《医疗器械临床试验质量管理规范》深度解读

　　作者：i医法律服务团队 | 2022.04.27

　　《医疗器械临床试验质量管理规范》由原国家食品药品监督管理总局会同原国家卫生和计划生育委员会制定并于2016年发布（以下简称“2016版《规范》”）。随着医疗器械行业的快速发展，2016年制定的规范已无法满足医疗器械临床试验的现实发展需求。对《医疗器械临床试验质量管理规范》的修订成为急切需求。

　　康达律师事务所i医法律服务团队基于在医疗健康行业多年的法律服务经验，系统性结合相关法律法规，在下文中对最新修订的《医疗器械临床试验质量管理规范》中的部分要点和亮点内容进行较为全面深入的分析，以期为相关从业人员提供参考。

　　2022年3月24日，最新修订的《医疗器械临床试验质量管理规范》（以下简称“2022版《规范》”）正式发布，该规范将于2022年5月1日起施行。《医疗器械临床试验质量管理规范》由原国家食品药品监督管理总局会同原国家卫生和计划生育委员会制定并于2016年3月1日发布，6月1日施行（以下简称“2016版《规范》”）。

　　关于此次修订的背景，国家药品监督管理局在《医疗器械临床试验质量管理规范》解读中指出，随着医疗器械审评审批制度改革不断深入，医疗器械临床试验机构由资质认定改为备案管理等多项改革政策相继出台，2016版《规范》中的部分内容已经不能满足当今临床试验发展需要。为落实医疗器械审评审批制度改革要求，配合新修订的《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》实施，积极转化适用国际医疗器械监管协调文件，有必要对2016版《规范》进行修改和补充，以适应当前医疗器械临床试验监管工作的需求。

　　2022版《规范》共66条，分总则、伦理委员会、医疗器械临床试验机构、研究者、申办者、临床试验方案和试验报告、多中心临床试验、记录要求和附则9章。相较于2016版《规范》的11章96条，篇幅上进行了缩减，内容上也进行了调整，扩充了申办者的职责，由2016版《规范》的10条扩充到2022版《规范》的12条，2016版《规范》中合为一章的研究机构和研究者的职责，在2022版《规范》中进行了分离，分为第三章的医疗器械临床试验机构和第四章的研究者。

　　同时，2022版《规范》也延续了2016版《规范》中对质量控制的要求，明确了临床试验申办者、临床试验机构和研究者以及临床试验的监管机构等各方职责，强调申办者对临床试验的管理责任，细化临床试验机构和研究者的责任和义务要求。强调对受试者权益的保护，突出伦理委员会的作用和受试者知情同意，明确要求申办者对发生与临床试验相关的伤害或者死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。另外，严格临床试验的管理，强调临床试验全过程风险控制，明确临床试验的暂停和终止机制，落实申办者的主体责任。

　　康达律师事务所i医法律服务团队基于在医疗健康行业多年的法律服务经验，系统性结合相关法律法规，在下文中对最新修订的《医疗器械临床试验质量管理规范》中的部分要点和亮点内容进行较为全面深入的分析，以期为相关从业人员提供参考。

　　目前，就医疗器械临床试验管理而言，我国已基本建立从法规、规章、其他规范性文件到指导原则等多层次法律法规体系。

　　首先，医疗器械领域的“基本法”-《医疗器械监督管理条例》在2020年经过修订并于2021年6月1日施行，对医疗器械临床试验提出基本要求。

　　其次，2021年10月1日施行的《医疗器械注册与备案管理办法》和《体外诊断试剂注册与备案管理办法》的修订实施，都对医疗器械临床试验提出新的要求。

　　此外，为了进一步保障和规范医疗器械临床试验的有序实施，落实“放管服”的理念，《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》自2018年1月1日起施行，《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录（2020年修订版）》、《免于临床试验体外诊断试剂目录》和《免于临床评价医疗器械目录》等目录也陆续公布，为相关从业者完善医疗器械临床试验工作提供指引。

　　最后，为了进一步明晰产品和技术层面的规范，我国陆续发布指导原则，包括《医疗器械临床评价技术指导原则》、《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》、《医疗器械临床试验数据递交要求技术审查指导原则》以及具体产品相关的技术指导原则等。

　　近年来，通过多层次法律法规体系的逐步建设，我国医疗器械临床试验管理逐步完善，与国际监管协同发展。

　　（一） 体外诊断试剂 

　　2022版《规范》第二条指出，在中华人民共和国境内，为申请医疗器械（含体外诊断试剂，下同）注册而实施的医疗器械临床试验相关活动，应当遵守本规范。而在2016版《规范》第九十五条指出，本规范不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。

　　本次修订为了适应体外诊断试剂产业和监管需求，将体外诊断试剂临床试验质量管理要求纳入《规范》中，体现临床试验质量管理理念与要求的统一性。

　　（二） 应开展临床试验的医疗器械产品 

　　在明确我国对应开展临床试验的医疗器械产品的管理规定之前，首先应明确临床评价的相关规定。依据《医疗器械监督管理条例》（2020修订）第十四条规定，第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交下列资料：（一）产品风险分析资料；（二）产品技术要求；（三）产品检验报告；（四）临床评价资料；（五）产品说明书以及标签样稿；（六）与产品研制、生产有关的质量管理体系文件；（七）证明产品安全、有效所需的其他资料。符合本条例第二十四条规定的免于进行临床评价情形的，可以免于提交临床评价资料。《医疗器械监督管理条例》（2020修订）第二十四条指出，医疗器械产品注册、备案，应当进行临床评价；但是符合下列情形之一，可以免于进行临床评价：“（一）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；（二）其他通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的。国务院药品监督管理部门应当制定医疗器械临床评价指南。”由此可见，我国《医疗器械监督管理条例》（2020修订）中规定的产品注册申请或备案时提交的文件中并未提及临床试验结果，而是临床评价资料。那么，临床评价与临床试验又有什么关系？依据国家药监局在2021年9月18日施行的《医疗器械临床评价技术指导原则》指出，临床评价是指采用科学合理的方法对临床数据进行分析评价，以确认医疗器械在其适用范围下的安全性、临床性能和/或有效性的持续进行的活动。临床评价的输入主要是来源于临床试验报告、临床文献和临床经验的临床数据。该技术指导原则中也指出，临床试验是指为评价医疗器械的安全性、临床性能和/或有效性，在一例或多例受试者中开展的系统性的试验或研究。临床试验包括可行性试验、为获得上市批准而进行的试验，以及在上市批准后开展的试验。由此可知，临床评价和临床试验存在定义上的差异，临床评价有更广的范围，临床试验报告可以作为一种临床评价资料。之后，就是否应开展临床试验而言，国家药监局在2021年9月18日施行的《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》指出，可用于临床评价的临床数据包括在境内或境外，合法的临床使用过程中生成的安全性、有效性信息，例如临床试验数据、临床文献数据和临床经验数据等。鼓励注册申请人采用最有效的方式获取证明符合医疗器械安全和性能基本原则所需的最少量信息，消除或减轻不必要的负担，可使患者能够及早并持续获得安全有效的医疗器械。临床试验的必要性应全面考虑医疗器械的适用范围、技术特征、生物学特性、风险程度、与现有医疗器械或现有诊疗方法的差异等方面，如果非临床研究的结果和/或现有临床数据不足以证明产品对医疗器械安全和性能的基本原则的符合性，则可能需要开展临床试验。同时，《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》指出，本指导原则适用于需要开展临床评价的第二类、第三类医疗器械产品注册时，是否需要开展临床试验的判定。更进一步，上述指导原则也对是否开展临床试验的考虑因素予以重点阐述，对于具备高风险的三类医疗器械、新型医疗器械和其他情况等不同类型的医疗器械类型予以考虑。相关从业者在开展医疗器械研发过程中，应充分考虑临床试验的必要性和相关产品的技术指导原则，加强沟通，以更好地满足监管要求，同时有效提升研发效率。

　　（三） 免于开展临床试验的医疗器械产品 

　　1.免于进行临床试验的产品考虑

　　《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》亦指出，对于某些原则上应开展临床试验的医疗器械产品，若符合一定条件，可考虑免于开展临床试验。如，临床使用具有高风险的第三类医疗器械（以下简称“高风险医疗器械”），原则上需要开展临床试验，但以下情形可考虑免于开展临床试验：

　　（1）申报产品的前代产品未在中国获准上市，申报产品是对前代产品进行的设计变更，注册申请人可通过已有数据（如非临床研究数据、前代产品的临床试验数据、申报产品境外临床数据）证明申报产品符合医疗器械安全和性能基本原则。

　　（2）注册申请人可按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提供申报产品境外临床试验数据，结合其他设计验证和确认文件、器械描述、说明书和标签、风险管理文件以及生产信息进行综合评价，证明申报产品符合医疗器械安全和性能的基本原则。（3）申报产品的前代产品已在中国获准上市，申报产品是对前代产品进行的设计变更，且注册申请人可通过已有数据（如非临床研究数据、前代产品的临床数据、申报产品境外临床数据）证明申报产品符合医疗器械安全和性能基本原则。前代产品是指与申报产品属于同一注册申请人、具有相同适用范围且技术特征和生物学特性相似的产品，申报产品与前代产品为迭代关系。

　　2. 免于进行临床试验的产品

　　《医疗器械监督管理条例》（2020修订）第二十四条规定，医疗器械产品注册、备案，免于进行临床评价的情形。于2021年10月1日起施行的《医疗器械注册与备案管理办法》第三十四条，对于免于进行临床评价的情况，与《医疗器械监督管理条例》第二十四条规定一致。

　　为配合《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械注册与备案管理办法》等相关法律法规的施行，以及《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》等指导原则的落地，2021年9月16日，国家药监局发布《免于临床试验体外诊断试剂目录》和《免于临床评价医疗器械目录》，自2021年10月1日起施行。前《免于进行临床试验医疗器械目录》亦被废止。其中，《免于临床试验体外诊断试剂目录》共列明423个产品，《免于临床评价医疗器械目录》共列明1010个产品，此类目录的公布和指引，有助于提高医疗器械产品的可及性和审评审批效率。为进一步指导临床试验开展，配合《规范》实施，进一步指导临床试验开展，国家药监局于2022年3月30日公布了《医疗器械临床试验方案范本》《医疗器械临床试验报告范本》《体外诊断试剂临床试验方案范本》《体外诊断试剂临床试验报告范本》《医疗器械/体外诊断试剂临床试验严重不良事件报告表范本》和《医疗器械/体外诊断试剂临床试验基本文件目录》六个文件，确保临床试验过程规范，提高临床试验质量。其中，《体外诊断试剂临床试验方案范本》《体外诊断试剂临床试验报告范本》和《医疗器械/体外诊断试剂临床试验严重不良事件报告表范本》是本次新增配套文件。配套文件的制定有利于医疗器械临床试验的规范化管理。

　　医疗器械临床试验中有多方参与，包括申办方、试验机构、伦理委员会、研究者、受试者、合同研究组织等。2022版《规范》进一步明确了各主体责任：

　　1、申办方

　　2022版《规范》突出申办者主体责任，要求申办方对医疗器械临床试验的真实性、合规性负责。依据国家药品监督管理局于2018年11月19日发布的《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》的判定原则指出，“根据检查发现的问题，检查结果按以下原则判定：（一）有以下情形之一的，判定为存在真实性问题：1.编造受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等临床试验数据，影响医疗器械安全性、有效性评价结果的；2.临床试验数据，如入选排除标准、主要疗效指标、重要的安全性指标等不能溯源的；3.试验用医疗器械不真实，如以对照用医疗器械替代试验用医疗器械、以试验用医疗器械替代对照用医疗器械，以及以其他方式使用虚假试验用医疗器械的；4.瞒报与临床试验用医疗器械相关的严重不良事件和可能导致严重不良事件的医疗器械缺陷、使用方案禁用的合并用药或医疗器械的；5.注册申请的临床试验报告中数据与临床试验机构保存的临床试验报告中的数据不一致，影响医疗器械安全性、有效性评价结果的；6.注册申请的临床试验统计分析报告中数据与临床试验统计数据库中数据或分中心临床试验小结中数据不一致，影响医疗器械安全性、有效性评价结果的；7.其他故意破坏医疗器械临床试验数据真实性的情形。（二）未发现真实性问题的，但临床试验过程不符合医疗器械临床试验相关规定要求的，判定为存在合规性问题。（三）未发现上述问题的，判定为符合要求”。

　　近年来，因医疗器械临床试验数据真实性和合规性问题导致的行政处罚多发，有些甚至影响到相关企业在资本市场表现和公司上市筹备工作。2022版《规范》中对申办方主体责任的重点强调，医疗器械行业相关从业者应予以关注。

　　2、医疗器械临床试验机构

　　2022版《规范》中指出，临床试验机构应当建立临床试验管理组织架构和管理制度，同时应当具有相应的临床试验管理部门，承担临床试验管理工作。强调临床试验机构的责任。

　　就监管部门对医疗器械临床试验机构的管理而言，2022版《规范》也有较大变化。2022版《规范》第五条指出，医疗器械临床试验应当在具备相应条件并且按照规定备案的医疗器械临床试验机构实施。2016版《规范》规定，医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行，所选择的试验机构应当是经资质认定的医疗器械临床试验机构，且设施和条件应当满足安全有效地进行临床试验的需要。

　　相较于2016版的《规范》，2022版《规范》删除了两个或两个以上机构的要求，同时修改了医疗器械临床试验机构的资质认定为备案，与2018年1月1日起施行《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》保持一致。

　　《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》第四条指出，医疗器械临床试验机构应当符合医疗器械临床试验质量管理规范的要求，具备开展医疗器械临床试验相应的专业技术水平、组织管理能力、伦理审查能力等以下条件：“（一）具有医疗机构执业资格；（二）具有二级甲等以上资质；（三）承担需进行临床试验审批的第三类医疗器械临床试验的，应为三级甲等医疗机构；（四）具有医疗器械临床试验管理部门，配备适宜的管理人员、办公条件，并具有对医疗器械临床试验的组织管理和质量控制能力；（五）具有符合医疗器械临床试验质量管理规范要求的伦理委员会；（六）具有医疗器械临床试验管理制度和标准操作规程；（七）具有与开展相关医疗器械临床试验相适应的诊疗科目，且应与医疗机构执业许可诊疗科目一致；（八）具有能够承担医疗器械临床试验的人员，医疗器械临床试验主要研究者应当具有高级职称，其中开展创新医疗器械产品或需进行临床试验审批的第三类医疗器械产品临床试验的主要研究者应参加过3个以上医疗器械或药物临床试验；（九）已开展相关医疗业务，能够满足医疗器械临床试验所需的受试人群要求等；（十）具有防范和处理医疗器械临床试验中突发事件和严重不良事件的应急机制和处置能力；（十一）国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会规定的其他条件。”

　　据国家药品监督管理局在2021年6月1日公布的信息显示，截至2021年5月底，已有1002家机构完成医疗器械临床试验机构备案。同时，国家药监局建立“医疗器械临床试验机构备案管理信息平台”。可登陆国家药监局官网www.nmpa.gov.cn→在线服务→药物和医疗器械临床试验机构备案管理信息系统→查询“机构名称/备案号/地址/联系方式”等信息。

　　

　　图片来源：https://www.nmpa.gov.cn/ylqx/ylqxjgdt/20210531142558102.html

　　3、伦理委员会

　　2022版《规范》第八条指出，伦理委员会的职责是保护受试者合法权益和安全，维护受试者尊严。强调伦理委员会的设立目的和主要职责，明确伦理委员会的工作目标和重点。

　　此外，2022版《规范》第九条指出，伦理委员会应当遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和相关法律法规规定。伦理委员会的组成、运行、备案管理应当符合卫生健康管理部门要求。此处的规定与2016版《规范》有较大不同，对伦理委员会工作依据的法律法规、以及伦理委员会的组成人数、成员等要求与其他有关规定做了衔接。

　　就伦理委员会组成而言，在2016年12月1日施行的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中指出，伦理委员会的委员应当从生物医学领域和伦理学、法学、社会学等领域的专家和非本机构的社会人士中遴选产生，人数不得少于7人，并且应当有不同性别的委员，少数民族地区应当考虑少数民族委员。必要时，伦理委员会可以聘请独立顾问。独立顾问对所审查项目的特定问题提供咨询意见，不参与表决。

　　此外，2022版《规范》中对伦理委员会的临床试验的审查重点、弱势群体的保障和受试者知情同意书的审核要点等等具体事宜予以规定，有助于伦理委员会高效有序开展工作。

　　4、其他参与主体

　　除上述主体外，2022版《规范》对研究者的责任和监管部门的职责等亦予以明确规定，同时就受试者相关的权益保障融入到各参与主体的职责中。但是，值得注意的是，不同于《药物临床试验质量管理规范》中对合同研究组织（CRO）的职责予以确定与明确，《医疗器械临床试验质量管理规范》暂未涉及临床试验其他可能参与主体的职责。随着医疗器械临床试验监管的逐步完善和精细化分工发展，未来或许有更多其他主体参与到医疗器械临床试验中，有待进一步完善相关规定。

　　除上述要点和亮点外，2022版《规范》还在强调申办者应建立质量管理体系、优化安全性信息报告流程、明确多中心多区域临床试验要求、明确临床试验相关罚则等方面有进一步规定，同时在做好新旧文件衔接工作，适应最新国际监管制度要求以积极转化适用国际医疗器械监管协调文件等方面予以体现，以满足当前医疗器械临床试验监管工作和医疗器械企业的需求。2022版《规范》的修订实施，确立了医疗器械临床试验的最新准则，对加强医疗器械临床试验监管、维护受试者合法权益、指引行业健康发展将起到积极的作用。