2018年度FDA批准的新药逐个评述（一）

　　截止2018年11月26日，FDA已经批准了53个新药，虽然已经接近年底，但仍有多个新药的PDUFA截止日期落在2018年12月或2019年1季度，因此尚无法准确预测FDA在2018年会批准多少个新药上市。尽管如此，2018年获批新药的数量已经是近20年来的新高。除了数量多，质量也是很高，很多新药都是突破性的，如大麻二酚、CGRP抑制剂、子宫内膜异位症口服疗法等等，它们的上市将极大地满足临床需求，与此同时，很多产品也将成为重磅炸弹。在本文里，我们将对FDA批准的全部新药逐个点评，因为篇幅太长，所以我们将分两次推送。

　　1. Lutathera（Lutetium Dotatate Lu-177）

　　1月26日，FDA批准了Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）治疗。Lutathera是一种放射性镥（Lu-177）标记的生长抑素类似物，可与生长抑素受体结合，尤其是对亚型2受体具有很高的亲和力。药物与该靶点阳性的肿瘤细胞结合后，镥释放出β射线，进而破坏肿瘤细胞。疗效方面，一项有229例晚期生长抑素受体阳性GEP-NET患者参与的临床试验（NETTER-1）数据显示，使用本品联合长效奥曲肽治疗组相比长效奥曲肽单独治疗组，中位总生存期显著延长，分别为NR (31.0, NE)vs27.4 (22.2, NE)，风险比为0.52[1]。神经内分泌肿瘤是一类胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌物和可以产生多肽激素的肿瘤[2]，每年发病率为1/2.7万[3]，除了神经内分泌瘤，本品还在开发嗜铬细胞瘤（phaseⅡ）、小细胞肺癌（phaseⅠ/Ⅱ）等适应症，部分分析师认为本品有销售额峰值超过10亿美元的潜力。

　　Lutetium Dotatate Lu-177

　　2. Biktarvy（Bictegravir/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺）

　　2月7日，FDA批准吉利德的Biktarvy用于1型人类免疫缺陷病毒（HIV）感染治疗。Biktarvy是一种三联疗法，含新一代整合酶抑制剂Bictegravir、核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺[4]。相比吉利德前一代鸡尾酒，新型整合酶抑制剂Bictegravir无需再使用肝药酶抑制剂Cobicistat来延长作用时间，而且相比替诺福韦二吡呋酯，替诺福韦艾拉酚胺肾毒性和骨骼毒性大幅下降。疗效方面，一项临床试验将Biktarvy（BIC/FTC/TAF）与?Dolutegravir+恩曲他滨+替诺福韦（DTG/FTC/TAF）组合疗法进行了抗病毒疗效对比，经过48周治疗，BIC/FTC/TAF治疗组病毒载量低于50拷贝的患者比例为92.4%（290/314），而DTG/FTC/TAF组为93.0%（293/315），达到统计学意义上的非劣性。与药物相关的整体不良反应方面，BIC/FTC/TAF明显低于DTG/FTC/TAF（26%?vs?40%），其中呕吐发生率分别为（5%?vs?17%）[5]。因为抗HIV鸡尾酒需要长期用药，所以除了疗效和耐药性外，不良反应和便捷性也是影响产品成败的主要因素，本品这两方面的优势，注定让它成为艾滋病治疗市场的领头羊，科睿唯安预测本品在2024年的销售额则有望达到66.7亿美元，是2018年最值得关注的药物之一。

　　Bictegravir

　　3.  Symdeko（Tezacaftor/Ivacaftor）

　　2月12日，FDA批准了Vertex公司的Symdeko，用于F508del基因突变的纯合子，或囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因存在至少一处突变、且有体外/临床证据显示对本品敏感的囊性纤维化治疗。一项Ⅲ期临床试验数据显示，504名F508del基因突变的纯合子患者接受本品或安慰剂治疗24周，治疗组患者第1秒用力呼气容积占预计值百分比（pp FEV1）相比基线上升4%，而安慰剂组则下降1%，达到主要治疗终点。除此以外，另有临床试验证明Symdeko相比tezacaftor单独治疗更有效[6]。CF是CFTR基因突变所引起的疾病，临床表现为慢性阻塞性肺疾病、胰腺功能不全及汗腺受累所致的汗液钠、氯异常升高。CF是一种在白种人中常见的致命遗传疾病，发病率达1/2000，亚洲人和非洲黑人较为少见[7]。CF治疗方案较为缺乏，本品相较Orkambi(lumacaftor/ivacaftor)，效果有所提升（pp FEV1：4% vs 2.4%）[8]，获得了FDA突破性疗法，孤儿药和优先审评等三项资格认定，同时也是有望成为一个重磅炸弹，科睿唯安预测本品在2024年的销售额则有望达到19.90亿美元。

　　Tezacaftor

　　4.  Erleada（Apalutamide）

　　2月14日，FDA批准了强生的Erleada，用于非转移性去势抵抗的前列腺癌（NM-CRPC）治疗。Apalutamide是一种雄性激素受体抑制剂，SPARTAN临床试验数据显示，1207名NM-CRPC在睾丸切除或促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗的基础上，接受本品或安慰剂治疗，本品治疗组患者无转移生存期中位值达40.5个月，而安慰剂组仅为16.2个月。前列腺癌是一种高发癌症，2017年约有16.12万美国人被诊断为前列腺癌，致死病例高达2.67万[9]。本品疗效出色，用药周期较长，而且有望获批用于转移性去势抵抗的前列腺癌，市场前景非常光明，是2018年最值得关注的新药之一，科睿唯安预测本品在2022年的销售额则有望达到15.70亿美元。

　　Apalutamide

　　5.  Trogarzo（Ibalizumab）

　　3月6日，FDA批准了Taimed公司的Trogarzo与其他抗逆转录药合用，治疗高度耐药的HIV-1感染。Ibalizumab是一种人源化的IgG4单抗，可非竞争性结合CD4细胞，以阻碍HIV-1病毒进入细胞内。在一项单组设计，开放标签的Ⅲ期临床试验中，40名多种抗逆转录药物治疗失败的严重耐药HIV-1感染者，在优化抗病毒治疗方案的背景治疗下添加本品治疗，结果显示，33名患者（83%）病毒载量相比基线（4.5log10拷贝/毫升）至少减少0.5 log10拷贝/毫升，平均病毒载量减少为1.1log10拷贝/毫升。在第25周时，43%的患者的病毒载量小于50拷贝/毫升，50%的病毒载量小于200拷贝/毫升[10]。虽然大部分HIV-1感染者在多种抗逆转录药物的治疗下，病毒载量得以很好的控制，但部分患者在经过多种抗逆转录病毒治疗后出现高度耐药，医生束手无策，死亡风险较高，本品虽然潜在用药人群不大，但为医生提供了一种新的治疗选择[11]。市场方面，本品可能要走高价策略，但成为重磅炸弹的可能性很小，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为2.93亿美元。

　　6.  Ilumya（Tildrakizumab）

　　3月20日，FDA批准了太阳制药的Ilumya，用于适合接受光照或激光治疗的中重度斑块银屑病治疗。Tildrakizumab是一种人源化的IgG1单抗，靶点为IL-23p19，FDA批准Tildrakizumab上市，是基于两项多中心的临床试验，926名患者分别接受100mg本品或安慰剂治疗，12周后，Tildrakizumab治疗组银屑病皮肤面积与严重性指数（PASI）至少下降75%的患者比例（PASI 75）分别为64%和61%，安慰剂组仅分别为6%和6%；治疗组整体评价法（PGA）评分为0分或1分和至少提高2分的患者比例分别为58%和55%，而安慰剂组仅分别为7%和4%[12]。虽然银屑病是一个非常庞大的治疗市场，但竞争已经非常激烈，在强生的Tremfya（IL-23抗体）、礼来的Taltz（IL-17A抗体）和诺华Cosentyx（IL-17A抗体）等竞争对手面前，本品在疗效上处于劣势，甚至与阿达木单抗和阿普斯特相比，太阳制药都没有足够的把握，因此本品的销售额在5年内突破10亿美元的可能性不大，科睿唯安预测本品在2022年的销售额为1.2亿美元。

　　7.  Crysvita（Burosumab）

　　4月17日，FDA批准Ultragenyx公司的Crysvita上市，用于1岁及以上成人和儿童X连锁低磷血症（XLH）治疗。Burosumab是一种成纤维细胞生长因子（FGF）23抑制剂，本品的安全有效性已经在四项临床试验中得到了确认。在这些试验中，94%的成人患者每月一次接受本品治疗后血磷值达到正常水平，而接受安慰剂治疗的患者只有8%达正常水平。在儿童患者中，高达94%-100%的患者经过本品每两周一次的治疗后，血磷值达到正常水平。XLH是一种严重的罕见疾病，在美国大约有3千儿童和1.2万成人罹患此病。XLH不同于其他形式的佝偻病，维生素D治疗无效，Burosumab是该治疗领域的首药，尽管成为重磅炸弹的潜力不大，但也是突破性的[13]。

　　8.  Tavalisse（Fostamatinib disodium）

　　同在4月17日，FDA还批准了Rigel公司的脾酪氨酸（Syk）激酶抑制剂Fostamatinib，用于慢性免疫性血小板减少症辅助治疗。FDA批准本品是基于两项安慰剂对照的临床试验（FIT-1和FIT-2）和一项开放标签的临床试验（FIT-3），在FIT1和FIT2试验中，47名先前接受过促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗的患者，有8名（17%）对本品有稳定的应答 [14]。因为Fostamatinib潜在治疗对象不多，而且只有17%的人有稳定的应答，因此本品成为重磅炸弹的潜力不大，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为4.23亿美元。

　　Fostamatinib disodium

　　9. Akynzeo（Fosnetupitant；Palonosetron）

　　4月19日，FDA批准了Helsinn公司的Akynzeo，联合地塞米松用于高致吐性化疗药引起的急性和迟发性恶心呕吐预防。本品是一种注射剂，由五羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂帕洛诺司琼和神经激肽1 （NK1）受体抑制剂fosnetupitant组成。Fosnetupitant可以视为奈妥匹坦的前药，通过体内水解后会转化为奈妥匹坦，但随着磷酸基团的引入，水溶性大幅增强，为制备注射剂提供了必要的条件。因为奈妥匹坦和帕洛诺司琼组合疗法已经早在2014年就获得FDA批准，多项临床试验已经证明了奈妥匹坦和帕洛诺司琼组合疗法的有效性，所以FDA并没有要求Helsinn开展更多的临床试验来证明fosnetupitant的有效性[15]。对于化疗引起的剧烈恶心呕吐，注射或许是比口服更好的选择，虽然FDA此前已经批准了Heron公司的阿瑞匹坦静脉注射乳剂，但配方中含有大量脂质，受众面将远不及Akynzeo注射液。

　　Fosnetupitant

　　10.  Lucemyra（Lofexidine）

　　5月16日，FDA批准了US Worldmeds公司的Lucemyra，用于减轻或解除阿片类药物的戒断综合症。Lofexidine是一种肾上腺素α2受体激动剂，是首个被FDA批准用于阿片戒断综合征治疗的非阿片类药物[16]。Lofexidine（洛非西定）是近年来老药新批的典型案例，洛非西定于1990年就已经在英国上市[17]，但美国一直没有批准本品。近年来，美国的阿片药物危机愈演愈烈，阿片药物戒断治疗已经渐渐地演变成一个巨大的市场，US Worldmeds经过两项临床试验证明了本品的有效性，为美国阿片药物戒断治疗带来全新的治疗选择。尽管如此，该治疗领域尚未出现重磅炸弹级药物，因此本品在美国上市后五年内销售额突破10亿美元的可能性也不大。

　　Lofexidine

　　11.  Aimovig（Erenumab）

　　5月17日，FDA批准了安进和诺华联合开发的Aimovig，用于偏头痛治疗。Erenumab是第一个获批上市的降钙素基因相关肽（CGRP）受体抑制剂，FDA批准该产品上市是基于三项临床试验的结果。在第一项试验（NCT 02456740）中，955名阵发性偏头痛患者分别接受本品70mg每月一次、140mg每月一次或安慰剂治疗，6个月后，70mg每月一次治疗组患者每月偏头痛平均发作天数相比基线下降3.2天，140mg每月一次组下降3.7天，而安慰剂组仅下降1.8天[18]。试验二（NCT 02483585）是一项有577名阵发性偏头痛患者参与的双臂临床试验，经过三个月的治疗，70mg每月一次组患者每月偏头痛发作天数相比基线下降2.9天，安慰剂组为1.8天。试验三（NCT 02066415）是一项共有667名慢性偏头痛患者参与的临床试验，经过三个月治疗，70mg每月一次组患者每月偏头痛发作天数相比基线下降6.6天，140mg每月一次组下降6.6天，而安慰剂组仅下降4.2天[19]。偏头痛是一种常见的慢性头痛，全球约有15%的人首这种疾病折磨，未满足的临床需求巨大[20]。虽然处在临床末期的CGRP抑制剂较多，但与本品相比，临床疗效并没有质的提升，相反，Aimovig因首发的优势而有望达到重磅炸弹级别，科睿唯安对本品在2024年的销售额预测值为12.45亿美元。

　　12.Lokelma（Sodium Zirconium Cyclosilicate）

　　5月18日，FDA批准了阿斯利康的Lokelma，用于高钾血症治疗。Sodium Zirconium Cyclosilicate（环硅酸锆钠）是一种不吸收的硅酸锆，对钾离子有非常高的亲和力，可优先捕获钾以交换钠或氢。本品通过增加钾的粪便排出，以起到降低血钾的作用[21]。本品的安全有效性在三项临床试验中得到了确认，除了钾血症，本品开发的适应症还有高氨血症，目前已经处在注册阶段。在众多高钾血症用药中，本品的疗效较为出色，是销售额峰值有望达到10亿美元的潜力股之一。

　　13.  Doptelet（Avatrombopag）

　　5月21日，FDA批准Akarx公司的促血小板生成素受体激动剂Avatrombopag，用于慢性肝病导致的血小板减少症治疗。本品的安全性和有效性在ADAPT-1和ADAPT-2两项试验中进行了研究，涉及435名患有慢性肝病和严重血小板减少症的患者。试验中，受试者分别接受40mg和60mg两种剂量的Avatrombopag或安慰剂治疗，5天后，患者的血小板计数相比基线显著增加，而且与安慰剂存在显著性差异[22]。尽管本品获得了FDA孤儿药和优先审评两项特殊通道的资格，但潜在受众并不大，而且同靶点的药物还有诺华的Eltrombopag和盐野义的Lusutrombopag，因此成为重磅炸弹的潜力不大，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为3.88亿美元。

　　14.  Palynziq（Pegvaliase）

　　5月24日，FDA批准了Biomarin公司的Palynziq，用于血液中苯丙氨酸浓度大于600μmol/L的苯丙酮尿症治疗。Pegvaliase是一种重组苯丙氨酸氨裂解酶的聚乙二醇修饰物，可将苯丙氨酸转化为氨和反式肉桂酸，因此可作为苯丙氨酸羟化酶的替代疗法。经过聚乙二醇修饰以后，半衰期延长，使用更加方便[23]。苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢异常的常染色体遗传疾病，98%-99%的患者是由苯丙氨酸羟化酶缺乏所致[24]，在美国的患病率为1/15000至1/10000[25]，约有三万名患者，是患者基数非常理想的罕见病。尽管有大量患者已经使用Kuvan（盐酸沙丙蝶呤）治疗，但本品的年治疗成本高达20万美元，科睿唯安预测其2024年的销售额有望达到5.92亿美元，成为孤儿药中的重磅产品。

　　15.  Olumiant（Baricitinib）

　　5月31日，FDA批准了礼来的JAK1/2抑制剂Baricitinib，用于肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂响应不足的中重度类风湿性关节炎治疗。因为之前被FDA拒绝过一次[26]，因此本品在2017年率先获得了EMA的批准。FDA批准本品是基于4项临床试验，其中两项（NCT01185353和NCT01469013 ）是剂量相关性试验，结果显示，ACR20响应率随剂量的增加而提高。另外两项（ NCT01721057 和NCT01721044）是为期24周的疗效确认试验，在传统缓解疾病的抗风湿性药物（cDMARDs）的背景治疗下，使用每日一次2mg Baricitinib或安慰剂治疗，24周后，治疗组的ACR20分别为61%和45%，安慰剂组为42%和27%；ACR50分别为41%和23%，而安慰剂组分别为21%和13%；ACR70分别为25%和13%，而安慰剂组分别为8%和3%[27]。因为FDA没有批准4mg规格上市，本品的疗效大打折扣，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为12.02亿美元。

　　Baricitinib

　　16.  Moxidectin（Moxidectin）

　　6月13日，FDA批准Medicines Development for Global Health 的Moxidectin（莫西菌素），用于盘尾丝虫病治疗。莫西菌素是一种大环内酯类驱虫抗生素，早在60年代就已经问世，但美国一直未批准本品人用，因此莫西菌素也是典型的老药新批的品种。盘尾丝虫寄生于眼部或皮下组织，主要临床特征为眼部损害，可致失明，故又称河盲症。在一项有1472名患者参与的临床试验（NCT 00790998）中，977名患者服用莫西菌素，475名患者服用伊维菌素，经过1个月的治疗，莫西菌素治疗组微丝蚴平均密度为0.1，而伊维菌素治疗组为2.3[28]。12个月后，莫西菌素治疗组微丝蚴平均密度为1.79，而伊维菌素治疗组为9.83。河盲症在发达国家已经很少见，但在非洲却非常常见，本品的获批无疑是非洲人民的福音。

　　Moxidectin

　　17.  Zemdri（Plazomicin）

　　6月25日，FDA批准Achaogen公司的新一代氨基糖苷类抗生素Plazomicin，用于尿路感染治疗。在一项有609名成人患者参与的非劣性临床试验（NCT02486627）中，本品治疗组的5天复合治愈（临床意义上的治愈或改善、微生物根除）率为88%，而美罗培南治疗组为91.4%，达到统计学意义上的非劣效，治愈检验访视（test-of-cure visit，TOC）复合治愈（临床意义上的治愈、微生物根除）率分别为81.7%和70.1%，达到统计学意义上的优效[29]。自80年代以来，人类的感染疾病得到非常好的控制，虽然有部分新型抗生素被研发出来，但往往被限制使用，因此在过去三十年里，制药巨头对抗生素的研发并不感兴趣。随着近年来超级菌的出现，新型抗生素的研发再次成为了创新药的热门，因为本品对多重耐药性的格兰阴性菌有效，在2017年5月获得了FDA突破性疗法认定，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为0.78亿美元。

　　Plazomicin

　　18.  Epidiolex（Cannabidiol）

　　在Plazomicin获批的同一天，FDA还批准了GW公司的Cannabidiol（大麻二酚），用于Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征治疗。大麻二酚是从大麻中提取分离出的单体，是FDA批准的第一个大麻类药物[30]。一项有225名Lennox-Gastaut综合征患者参与的多中心临床试验（NCT02224560）数据显示，大麻二酚治疗组患者的癫痫发作频率相比安慰剂组大幅下降，其中安慰剂组下降17.2%，10mg/kg治疗组下降37.2%，20mg/kg治疗组下降41.9%[31]。另一项国际多中心的临床试验（NCT02224690）也得到了相似的结果，86例Lennox-Gastaut综合征患者使用20mg/kg的大麻二酚治疗，癫痫发作频率相比安慰剂下降43.9%，而安慰剂组仅为17.2%[32]。Dravet综合征方面，61例使用大麻二酚治疗的Dravet综合征患者，每月癫痫发作次数从12.4次下降到5.9次，而安慰剂组仅从14.9次下降到14.1次[33]。Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征都是罕见的癫痫综合征，治疗方案缺乏，本品疗效出色，而且是长期用药，如果定价合理，本品有潜力成为一个重磅炸弹，科睿唯安预测本品2022年的销售额可达11.91亿美元。

　　Cannabidiol

　　19.  Braftovi（Encorafenib）

　　6月27日，FDA批准Array公司的encorafenib，与binimetinib联合治疗 BRAFV600E或V600K阳性的转移性黑色素瘤。FDA批准本品是基于一项活性对照的三臂临床试验（NCT01909453），共计有577名BRAF V600E或V600K阳性的转移性黑色素瘤患者参与了研究。患者被1:1:1分成三组，分别接受encorafenib与binimetinib联合治疗、encorafenib单药治疗或vemurafenib单药治疗。结果显示，encorafenib与binimetinib联合治疗组患者中位无进展生存期达14.9个月，而vemurafenib单药治疗组仅为7.3个月[34]。

　　20.  Mektovi（Binimetinib）

　　在FDA批准Array公司的Braftovi同时，还批准了该公司的Mektovi，与encorafenib联合治疗 BRAF V600E或V601K阳性且无法手术的黑色素瘤。Binimetinib是一种有丝分裂原细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，而encorafenib是一种以BRAF V600E基因为靶点的激酶抑制剂，FDA批准Binimetinib上市，是基于二者的一项联合用药试验（NCT01909453）。在这种疗法之前，FDA已经批准诺华（GSK）的trametinib + dabrafenib和罗氏的cobimetinib + vemurafenib用于BRAF V600E或V600K阳性的转移性黑色素瘤治疗，仅从无进展生存期数据对比而言，Array公司的Braftovi+Mektovi略显优势，但PFS的延长并不一定是OS的延长。鉴于GSK和罗氏的组合疗法都未达到重磅炸弹级别，Array在没有压倒性优势的前提下，其组合疗法要想成为重磅炸弹，依然难度重重，科睿唯安预测本品在2023年的销售额为5.55亿美元。

　　 三种疗法对BRAF V600E或V600K阳性的转移性黑色素瘤的疗效对比

　　7月13日，FDA批准了Siga公司的Tecovirimat，用作天花治疗。Tecovirimat天花病毒p37蛋白抑制剂，FDA批准本品上市仅基于一项安全性试验和动物试验的结果。因为天花病几乎已经绝迹，为试药而在人身上接种天花病毒不符合伦理，因此Tecovirimat并没有开展有效性临床试验，而是获准用新西兰兔替代，最终试验证实，Tecovirimat治疗组相比安慰剂组生存率显著性提高[37]。这是第一种获批用于对抗天花的药物，尽管世卫组织曾对外宣布，天花早在80年代就已经被根除，但长期以来人们一直担心天花被做成生化武器。FDA在公告中已经说明，批准本品是为了应对生物恐怖主义的威胁[38]。因为Tecovirimat，Siga公司获得了一张优先审评券，11月1日，Siga公司对外宣布以8000万美元的价格向礼来转让其优先审评券[39]，因此Siga公司可能“醉翁之意不在酒”，而在于优先审评券，这种创新药开发策略值得广大中小型企业去学习和效仿。

　　21.  Tpoxx（Tecovirimat）

　　Tecovirimat

　　22.  Krintafel（Tafenoquine）

　　7月20日，FDA批准了GSK的Tafenoquine，用于16岁及以上患者的间日疟根治（或复发预防）。FDA批准本品是基于两项临床试验的数据，试验一（NCT01376167）共有399名患者入组，其中260名患者接受本品联合氯喹治疗，139名患者接受氯喹加安慰剂治疗。经过6个月的治疗，Tafenoquine加氯喹治疗组相比安慰剂加氯喹治疗组的复发率下降76%。另一项临床试验（(NCT01376167）是一项剂量相关性试验，试验结果与试验一类似。经过6个月的治疗，Tafenoquine加氯喹治疗组84%的患者无复发，而安慰剂加氯喹治疗组仅为39%[40]。疟疾是一种寄生虫感染疾病，在发达国家几乎已经绝迹，因此本品对GSK而言，可能学术价值远大于经济价值。

　　Tafenoquine

　　23.  Tibsovo（Ivosidenib）

　　在Krintafel 获批的同一天，Agios公司也迎来了自己的新药——Ivosidenib获FDA批准用于异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)基因突变的复发或难治性急性粒细胞白血病（AML）治疗。Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，FDA批准本品是根据一项开放标签的单臂临床试验（NCT02074839）的结果，174名IDH1突变的复发或难治性AML患者参与了试验，中位随访时间为8.3个月，32.8%的患者获得完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数完全恢复）或部分血液恢复的完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数部分恢复），中位缓解持续时间为8.2个月。AML是一种进展快速的血液瘤，据美国国家癌症研究所估计，2018年将有19520人被诊断为AML，其中10670人将死于该病[41]。考虑到受众患者人群并不多，而且复发性或难治性AML已经有多个疗法获批上市，本品单靠AML适应症几乎不可能成为重磅炸弹，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为6.21亿美元。

　　Ivosidenib

　　24.  Orilissa（Elagolix sodium）

　　7月23日，FDA批准艾伯维的促黄体激素释放激素受体抑制剂Elagolix，用于子宫内膜异位症治疗[42]。Elagolix安全有效性已经在两项共有1686名患者参与的临床试验（EM-I 和 EM-II）中进行了评估，这两项试验设计几乎相同，患者被分为三个组，分别每日一次口服本品150mg，每日二次服用本品200mg或安慰剂。试验通过子宫内膜异位症每日疼痛影响量表（DPIS，Endometriosis Daily Pain Impact Scale）来评估药物的疼痛变化，在EM-I试验中，经期疼痛评分相比基线下降超过0.81分或非经期盆腔疼痛评分相比基线下降超过0.36分，视为患者对药物应答。经过三个月的治疗，150mg治疗组的痛经患者应答率为46%，非经期盆腔疼痛患者的应答率为50%，200mg治疗组分别为76%和55%，安慰剂组则为20%和26%。在EM-II中，患者的应答标准有所提高，经期疼痛和非经期盆腔疼痛评分分别相较基线下降超过0.85分和0.43分，视为应答。三个月时，150mg治疗组的痛经患者应答率为43%，非经期盆腔疼痛患者的应答率为50%，200mg治疗组分别为72%和58%，安慰剂组则为23%和37%[43]。子宫内膜异位症是女性常见的疾病，影响了10%的生育年龄段女性，两项临床试验均说明Elagolix剂量依赖性地降低了子宫内膜异位症患者的痛经或非经期盆腔疼痛，因为本品对骨密度影响较小，加之口服的优势，本品很有望成为一大重磅炸弹，科睿唯安预测本品销售额将在2024年达到20.00亿美元。

　　Elagolix sodium

　　25. Omegaven（Fish Oil Triglycerides）

　　7月24日，FDA批准费森尤斯卡比公司的鱼油甘油三酯乳剂，这是一种含多种甘油三酯的静脉注射乳剂，以替代普通的肠外营养为患肠外营养相关的胆汁淤积症的儿童，提供能量和脂肪酸。Omegaven是一种全新的肠外营养，含有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、棕榈酸、油酸、棕榈烯酸、亚油酸、豆蔻酸、花生四烯酸和α-亚麻酸等多种必须脂肪酸。FDA批准本品是基于两项开放标签的单中心临床试验，两项试验合计有123名患者纳入统计，其中80名患者接受Omegaven治疗，而41名患者采用病例对照（接受大豆油乳剂治疗），结果显示，接受Omegaven治疗的儿童，体重增长情况与大豆油乳剂疗法相似，直接或结合胆红素（DBil）水平从开始治疗时的2.0 mg/dL，下降到0.60 mg/dL[44]。早产儿往往需要通过肠外营养途径来获取能量，但长期使用肠外营养可能会导致肝脏内发生胆汁淤积，因为患者基数有限，因此获得了FDA的孤儿药认定。

　　26. Mulpleta（Lusutrombopag）

　　Lusutrombopag

　　7月31日，FDA批准了盐野义公司的Lusutrombopag，用于慢性肝病导致的血小板减少症治疗。FDA批准本品是基于L-PLUS 1（n=97）和L-PLUS 2（n=215）两项临床试验的数据，两项试验设计几乎相同，患者分别接受Lusutrombopag或安慰剂治疗7天，血小板计数超过50 × 109/L且血小板增量超过20 × 109/L的患者比例分别为76% vs 6%（L-PLUS 1）和65%vs13%（L-PLUS 2）。尽管促血小板生成素受体抑制剂可以大幅减少患者对血小板输液的依赖，但截止目前，FDA已经批准Eltrombopag[45]、Avatrombopag和Lusutrombopag[46]三个同类产品上市，而且横向比较这三个产品的临床试验数据，并不存在质的差异。Eltrombopag已经上市超过5年，目前销售额仍不足10亿美元，因此本品年销售额要超过10亿美元的难度巨大，科睿唯安预测本品在2023年的销售额为1.13亿美元。

　　 三种血小板受体激动剂应答率对比

　　 27. Poteligeo（Mogamulizumab）

　　8月8日，FDA批准日本麒麟协和发酵的Mogamulizumab，用作复发性蕈样真菌病（MF）或塞扎里综合征（SS）二线治疗。MF是一种T细胞惰性淋巴瘤，多发于皮肤，典型特征是多种多样的红斑，MF比较少见，仅占非霍奇金淋巴瘤的2%-3%[47]。SS是一种全身性成熟T细胞淋巴瘤，以红皮病、淋巴结肿大和外周血中sezary细胞为特征[48]。MF和SS都是罕见而又难治的非霍奇金淋巴瘤类型，本品的获批将为患者带来全新的治疗选择。Mogamulizumab是一种CC趋化因子受体4（CCR4）单抗，本品的获批是基于一项共有372例MF和SS患者参与的临床试验（NCT01728805），患者被1:1分组，分别被给予本品或伏立诺他治疗，结果显示，本品治疗组无进展生存期中位值为7.6个月，而伏立诺他治疗组仅为3.1个月[49]。因为这种病比较罕见，Mogamulizumab仅靠MF或SS，难以成为重磅炸弹。

　　28. Galafold（Migalastat）

　　8月10日，FDA批准了Amicus公司的migalastat，用于法布里病治疗。法布里病是一种X染色体上的α-半乳糖苷酶A（GLA）基因的突变，溶酶体内酰基鞘鞍醇三己糖堆积引发的心脏、肾脏、脑血管及神经病变。法布里病是一种非常罕见的遗传病，男性患病率为四万分之一，晚发型法布里病较为常见，在某些人群中，患病率可达1/4000到1/1500。在本品获批以前，法布里病主要是α-半乳糖苷酶A替代治疗，而本品是一种α-半乳糖苷酶促进剂，可增加这种酶的活性，进而发挥治疗作用。本品的有效性在一项有45名患者参与的临床试验中得到证实，与安慰剂组相比，本品治疗组患者肾脏血管中的酰基鞘鞍醇三己糖含量大幅下降 [50] 。市场方面，本品已经在欧洲上市，从销售额来看，也是孤儿药中的佼佼者，科睿唯安预测其在2023年的销售额可达6.76亿美元。

　　Migalastat

　　29.Annovera（Segesterone ; Ethinyl Estradiol）

　　8月10日，FDA批准了新型避孕药Annovera，这是一种含segesterone和炔雌醇的阴道环，该环不可降解，可在阴道中放置三周，然后取出放置一周，每四周一循环，可重复使用13次（一年）。FDA批准本品是基于一项有2265名患者参与的两项临床试验，合并两项临床试验的数据统计，2111名女性在一年内完成了17427次循环，珀尔指数(Pearl Index)统计显示，汇总怀孕率为2.98%/年[51]。避孕药市场庞大，但对产品要求较高，不良反应、避孕效率、使用便捷性都是影响成败的关键性因素。

　　Segesterone

　　30. Onpattro（Patisiran）

　　8月1日，FDA批准了Alnylam公司的Patisiran，用于家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR）相关的多发性神经病治疗。这是一种脂质包裹的双链小干扰核糖核酸（RNAi），可作用于野生或突变型转甲状腺素蛋白（TTR）信使RNA，从而导致TTR蛋白形成和沉积减少。FDA批准本品是基于一项名为APOLLO的Ⅲ期临床研究，家族性淀粉样多发性神经病患者（包括心肌变性患者）接受patisiran或安慰剂治疗，神经损伤程度得到显著改善，治疗18个月的NIS+7评分（一种神经损伤的综合评分）为-6.0分，而安慰剂组为28.0分，相差34.0分[52]。在全球范围内，约有5万人罹患此病，Patisiran是截止目前该领域最好的药物，获得了FDA孤儿药、优先审评和突破性疗法三项认定[53]，科睿唯安预测本品在2024年的销售额可达10.75亿美元，是2018年最值得关注的药物之一。

　　31. Diacomit（Stiripentol）

　　8月20日，FDA批准了Biocodex的Stiripentol，与氯巴占联合用于Dravet综合征治疗，这是FDA在2018年批准的第二个Dravet综合征用药。本品的作用机制尚未完全清楚，FDA批准本品上市是基于两项临床试验的结果。两项试验共有64名患者参加，患者在接受氯巴占或托吡酯治疗的基础上，添加50 mg/kg/day的本品或安慰剂治疗2个月，在试验一中，本品治疗组有15名（71%）患者强直-阵挛性或阵挛性癫痫发作频率下降50%以上，而安慰剂组仅有1人（5%），试验二结果与试验一类似，其中治疗组为8人（67%），安慰剂组为1人（9.1%）。另外，在试验期间，分别有43%和25%的患者没有出现全身性阵挛性或强直-阵挛性癫痫发作[54]。Stiripentol早在80年代就已经被发现，并于2007年获得了EMA的批准，从目前的市场表现来看，本品因为新获FDA的批准而成为重磅炸弹的可能性不大。

　　Stiripentol

　　32. Oxervate（Cenegermin）

　　8月22日，FDA批准Dompe公司的重组神经生长因子（NGF）Oxervate，用作神经营养性角膜炎治疗。Oxervate已经在2017年获得EMA的批准，FDA批准本品上市是基于两项、共计151例神经营养性角膜炎患者参加的临床试验。经过本品的8周治疗，在NGF0214试验中，65.2%的患者达到角膜完全愈合，而安慰剂组仅为16.7%。NGF0212得出的试验结果也几乎类似，72.0%的Oxervate治疗组角膜完全愈合，安慰剂组仅为33.3%[55]。本品的主要不良反应是眼痛和眼部充血。神经营养性角膜炎是一种罕见疾病，发病率不足十万分之五，因此本品获得了FDA孤儿药资格认定[56]。Oxervate已经于2017年获得EMA批准，但Dompe公司并没有公开销售数据，考虑到患者不多，而且眼痛比较明显，临床试验中脱组率较高，因此本品成为重磅炸弹的潜力不大。

　　33. Takhzyro（Lanadelumab）

　　8月23日，FDA批准夏尔公司的Lanadelumab，用作遗传血管紧张性水肿（HAE）治疗。Takhzyro是一种血浆激肽释放酶抑制剂，可通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生成，用于防止肿胀发生。FDA批准本品是基于一项有125名Ⅰ型HAE患者参与的多中心的临床试验(NCT02586805)[57]。经过为期6个月的治疗， 150mg每四周一次治疗组患者HAE发生率相比安慰剂下降76%，300mg每四周一次治疗组下降73%，300mg每两周一次治疗组下降87%[58]。HAE是一种常染色体显性遗传、以反复发作自限性组织水肿为特征的罕见病，尤其在遭受轻微创伤、精神压力增大时更易发生，大约每5万名男性可能就有一人罹患此病，其中Ⅰ型最为常见，约占患者总数的85%[59]。尽管受众人群并不多，但HAE有巨大的治疗需求，2017年市场已经规模超过7亿美元。在众多HAE治疗药物中，本品的疗效和不良反应几乎都是最理想的，而且是皮下给药，因此市场潜力被分析师们一致看好，科睿唯安预测本品在2023年的销售额可达 15.32亿美元，是2018年最值得关注的药物之一。

　　34. Xerava（Eravacycline）

　　8月27日，FDA批准了Tetraphase公司的Eravacycline，用于敏感菌所致的腹腔感染治疗。Eravacycline是一种新型的全合成含氟四环素类抗生素，有对抗多种革兰阴性菌的活性，包括各种杆菌、对碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素产生耐药的多种菌株[60]。FDA批准本品是基于两项共有1041名患者参与的临床试验的结果，试验一（NCT01844856）中，Eravacycline治疗组有86.8%的患者达到临床治愈，而厄他培南组为87.6%，达到统计学意义的非劣性；试验二（NCT02784704）中，Eravacycline治疗组有90.8%的患者达到临床治愈，而美罗培南组为91.2%，同样达到统计学意义的非劣性[61]，科睿唯安预测Xerava在2024年的销售额可达2.19亿美元。

　　Eravacycline

　　35. Pifeltro（Doravirine）

　　8月30日，FDA批准了默沙东的Doravirine，与其他抗逆转录药物联合用于治疗未接受抗逆转录药物治疗HIV-1感染。本品是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，其安全有效性已经在两项活性对照的三期临床试验中得到确认。在一项名为DRIVE-FORWARD（NCT02275780）的试验中，患者分别接受Doravirine +恩曲他滨+替诺福韦或darunavir + ritonavir+恩曲他滨+替诺福韦治疗48周，结果显示本品治疗组中，84%的患者HIV-1病毒的RNA小于50拷贝/毫升，而darunavir + ritonavir治疗组为80%[62]。DRIVE-AHEAD（NCT02275780）试验设计与DRIVE-FORWARD类似，728例患者分别接受Doravirine+拉米夫定+替诺福韦或依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦治疗48周，结果显示Doravirine治疗组中，84%的患者HIV-1病毒的RNA小于50拷贝/毫升，而对照组仅为81%[63]。本品组合疗法的优势在于不良反应发生率较低，主要不良反应包括头痛（6%）、乏力（6%）和呕吐（7%），但抑制病毒能力并不如含整合酶抑制剂的鸡尾酒。除此以外，鸡尾酒是HIV治疗市场的主流，单方产品的处方并不多，科睿唯安预测本品在2024年的销售额仅为2.03亿美元。

　　Doravirine

　　注：中括号里的数字为参考文献序号，图片均来自FDA说明书

　　排版：文竹

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