，只能通过随访协作中心电话询问。延迟的时间越长，失去的数据就越多。对于PORTEC-3试验这种随访性研究，尚需建立一个很好的随访系统，以及充足的资金来源作保障。如果数据丢失太多，将影响研究的有效性。一般认为收集到75%的数据是最低限度，75-85%是有意义，90%以上是非常有意义。

　　另外，多中心研究是多家单位协作的成果，那么，如何实现与协作成员成果共享、互惠互利呢？一般情况下可以把协作者的名字写进论文中，或给予一些启动经费，以提高协作单位的积极性。

　　研究方案及其附件必须考虑到多中心的特殊性，按其要求进行设计。研究方案及其附件要由参加的各个研究机构主要研究者共同讨论后确定，然后以书面方式予以确认。统一随机化方法，患者经筛选后将其资料传至随机中心，由随机中心派定随机号。

　　多中心试验必然在多个研究机构中有较多研究者参加，除每一所研究机构的主要研究者外，更多的是协助主研人进行临床试验的研究者。对于规模大、参加的研究机构多的临床试验，则要设立下列组织：执行委员会、指导委员会、工作委员会、数据监测委员会、安全性监测委员会、终点委员会。

　　综上，临床试验成败的关键可归结为5点：

　　良好的运气。

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　　RCT注册、伦理问题以及早期终止条件

　　临床试验注册是医学研究伦理的需要，是临床试验研究者的责任和义务。凡在中国大陆实施的临床试验均需采用中、英文双语注册。

　　按照世界卫生组织国际临床试验注册平台的规定，凡是申请注册的临床试验均需提供伦理审查批件，各单位伦理审查委员会的审查批件均为有效（jpg格式，500kb以内）。鉴于有的伦理委员会要求研究者先注册后进行伦理审查，因此，提交伦理审查批件的时间可在填报注册申请表的同时，也可于注册完成后提交，即先填注册表，获得注册号后研究者再提交伦理委员会审查；获得伦理审查批件后必需立即上传伦理审查批件。凡未经伦理审查的临床试验也可在中国注册临床试验伦理审查委员会申请伦理审查。当然，临床试验伦理审查要收费的，为每项3000元（2012年7月20日起执行）。

　　因此，还是建议大家在各单位伦理审查委员会进行伦理审查。注册网址为中国临床试验注册中心网站（www.chictr.org.cn），具体申请注册程序详见ChiCTR指南。纳入受试者完成后，请及时通知中国临床试验注册中心。试验完成后，统计学结果需上传到临床试验公共管理平台ResMan (www.medresman.org)，一年后公布结果。另外，《赫尔辛基宣言v.08》要求任何临床试验必须在纳入第一例受试者之前在公共注册机构进行注册。因此，目前仍然接受补注册；凡申请补注册者，必须提供该研究存在的证据，即原始数据，并让公众可通过公共数据库查询。

　　这里简单介绍一下全球通用识别码UTN。UTN识别码用于鉴别在不同注册机构重复注册的同一临床试验。如果有研究者准备将同一个试验在多个国家的临床试验注册机构注册时，如跨国进行的多中心临床试验，在其实施所在国的世界卫生组织ICTRP一级机构分别进行注册，则需要进入WHO ICTRP去获取通用识别码（Universal Trial Number, UTN) 。获取通用识别码后将其填入注册表的“在其他机构的注册号”一栏内。如非跨国实施的临床试验，请勿在不同国家注册机构重复注册，以免增加双方注册机构和世界卫生组织ICTRP的鉴定工作。（WHO ICTRP：http://www.who.int/ictrp/unambiguous_identification/utn/en/index.html）

　　请注意：临床试验注册不是为了发表文章，而是研究者的伦理责任和义务；因此，无论是预注册还是补注册，均不保证研究文章的发表。

　　RCT研究一般实施的时间较长、且难道大。那么，有人就会提出研究是否可以提前终止？如果可以，何时终止？RCT的早期终止是基于对试验进行中的分析，一旦试验结果达到早期终止标准，则终止试验。即按计划的期中分析达到预期的疗效差异，如已经观察到试验组的干预方案明显优于对照组。

　　早期终止RCT一般是针对有效性的。提前终止是没有分析计划的终止。包括两种情况：1、出现较严重的不良事件，且很可能与干预药物相关，此时药物安全性可能存在较大问题，应及时终止试验；2、外部信息（如其他高质量的研究或证据）证明干预方案是无效或者有效的，当前临床试验没有必要再进行下去。

　　早期终止的优势在于省时省力，但是弊端也是显而易见的，一是不可避免的增加假阳性结果的发生，二是样本量不大导致结果不稳定、证据不足。因此，申请早期终止需谨慎！

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　　写作篇

　　RCT的报告需要方法学和结果的完整、清晰和透明的信息，并且试验设计和写作规范必须经得起推敲。2010年3月24日由国际9本知名期刊同时发布了平行组随机试验（parallel group randomized trials）报告的最新指南 CONSORT 2010声明[2]。这是该标准自1996年首次发布以来的第三次修订。CONSORT，即 “Consolidated Standards of Reporting Trails”（临床试验报告统一标准）。

　　CONSORT包括一个试验设计的标准流程图和一个涵盖25项的研究写作清单。我们以PORTEC-3研究为例（图1），来看看CONSORT标准的流程图，它应该包括招募、分组、随访和分析四个部分。当然，在试验设计中也可以加入多个干预组，再根据研究设计填入内容即可。同时这四个部分也要在写作中有所体现。

　　当然，COSORT声明毕竟只是一种指南，真正要提高临床试验的报告质量，最关键的是在实际工作中能够使其遵循和应用。因此，建议研究者先按照流程图设计试验，再按照写作清单进行准备，实验完成后再根据清单写好文章。

　　

　　图1.PORTEC-3研究流程图

　　临床医学的发展，需要在不断创新的基础上加以验证，以获得“金标准”的临床证据。展开多中心的临床试验研究势在必行，我们的目标是能够通过一次多中心临床试验高效地回答更多的问题。交流是合作的开始，诚信是合作的条件，共识是合作的基础，共享是合作的动力，发展是合作的结果！希望通过学术界、企业、监管机构、非营利性组织等合作，为患者的治疗带来改善。

　　参考文献:

　　1. Mccormack M, Whitmarsh K, Allerton R, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2018.

　　2. David M, Altman D G, Schulz K F. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials[J]. Bmj British Medical Journal, 2010, 340(7748):698-702.

　　

　　*我们极力推荐结合“CONSORT 2010说明与详述”阅读本声明，那份文件对全部条目作了详细阐述。我们还推荐必要时阅读关于群组随机试验、非劣效性和等效性试验、非药物治疗、草药干预以及实效性试验的各种CONSORT扩展版。其他扩展版即将面世。与本清单有关的各种扩展版及最新参考资料，请见www.consort-statement.org。

　　参考文献:

　　3. Mccormack M, Whitmarsh K, Allerton R, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2018.

　　4. David M, Altman D G, Schulz K F. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials[J]. Bmj British Medical Journal, 2010, 340(7748):698-702.

　　

　　朱熠，主治医师，在读博士，电子科技大学医学院附属肿瘤医院·四川省肿瘤医院。现担任同心共筑中国心妇产科专家委员会四川省分会委员，四川省抗癌协会肿瘤超声专业委员会秘书，中国医师协会妇产科分会（COGA）终身会员，Annals of Translational Medicine Section Editor，《肿瘤预防与治疗》杂志青年编委。从事妇科肿瘤肿瘤基础及临床研究。参与多项国家自然科学基金及省部级科研课题研究，已发表二十余篇国内外学术论著。

　　排版编辑：张 晗 AME Publishing Company

　　责任编辑：严斯瀛 AME Publishing Company

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