尿道下裂病因研究和手术治疗进展

　　尿道下裂病因研究和手术治疗进展

　　曹永胜

　　[摘要]尿道下裂是泌尿系统常见的先天性畸形之一，其发病率高，并呈逐年上升趋势。但其病因不明，是多种因素共同作用的结果。近年来研究较多的是内分泌因素、基因异常、环境因素等。手术是治疗尿道下裂的主要方式，对尿道下裂尿道板的解剖研究使尿道下裂手术方式有较大进展，创立并改进尿道板纵切成管法；组织工程学发展促使开始应用组织工程材料修复尿道下裂；基因研究使宫内治疗成为可能。本文结合中外文献对近年尿道下裂病因研究和手术治疗进展作一综述。

　　[关键词]尿道下裂；病因；手术

　　尿道下裂是小儿泌尿生殖系统常见的先天性畸形之一，发病率呈逐年上升趋势，全球发病率从20世纪80年代0.3%增加为近年来的0.7%[1]。我国近年尿道下裂发病率亦呈明显上升趋势，主要是城镇化和农村地区上升明显，边远地区发生率没有增长趋势[2]。尿道下裂的病因不明；手术成功率虽较前有较大幅度提高，但并发症仍较多，近年来国内外学者对其病因和手术治疗做了大量研究，本文就其进展做一综述。

　　一尿道下裂病因研究：

　　在胚胎发育过程中尿道板起初呈敞开状，整个尿道是尿道板由背侧向腹侧、由近端向远端延伸融合而成，任何引起尿道板融合障碍的因素均可导致尿道下裂,其可能原因如下。

　　1内分泌因素

　　近年研究发现，尿道下裂的发生与内分泌紊乱关系密切。雄激素的作用对正常尿道形成至关重要,孕14~20周是胎儿尿道形成的关键时期[3]。Kim等[4]发现在妊娠14~20周尿道上皮细胞雄性激素受体(AR)密度最高，5α-还原酶在尿道周围基质有较高表达，尤其在尿道缝融合及再塑形部位，证实睾酮（T）在尿道形成中起很大作用。T在5α-`还原酶的作用下转化成活性更高的二氢睾酮(DHT)，DHT或T与AR结合，调节雄性激素依赖的基因表达，影响尿道形成。T减少、5α-还原酶受损及AR的异常均可导致尿道下裂。因母体胎盘产生的绒毛膜促性腺激素(HCG)是促进胎儿睾丸分泌T的主要刺激物，而胎儿自身下丘脑-垂体-性腺轴则可能不起重要作用，故母体HCG分泌不足或胎睾对HCG不敏感，以及T合成过程中缺乏3β-羟类固醇脱氢酶、17,20-裂解酶、17β-羟类固醇氧化还原酶等，均可造成胎睾分泌T减少，引起尿道下裂。

　　近年来对5α-还原酶Ⅱ基因的研究成为热点。5α-还原酶分I型和Ⅱ型，Ⅱ型在雄激素靶器官如前列腺、附睾、尿道基质中占优势，使T转化为DHT，DHT对AR的亲和力是T的4倍，是控制外阴部男性分化、尿道和前列腺发生的重要因素[5]，因此5α-还原酶Ⅱ基因(SRD5A2)异常可导致尿道下裂。NICOLETTIA等[6]对26例严重尿道下裂患者研究发现，SRD5A2基因突变率为31%(8/26)。FERRA2LF等研究也报道严重尿道下裂患者存在SRD5A2基因突变。而正常儿童SRD5A2是高度保守、很少突变的，说明SRD5A2基因突变是尿道下裂的一个病因。我国冬文等[3]应用5RD5A2同工酶抑制剂非那雄胺诱导建立兔尿道下裂动物模型，雄性幼兔尿道下裂发生率为85.2%~100%，亦支持上述观点。何军等[7]对20例轻～中度尿道下裂患儿包皮组织中SRD5A2酶含量进行测定，发现病例组和对照组无显著差异，认为轻～中度尿道下裂发生与外生殖器组织中SRD5A2酶含量无明显因果关系。笔者推测，SRD5A2基因突变导致尿道下裂主要是其引起SRD5A2酶的亚基变化和功能受损。

　　雄性激素和雌性激素的相互平衡对正常尿道形成有直接影响，雄性激素的一些功能可以被雌性激素类物质阻断，引起尿道下裂，即使当时胎睾产生的雄激素在正常范围内。研究显示宫内暴露于乙烯雌酚(DES)的胎儿发生尿道下裂的危险性与未暴露组相比有明显升高[8]。DES最初是通过加速腹侧尿道上皮细胞凋亡，影响其增殖活性，从而导致雄性仔鼠尿道下裂形成及雌仔鼠阴道口的提前开放[9]；另外，妊娠早期母体接触较大剂量雌激素，它们与雄激素竞争结合AR，或不释放关联蛋白，影响AR与T或DHT的结合，从而抑制雄激素反应基因的转录激活；大剂量的雌激素可使胎鼠睾丸问质P450侧链裂解酶在mRNA和蛋白质水平表达下降，使睾酮合成减少，致胎儿尿道下裂发生率明显增加。但也有不同的观点，Palmer等[10]随访了妊娠期使用过DES的妇女后发现，男性胎儿在子宫内暴露于DES并不会增加他们尿道下裂的危险性。孕激素是否引起尿道下裂发病率增加尚有争论.。 2基因异常

　　流行病学调查发现尿道下裂发病具有家族倾向，多数学者认为尿道下裂为多基因遗传疾病。SRY基因可能为早期性别分化过程中起开关作用的因子之一,SRY基因及相关基因缺失、突变可导致胎儿尿道融合中断，引起尿道下裂。近年来研究较多的是II型5α-还原酶基因（SRD5A2基因）在尿道下裂发生中的作用，5α-还原酶为I型和II型，II型酶主要分布在雄激素的靶组织中，是雄激素合成途径中的一个关键酶，催化T转化为DHT，其作用下降导致DHT降低，从而影响尿道和外生殖器的形成[11]。SRD5A2位于2号染色体短臂上，有5个外显子、4个内含子，其突发、却失等可导致尿道下裂，这在重度尿道下裂中已得到证实。NICOLETIIA等[6]对严重尿道下裂研究发现，SRD5A2突变率明显高于对照组。SRD5A2突变在轻~中度尿道下裂中的作用仍有待进一步研究。

　　HOXa13基因的突变常与尿道下裂有关，在尿道板上皮细胞中Fgf8和Bmp7信号的联合缺失与尿道下裂发生直接相关，而HOXa13基因对上述两个信号的正常表达有重要作用。HOXa13基因的突变同时会改变雄激素受体的表达[12]，亦可引起尿道下裂。其他如染色体22q11.2的缺失人群尿道下裂发生率稍高于正常人群。

　　3环境因素

　　随着工农业的发展，环境污染渐加剧，尿道下裂的发生率逐年上升。偏远山区尿道下裂发生率较工农业发达地区低，因此环境因素导致尿道下裂越来越受到重视。环境因素包括物理的（如电离辐射等）、化学的（如各种工业废物、农药等）、生物的（如病毒感染等），现研究最多的是各种化学物质致尿道下裂，它们主要通过引起胎儿内分泌失调致病，有学者将其称为内分泌干扰因子[13]。邻苯二甲酸二丁酯（DBP）广泛用于工业及日常生活，如增塑剂、粘附剂、涂料、印刷油墨、指甲油、喷发剂、润滑油、化装品溶剂等，其污染环境广，近年研究发现DBP有明确引起尿道下裂作用。蒋君涛等[14]对雌鼠怀孕14~18天（为大鼠泌尿生殖器畸形的敏感窗口期）每天以DBP840mg／d灌胃，发现其子代尿道下裂发生率为36.5%，远远高于对照组；并发现DBP同时引起子鼠睾丸、附睾、前列腺等脏器系数明显降低。有关杀真菌剂引起尿道下裂亦显近年热点之一。Noriega等[15]发现，孕鼠自孕14~18每天接受咪唑类杀真菌剂Prochlora2灌胃，以250mg／kg／d处理，雄性幼鼠尿道下裂发生率为100%，以125mg／kg／d处理，雄幼鼠尿道下裂发生率为12.5%，但雌性幼鼠中没有观察到畸形的出现。

　　杀虫剂在农业生产中广泛应用，成为普遍存在的环境污染物。有机磷农药敌敌涕已不再使用，有机氯农药敌敌畏有成功诱导大鼠尿道下裂动物模型的报道，并推测其机制在于敌敌畏的毒性作用致使胎鼠睾丸中的Leydig细胞受损。从而产生的T水平下降[16]。

　　另外，临床应用的人工合成激素亦在尿道下裂的发生中占有重要地位。人类处于多种物质混合的环境中，对多种低浓度环境内分泌干扰因子的累积效应的研究将成为以后尿道下裂病因学研究的一个重点。

　　4其他

　　在人类皮肤、尿道等组织中均有表皮生长因子（EGF）的存在，它可促进泌尿生殖道表面上皮的分化、增殖、愈合。并有研究认为EGF可逆转部分雄激素拮抗剂的作用；可刺激胎盘HCG的释放，使胎儿T分泌增加，促进胎儿尿道上皮的融合。EL-Galley等发现尿道下裂患儿包皮组织中EGF较正常减少，推测EGF下降与尿道下裂形成有关。Baskim提出一种假说，尿道下裂发生是因为胚胎发育时其组织间信息传递失误所致。当正常的细胞信息传递存在时，小鼠的泌尿生殖结节呈现正常的生长和分化，当实验剥除正在发育的小鼠泌尿生殖结节上皮组织后则严重影响其正常的尿道及外生殖器发育。

　　综上所述，尿道下裂的病因与多种因素有关，对任何一种因素导致尿道下裂的发生机制，需要更深入的研究。

　　二尿道下裂手术治疗

　　尿道下裂一旦发生，手术是治愈它的唯一方法。手术方法很多、约300余种，但都存在不同缺点，尚无一种术式适用于各型尿道下裂。手术目的是恢复患儿正常排尿功能和阴茎形态；保证成年后正常性生活能力。手术主要并发症是尿瘘、尿道狭窄、尿道憩室等。对尿道下裂手术方法一直处于不断探索和改进之中，目的是如何更好地成形尿道、改善外观及减少并发症，其中最主要的是成形尿道材料的选择。近年来随着对传统材料的进一步研究和新兴组织工程材料的开发，尿道下裂手术取得了一定进展。

　　1.保留尿道板的手术方法

　　尿道板是指从异位尿道外口向阴茎前方伸展的一片尿道黏膜，在过去相当长的时间内认为阴茎下弯是由于尿道海绵体纤维性残余物引起，主张离断尿道板。自上世纪90年代以来，通过对尿道板的解剖研究和临床实践，认识到大多数尿道下裂病例，尿道板并不是引起阴茎下弯的主要原因，且尿道板有丰富的血管和神经支配，含丰富的平滑肌纤维，具有良好生机和弹力，是修复尿道下裂的理想材料[17,18]。对部分病例，去除尿道板两侧的纤维组织即可伸直阴茎。

　　1.1Snodgrass法（尿道板纵切卷管尿道成形法，TIP）。Snodgrass法是建立在对尿道板解剖结构深入认识的基础上，由Snodgrass于1994年描述使用，2001年陈方等首次报道在国内使用该术式，经过10余年的发展，在原有Snodgrass术的基础上提出不同的改良术式，使疗效进一步提高。Snodgrass术是近年发展起来的一种新术式，现广泛流应用于临床，已成为欧美国家治疗尿道下裂的主要术式。Snodgrass术主要用于阴茎下弯较轻的阴茎体型或冠状沟型尿道下裂，现也有将其扩展至阴茎阴囊交界型尿道下裂或手术失败病例。

　　Snodgrass术有诸多优点：①取材方便，操作简单。②尿道外口位于阴茎头前端、呈裂隙状，阴茎伸直，龟头饱满，术后形态满意。③尿道板生机、弹性良好，成形尿道成活率高，尿漏等并发症发生率低。④新尿道和原尿道保持延续性，无环形吻合口，最大限度地避免尿道狭窄的发生，狭窄多位于尿道外口，容易扩张，扩张效果好[19]。薛冬等[20]等报道采用Snodgrass法治疗尿道下裂21例，治愈率90.5%，尿瘘发生率为9.5%。ELicevik等[21]应用Snodgrass法治疗360例，满意率77%，30例尿瘘，15例切口裂开，新尿道或尿道外口狭窄15例。多层化原则是减少尿瘘等发生率的重要步骤，为此不断有新的Snodgrass改良术式出现，明显提高了疗效。唐达星等[22]在原Snodgrass术式基础上进行改良，游离阴茎两侧肉膜组织，将其带蒂交叉覆盖成形尿道，加强了新尿道的腹侧吻合口，取得满意效果。Soygar等[23]采用阴茎腹侧带蒂肉膜覆盖新尿道治疗阴茎体前及中型尿道下裂，降低了术后尿瘘的发生率。笔者临床实践中在Snodgrass术式基础上用阴茎背侧带蒂肉膜瓣加固已成形的尿道，不但降低了尿瘘发生率，且改善了术后阴茎形态、使其饱满，取得了良好效果。亦有学者提出，为防止术后尿道外口狭窄，尿道板纵切口不应涉及整个尿道板。作为新兴手术方式，Snodgrass法近期疗效显著，其远期疗效有待进一步随访论证。

　　1.2Mathieu法（尿道口基底皮瓣法）。是于1932年由Mathieu报告，优点是操作简单，成功率高，术后外观满意。缺点是受到龟头发育、皮瓣长度宽度比例限制，龟头小、尿道缺损长者不宜采用，主要适用于冠状沟型、阴茎体前型尿道下裂。

　　1.3Onlayislandflap法（加盖岛状皮瓣法）。是由Duckett于1986年设计，为较新术式，其保留尿道板，利用带蒂岛状皮瓣加盖尿道板吻合成新尿道。优点是术后外观好；避免近端尿道口环行吻合，并发症少；不受基底皮瓣长宽度比例的限制，尿道缺损较长者亦可适用。缺点是操作较复杂。Snodgrass术适合尿道板发育好、阴茎下弯轻的尿道下裂，以及部分尿道下裂修复失败、长段尿道瘘患者。尿道板发育较差的病例是适用Onlay术式[24]。

　　2非保留尿道板手术：对阴茎下弯明显、尿道缺损长度大的病例，不能保留尿道板，需以带蒂皮瓣或游离移植物成形尿道进行尿道下裂修复手术。

　　2.1取材于阴茎皮肤行尿道成形术的典型术式是Duckett术（横裁包皮带蒂岛状皮瓣尿道成形术）。是由Duckett于1980年介绍，曾代表国内外上世纪80年代和90年代初Ⅰ期修复尿道下裂的潮流。Duckett术的主要优点是包皮取材方便，是成形尿道的较理想材料；不用保留尿道板，可充分伸直阴茎；尿道达龟头前端正位开口，术后阴茎形态美观。利用血管筋膜覆盖加固尿道可有效降低尿瘘发生率[25]，使其得到更广泛应用。但Duckett术存在着操作复杂、取材长度受限、尿瘘及尿道狭窄等并发症发生机率高等缺点，特别是近端吻合口狭窄处理困难。随着Snodgrass术的广泛应用，Duckett术的应用有越来越少的趋势。纵裁包皮岛状皮瓣法亦存在上述缺点。取材于阴囊皮肤成形尿道的典型术式是阴囊纵隔皮管翻转法，其优点是操作简单、尿瘘等发生率低，但存在皮瓣取材受限、术后臃肿、尿道外口易回缩等缺点。李永廉等[26]采用带蒂阴囊L形皮瓣转位法一期修复重症尿道下裂，解决了尿道下裂皮瓣不足的问题，手术成功率94.49%。其他术式，如Duplay术以及阴茎皮瓣联合应用阴囊皮瓣成形尿道，为传统术式，不再累述。

　　2.2游离移植物代尿道法

　　对重症尿道下裂或既往手术失败者，阴茎、阴囊皮瓣不足，人们尝试以不同游离移植物成形尿道，如膀胱、口腔粘膜、直肠粘膜、输尿管、动脉、静脉、阑尾等。膀胱粘膜代尿道治疗尿道下裂在国内是由梅骅于1980年首先采用并改良。因膀胱粘膜取材方便、长度充裕、再生能力强、结构与尿道上皮类似，耐尿液浸渍，曾一度被广为推崇。但随着手术例数增多，亦发现该方法存在许多缺点，如需切开膀胱、损伤大；术后尿道狭窄、尿瘘、粘膜挛缩、粘膜脱重等并发症发生机率高。Kinkead等报道66%出现并发症。为此不断改进膀胱粘膜代尿道手术方法。刘智明等[27]应用膀胱粘膜全程隧道法对29例II期尿道下裂患儿行尿道成形术，结果全部29例功能及外观满意，无尿瘘等严重并发症。亦有采用膀胱粘膜加盖阴茎腹侧皮瓣行尿道成形术，据报道并发症少于膀胱粘膜卷管法。颊粘膜、唇粘膜法同样有较高的术后并发症，主要为尿道狭窄、粘膜回缩、口腔取粘膜处疤痕形成等。随着新术式的成熟和各种术式经验增多，更趋向于将粘膜法和其他术式联合应用。叶惟靖等[28]以镶嵌式唇粘膜尿道成形术对23例经过至少一次手术的复杂尿道下裂病例进行再次手术治疗，取得满意疗效，尿瘘17.4%，无狭窄、粘摸外翻或憩室。

　　3组织工程化尿道

　　直至目前为止，治疗尿道下裂仍常采用非尿道组织（如皮肤、颊粘膜、膀胱粘膜等）修复尿道，易致感染、尿瘘、狭窄等并发症。当今这种以“牺牲健康组织去修复病损组织”的治疗模式已受到严峻挑战[29]，近年来构建组织工程化尿道为这一问题的根本解决提供了有较方法。其基本原理是将体外培养增殖的正常细胞（种子细胞）吸附于一种生物相容性良好并可被机体吸收的基质（生物材料）上形成复合物，将细胞基质复合物（组织工程化尿道）植入尿道缺损部位，细胞在基质降解吸收过程中分泌新的细胞外基质，形成具有正常形态和功能的尿道组织，从而达到修复和重建目的[30]。尿道组织主要由尿道上皮和平滑肌细胞构成。目前对种子细胞的获取和培养增殖技术已趋成熟。关勇等[31]以DMEM：F12为基础培养基，成功培育出大量兔膀胱移行上皮细胞。有报告采集1x1cm2的尿路上皮可在8周内将细胞扩增到4202m2，足以进行各种组织工程相关研究或细胞移植。基质生物材料分为3大类，而研究最多的是天然细胞外基质（ECM）衍生物如膀胱粘膜下层、尿道粘膜下层等，是通过机械、化学方法去除组织中细胞成分，仅保留无细胞的ECM，具有良好的组织相容性，可用于同种异位、基至异种移植[32，33]，而且这类材料最接近人体网架结构，有利于细胞的粘附生长，材料本身保留的某些成分（如生长因子）有良好的促进组织再生作用[34]。现已有成功应用冻干无细胞膀胱粘膜下基质修复兔尿道缺损的实验报道[35]。但对长段尿道缺损尚需应用完全的组织工程化尿道。组织工程化尿道植入宿主体内后移植物正常血管化才能保证新尿道的正常成活、分化、增殖，才能保证手术成功。目前，完全组织工程化尿道尚未应用于临床，如何促进细胞的快速生长和移植物血管化形成，防止生物支架被纤维化包裹、过早降解，是尿道组织化工程自基础研究走向临床应用的关键，亦是今后研究重点。

　　4基因工程和宫内治疗

　　尿道下裂的发生具有明显的家族倾向，现代研究发现，部分尿道下裂发病与SRD5A2基因、SRY基因等缺失、突变有关，进一步研究最终将会使尿道下裂的基因诊断在宫内就可进行。对高危胎儿进行染色体组型检查，结合阴茎、阴囊B超来诊断尿道下裂，在医学上是可行的，属可探讨问题，但同时也涉及法律、道德、伦理，有待研究。对有明确基因缺陷的患儿，将来可尝试应用基因工程技术来预防和治疗尿道下裂。如对SRD5A2基因异常胎儿，通过体内电转染将外源性SRD5A2基因运输导入体内泌尿生殖器官组织，可在睾丸基质细胞、膀胱及尿道上皮细胞中检测到导入基因，并且这些基因可成功转录为mRNA，表达活性，预防尿道下裂。另外，基因技术也有与组织工程结合的趋势，添加外源性生长因子可促进组织工程化尿道的血管化和种子细胞分化、增殖，但其存在价格昂贵、易丧失生物活性等缺陷，限制其广泛应用，将组织工程和分子生物学有机结合，利用转基因技术将外源性生长因子基因转染导入种子细胞，使其在修复缺损部位时持续高效表达的分子组织工程学正成为研究热点[36]。与外源性生长因子相比，转基因细胞合成的内源性生发因子生物活性更高，获取相同效应所需计量更小，克服了外源性生长因子活性低、半衰期短、价格贵和大计量使用等缺点[37]。近年来运用仿生学原理和基因工程技术将生长因子转染载体并与组织工程支架材料有机结合，研制出基因活化仿生材料。它既是一种特异性针对特定种子细胞的高效基因转染载体，为特定生长因子、免疫抑制因子等靶向高效发挥作用提供一种崭新方法；又具有良好表面活性和三维立体结构，能更好的调控种子细胞生物学活性[38]。

　　随着TIP技术的出现以及组织工程新材料{组织工程化尿道}的问世，尿道下裂手术治疗将出现本质性变化。而基因技术的发展必将对尿道下裂的诊断、预防和治疗提供更多更有效方法。

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