肠道微生物群对糖尿病和肥胖的影响

　　肥胖和糖尿病是当今健康界最热门的两个话题，与肠道菌群相关的研究是近年来生命科学领域的一颗璀璨明星。随着科学技术的飞速发展，我们对肠道菌群与肥胖和糖尿病之间复杂关系的认识也达到了一个新的高度。来自Cedars-Sinai医学中心的TahliSinger-Englar最近发表了一篇关于肥胖、糖尿病和肠道菌群的最新总结，阐述了当前的研究进展。

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　　什么是肥胖？

　　肥胖是由于体脂过多而引起的体质指数（BMI）上升。根据目前的标准BMI≥30公斤/m2是肥胖。在过去的40年里，它的发病率显著增加。然而，由于身体构成和种族之间的差异，使用相同的身体质量指数值作为肥胖的边界是不合理的。许多研究建议使用水下体重测量法或双能量X射线吸收法来确定身体脂肪。然而，身体质量指数仍然是反映健康状况的有力指标。较高的身体质量指数会增加患无数并发症的风险，包括心血管疾病、糖尿病、慢性肾病、视网膜疾病和恶性肿瘤。

　　

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　　什么是2型糖尿病？

　　2型糖尿病(T2)DM）它是一种慢性代谢性疾病，其特点是胰岛素抵抗和（或）胰岛素缺乏引起的高血糖。2017年，国际糖尿病联盟宣布糖尿病患者人数增加至4.25亿，预计2030年全球3.66亿人死于糖尿病。体重增加、体脂分布和BMI在T2DM的发展中发挥了重要作用。

　　尽管胰岛素抵抗仍然是肥胖和糖尿病之间的主要关系，但最近的报道称，肠道菌群也会影响新陈代谢和体重增加。

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　　什么是肠道菌群？

　　人体大约是3.8×1013年，大多数微生物生活在胃肠道中。除了病毒，人体内还有来自三个领域的微生物：细菌、真核生物和古代细菌。其中一半以上是细菌。

　　一般来说，肠道微环境对人体有益。这些包括但不限于脂质和碳水化合物的代谢、激素调节、对病原体的抵抗、上皮细胞的增殖以及维生素和氨基酸的合成。此外，肠道菌群可以分解难以消化的分子，包括植物多糖和一些人乳寡糖。

　　健康肠道菌群的关键是多样性。它允许多余的菌群存在，多个菌群可以发挥类似的功能。菌群失衡是一种与营养不良、炎症性肠病、神经系统疾病和恶性肿瘤等多种疾病密切相关的微生物数量失衡。此外，还有糖尿病和肥胖。多种因素会导致菌群失衡。饮食、药物、病原体、毒物和昼夜节律的长期变化都会影响菌群的多样性。

　　

　　微生物学研究的数据最初是通过分析排泄物样本获得的。虽然这是一个重要的信息来源，但它并不代表整个胃肠道的微生物环境，因为整个肠道也可以分为不同的类别。小肠的消化、吸收和代谢之间的关系更为密切，但很难获得样本。

　　此外，虽然研究人体是最理想的，但更具侵略性和全面性的研究通常是在动物模型中进行的。啮齿动物代谢疾病和体重增加的研究为我们了解人类的病理和生理过程做出了重要贡献。

　　肠道菌群从何而来

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　　菌群的定植

　　虽然羊水、胎盘和胎粪中的微生物群落的研究表明，微生物群落的定植在一定程度上起源于子宫内的母体微生物群落，但人类肠道中的微生物定植主要发生在出生时。

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　　影响菌群的内部因素

　　无论以何种方式分娩，分布在新生儿皮肤、口腔、鼻咽通道和胃肠道的微生物类型基本相同。出生后，微生物群落发育迅速。大约3岁时，儿童的肠道菌群呈现成人状态，并保持相对稳定，直到老年。然而，微生物群落的变化可能是由环境、饮食、围产期和儿童暴露于抗生素等因素引起的。

　　母乳喂养可以预防儿童肥胖；对于怀孕期间肥胖的母亲来说，发育中的胎儿继承了母亲的微生态失衡，儿童容易患肥胖和糖尿病；出生体重较轻的婴儿也容易患肥胖和糖尿病。这些婴儿通常用母乳和配方奶粉作为补充喂养。此外，婴儿发育迟缓，婴儿体重迅速增加，导致肥胖和糖尿病的风险更高；在子宫和儿童中使用抗生素也会影响肠道微生物群的发育，容易导致肥胖。

　　

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　　影响菌群的外部因素

　　① 益生元、益生菌和其他饮食补剂

　　益生元是一种不可消化的食物成分，促进有益微生物的生长，而益生菌是引入肠道的微生物，具有潜在的有益作用。益生元、益生菌和其他膳食补充剂一直是促进身心健康（包括减肥）的广泛关注点，这导致了对其性质和对宿主影响的深入研究。新数据显示，在饮食中添加益生菌（如菊粉）可能会影响肥胖的发展。菊粉是一种天然膳食纤维。吃富含纤维的20%菊粉可以降低野生肥胖老鼠的脂肪水平。

　　除了益生菌，还有证据表明益生菌可以改变微生物群落，促进健康细菌的生长，增强肠道上皮，减少炎症。这可能会减缓肥胖和糖尿病的发展。

　　值得注意的是，将活微生物引入肠道充满了实际问题；许多制剂在室温下干燥或提供，口服制剂必须通过胃中恶劣的酸性环境，这些都会影响其生存能力。然而，如果他们的生存能力是可靠的，引入的微生物真的会在宿主肠道中定居，并在现有的微生物社区中找到合适的位置吗？

　　

　　② 成年人抗生素的应用

　　使用抗生素7天后，可以破坏正常的肠道微生物群。虽然这种破坏在许多情况下可能是短暂的，但有时这些变化在治疗后两年仍然存在。此外，这种长期干扰与肥胖风险的增加有关。无论使用哪种抗生素，在所有使用抗生素的情况下都会增加脂肪沉积。

　　然而，尽管抗生素可能使患者更容易患T2DM，但研究人员还建议，在诊断为T2DM之前，患者更容易感染。

　　③ 减重手术

　　减肥手术，尤其是Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB），它被认为是治疗病态肥胖和T2DM的有效手段。通过减肥手术可以直接减轻与肥胖相关的慢性低级炎症，RYGB还可以改变生物标志物和肠道微生物群。

　　血清瘦素水平低与BMI水平低有关。减肥手术后，瘦素水平通常会下降，但术前基线瘦素水平较高的女性可以在术后保持体重减轻，而基线瘦素水平较低的女性往往会反弹体重。虽然手术的成功程度无法通过患者的血清瘦素水平来预测，但这种生物标志物和BMI、体重与总减重百分比的变化直接相关。

　　对于产生甲烷的古代细菌，肥胖个体中的甲烷细菌数量显著增加，胃旁路手术患者中的甲烷细菌数量显著减少；另一项研究发现，减肥手术后，呼吸测试中含有甲烷和氢的个体体重减轻较少，这表明产生甲烷细菌的持续种植阻碍了体重减轻。

　　

　　④ 排泄物微生物移植（FMT）

　　虽然FMT在肥胖症的治疗中没有得到常规的应用，但近年来FMT是一个备受关注的研究领域。一些迹象表明，使用FMT将健康的个体微生物转移到肥胖患者身上可能是有益的。FMT最常用于治疗持续困难的梭状芽胞杆菌感染，用于抗生素抵抗，但近年来，它探索了治疗各种疾病的潜力，包括肥胖。在一项重要研究中，Ridaura研究了将肥胖不一致的人类双胞胎粪便浆液通过口服灌胃转移到无菌小鼠身上的效果。接受肥胖（OGTT）结果没有显著差异。

　　此外，相关研究已在人类受试者中成功进行。Vrieze和其他人将瘦人的菌群移植给糖尿病伴肥胖的成年男性。6周后，后者的胰岛素敏感性和微生物多样性得到了改善。具体来说，拟杆菌门和产丁酸盐细菌的数量显著增加，表明微生物群落已经转变为与瘦表型相关的微生物群落，尽管在本研究的短时间内没有发现体重和BMI的变化。虽然还处于早期阶段，但FMT可能是替代肥胖微生物群落的创新选择。

　　微环境紊乱的后果

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　　饮食与宿主基因型

　　早期研究表明，宿主的基因型可能会提前决定肠道菌群的组成。然而，随后的研究分析表明，尽管家庭成员之间的微生物群有相似之处，但环境因素可能会对微生物群的发展产生更大的影响。同样，各种研究表明，饮食会显著影响微生物的组成。Jumpertz和其他人观察粪便微生物在3天内的差异，并将其热量摄入从2400增加到3400千卡/天，而Wu和其他人指出，无论受试者是否接受高脂肪/低纤维或低脂肪/高纤维饮食

　　同样，在移植后的前18-20小时内，用人类肠道菌群移植的固定菌小鼠与其各自的供体发生了不同的变化，并在接下来的7天内稳定下来；然而，在维持高脂肪/高糖、低脂肪/富含植物多糖、低脂肪/高糖、高脂肪/富含植物多糖的饮食一周后，检测了人类供体和相应受体小鼠的粪便微生物，发现细菌根据饮食摄入量聚集。

　　此外，喂食相同饲料的“人体化”小鼠的管腔内物质比喂食替代饲料的小鼠具有更高的同源性，这表明饮食对肠道微生物种群的强烈影响。

　　最近的研究进一步强调了饮食的影响，证明了热量限制对肠道微生物群体的影响，至少通过微生物群体的变化来调节热量限制的代谢效益。值得注意的是，抑制LPS-TLR4信号通道在介绍这些效应方面起着关键作用。

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　　肠道菌群紊乱与肥胖的发展

　　肥胖的发展与肠道微生物群的变化是一致的。人类研究表明，微生物群的变化可能与肥胖有关。最近的一项研究发现，肥胖患者之间的微生物群体比健康患者更相似，这证实了BMI的增加与微生物多样性的降低有关。在所有体重群体中，厚壁菌门和拟杆菌门仍然是优势门；然而，在肥胖人群中，变形杆菌明显高于超重或健康人群。此外，还发现参与葡萄糖或胰岛素信号路径的酶在肥胖患者中减少。这可能是因为整个系统比特定微生物种发育更重要（SCFAs）这些变化直接影响到葡萄糖和胰岛素的调节，最终导致肥胖的发展。

　　

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　　肠道菌群紊乱与糖尿病的发展

　　糖尿病早期和T2DM都与肠道微生物群的变化有关。最近的一项研究发现，糖尿病早期受试者的微生物群与健康对照组有显著差异，包括糖尿病早期受试者的微生物多样性下降。这反映了肥胖组和健康对照组之间的相似性，这再次表明健康的肠道依赖于丰富多样的微生物群。

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　　产甲烷古菌的作用

　　虽然肠道中有大量的细菌，但也有古生菌。肠道中的古生菌主要是产生甲烷菌，利用氢气产生甲烷菌，包括肠道古生菌M。.smithii占主导地位。生产甲烷菌利用细菌发酵过程中产生的氢或甲酸盐将二氧化碳还原为甲烷，并通过呼气呼出。因为这种气体不是由人体细胞产生的，所以呼出的甲烷的存在是产生甲烷菌并在肠道中种植的标志，粪便M.已证明smithi水平与呼出的甲烷水平之间的相关性。

　　影响代谢与体重的分子机制

　　虽然这些工作大多是在动物模型中完成的，但是对人体也有一些研究。

　　炎症

　　肠道是重要的免疫器官，在宿主免疫系统的发展中起着关键作用。肠道微生物群的紊乱会引起肠道炎症。具体来说，细菌渗透到原本几乎无菌的肠道粘膜内壁，使微生物接触上皮细胞，从而引起炎症反应。

　　脂蛋白脂肪酶（LPL）

　　LPL将甘油三酯水解在循环的乳糜颗粒和极低密度的脂蛋白中，并引导脂肪酸和单酰基甘油分子的吸收。脂肪酸的酯化或氧化可以在白色脂肪组织中储存能量，调节棕色脂肪组织的产热。

　　短链脂肪酸（SCFAs）

　　微生物在下消化道发酵膳食纤维和淀粉，产生氢气和二氧化碳气体和SCFAs。其中，醋酸酯、丙酸酯和丁酸酯最丰富，甲酸酯和戊酸酯含量较低。SCFAs为大肠细胞(丁酸盐)提供能量，可促进乳酸菌和双歧杆菌的生长，作为肝脏和周围组织(醋酸酯和丙酸酯)脂肪生成和糖异生的基物。此外，SCFAs还调节免疫细胞，通过促进调节性T细胞的表达，可以缓解慢性炎症，从而降低免疫反应。SCFAs还调节肠道激素的产生。（GLP-1，GLP-2）和肽YY（PYY），K细胞分泌胃抑制肽。研究表明，丁酸酯的产生是维持肠道内稳定状态，防止肠道菌群失调的关键机制。

　　特别是GPR41(FFAR3)和GPR43(FFAR2)，SCFAs的许多功能都取决于G蛋白偶联受体的激活。GPR43-SCFA相互促进抗菌肽RegIIIγ和β-为了维持肠道稳态，调节炎症反应，还能刺激分泌肽YY，从而增强饱腹感，防御素在肠道上皮细胞中的产生。

　　肠道通透性

　　肠粘膜内壁起到屏障作用，防止肠道上皮细胞与病毒、毒素和致病菌之间的不良相互作用。微生物的入侵和肠道屏障的渗透导致脂多糖和鞭毛蛋白的炎症反应，导致肠道粘膜内壁环境恶化。这些影响部分是由于上皮壁紧密连接分布的变化。对肥胖小鼠肠道冷冻切片的分析表明，蛋白质密封蛋白的紧密连接减少，蛋白质-1的紧密粘连分布不规则,两者融度均发生改变。

　　粘液循环是肠道健康和肠道屏障功能的重要组成部分。醋酸SCFAss、丁酸盐和丙酸盐促进粘液蛋白的表达，从而增强肠道屏障。此外，丁酸盐被证明可以增加与蛋白质的紧密连接，降低渗透性。

　　这些发现得到了人类研究结果的支持。计划进行常规结肠镜检查的成年患者参加了一项研究，检查结肠粘膜内壁是否有细菌。虽然所有受试者在肠道准备完成后肠道细菌数量低于正常水平，但T2DM患者的肠道细菌位于粘膜内层，其肠道细菌与结肠上皮的距离比健康患者近3倍；这些数据不受BMI的影响。细菌上皮距离的缩短和HBA1c、空腹血糖与甘油三酯水平的上升有关。对这些糖尿病患者结肠组织的分析显示，B淋巴细胞丰富的生物标志物CD19可能参与这些受试者的低级炎症。

　　专家评论与五年展望

　　肠道微生物群对糖尿病和肥胖的影响既有趣又复杂。我们需要更加关注微生物/人类相互作用的新生儿和婴儿阶段。分娩方式、抗生素使用、母乳喂养和奶瓶喂养、断奶和儿童食物选择都可能对我们年龄增长时的整体代谢健康产生长期影响。最近的研究进一步强调了饮食对微生物种群的强烈影响。这些研究阐明了热量限制对微生物组的影响。肥胖、糖尿病和微生物组的另一个有趣方面是抗生素的使用，这在儿童和成人时期都是如此。虽然大规模的流行病学研究肯定显示出相关性，但因果关系仍有待确定。

　　新研究还进一步强调了微生物与先天性免疫反应之间的相互作用在糖尿病和肥胖发展中的重要性，包括LPS-TLR4信号的中心作用。除了之前发现的炎症反应、胰岛素抵抗和体重增加外，LPS-TLR4信号的抑制可以导致热量限制的代谢好处。最近的研究进一步支持了SCFAS的重要性。丁酸酯的产生是肠道微生物调节氧气供应，防止大肠杆菌和沙门氏菌等病原体增殖的机制。SCFAS也可以参与益生菌纤维菊粉的调节。

　　

　　显然，当我们推广这一领域时，我们必须解决许多问题和混合因素。一旦准确破解，微生物学研究将造福人类。你可以想象用一个健康、年轻、苗条的人的微生物“取样”作为模板。FMT研究使我们对这一领域有了初步的了解。国家卫生研究院资助的一些关于FMT作为一种潜在肥胖治疗方法的临床研究目前正在进行中。你也可以想象，疾病状态下的大规模关联和微生物模式的识别导致了对微生物或特定微生物代谢物的治疗，或者两者兼而有之。然而，我们还没有做到这点。代谢组学是了解微生物组对宿主的影响的关键，包括对糖尿病和肥胖的影响，但显然还有很多事情需要了解。

　　除了FMT和其他潜在疗法的研究外，益生元、益生菌和其他膳食补充剂的研究也在继续。其中，益生菌纤维菊粉可以通过影响SCFAs水平来调节胰岛素抵抗和饮食诱导肥胖的发展。然而，有必要对益生菌和其他声称可以通过影响微生物群来促进肠道健康的治疗方法提出一些警告。如上所述，许多产品可能不含活菌落，也可能无法通过胃的酸性环境完全传播。如果是这样，它们真的有效吗？除了这些担忧，加拿大的一项研究指出，73%以上的非处方益生菌不含标签上所宣传的菌株。

　　最后，微生物组和人类疾病研究的另一个值得注意的领域是确定原因，并具体区分相关性和原因。当我们从广度和深度上看到大量关于微生物组的数据时，它真的令人难以置信。测序领域的技术进步非常迅速，但数据采集的受欢迎程度最近因为意识到结果的复杂性而减弱。

　　毫无疑问，微生物组的研究前景广阔。虽然微生物组可以通过服用胶囊来控制，帮助人们成为瘦弱、健康和对胰岛素敏感的人，但我们还是做不到。随着先进技术和生物信息学的发展，糖尿病和肥胖等流行病的可能性预计将在不久的将来实现。

　　在接下来的五年里，我们希望这个领域从依赖粪便的研究转变为与新陈代谢密切相关的小肠。随着采样技术的进步，我们有望实现这一目标。此外，我们认为代谢组学的发展将使我们关注微生物代谢物及其对宿主的影响，而不是特定种群中哪些属或物种的增加或减少。这是非常重要的，因为任何给定的代谢物都会由一组以上的微生物产生。最后，随着对微生物代谢产物临床相关性的理解加深，预计该领域将从FMT对整个微生物群落的研究转向更有针对性的治疗方法，这些治疗方法可以影响胰岛素抵抗、炎症、和体重增加，从而防止糖尿病和肥胖症发展。

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