MGUS和冒烟型骨髓瘤应该如何治疗？

　　多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，几乎所有MM均来自无症状的意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。MGUS可能会发展到另一种无症状但更晚期状态，即冒烟型骨髓瘤（SMM）。Matthew教授等的一项综述文章介绍了MGUS和SMM的诊断和治疗模式，医脉通将其中MGUS和SMM治疗部分总结如下，供广大读者参考。

　　MGUS和SMM通常是无症状患者因为其他情况经实验室检查偶然诊断。绝大部分MGUS或SMM患者病情不会进展，而是多年保持疾病稳定（SD）状态。目前，没有MGUS或SMM的推荐治疗方案。

　　然而，近年来治疗方法的进展（特别是在癌症免疫治疗领域），为今后治疗的最小毒性和缓解持久性带来希望，且在肿瘤负荷和克隆异质性较低的疾病早期（例如MGUS/SMM)开始治疗，可能提高疗效。确实，药物开发的飞速发展带动了具有较少脱靶效应、更为安全的药物开发。这也再次引起大家的关注，即MGUS和SMM患者是否应接受治疗？是否可以通过阻止疾病向症状性MM进展，以减少发病率和死亡率，并试图将疾病治愈？为此，临床医生开始在临床试验范围内探索MGUS和SMM的治疗，尤其对于有疾病进展风险的高危人群。

　　SMM治疗相关临床试验

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　　来那度胺为基础的治疗

　　西班牙骨髓瘤研究小组开展了第一个无症状疾病早期治疗的大规模III期临床试验，在这项试验中，无症状高危SMM患者接受地塞米松联合来那度胺治疗（治疗组）或不接受任何治疗直至疾病进展（无治疗组）。高危SMM患者接受地塞米松和来那度胺9个周期的诱导治疗，随后接受来那度胺维持治疗2年或直至疾病进展。治疗组中位至疾病进展时间（TTP）未达到，无治疗组的中位TTP为21个月。治疗组和无治疗组分别有23％（13/57）和76％（47/62）的患者进展为症状性疾病。在诱导治疗阶段，79％（45/57）的患者达到部分缓解（PR）或更好，包括7％的严格意义的完全缓解（sCR）、7％的CR和11％的非常好的部分缓解（VGPR）。

　　接受维持治疗的患者平均随访时间为26（范围：4-40）个月。在此期间， 24例患者发生了疾病生物学进展，其中18例患者的维持治疗中加入了低剂量地塞米松。维持治疗的患者中，3例患者达到PR，11例患者SD，4例出现症状性骨髓瘤。治疗组的ORR为90％。治疗组具有较好的长期生存。治疗组的3年和5年生存率分别为98％和94％，无治疗组的3年和5年生存率分别为80％和78％。来那度胺和地塞米松的治疗毒性为中度，1级和2级感染是最常见的非血液学不良反应。

　　最近发表的10年随访数据表明，地塞米松联合来那度胺治疗SMM患者在延长总生存期（OS）方面（治疗组中位OS未达到，未治疗组为7.8年）具有持续的生存益处，并且可以延缓发展为症状性MM。

　　中位随访10.8年后，治疗组和无治疗组进展为MM的比例分别为49％和90％，两组的中位TTP分别为9年和2.1年。重要的是，在发展为活动性MM的患者中，SMM患者早期使用地塞米松和来那度胺与疾病进展时标准治疗耐药无关。相反，在疾病进展前接受地塞米松和来那度胺治疗的患者中位OS优于未接受治疗的患者，尽管统计学上无差异（治疗组 vs 无治疗组为6.4年 vs 4.7年）。

　　总体而言，这项III期研究表明，来那度胺联合地塞米松对高危SMM的干预显著延迟了症状性疾病的进展，并为患者带来OS获益。尽管西班牙的这项研究取得了可喜的成绩，但是，仍有一些注意事项需关注。首先，未治疗组（69岁）的中位年龄大于治疗组（63岁）；其次，在维持治疗过程中发生疾病生物学进展的患者，未按照协议进行了来那度胺联合地塞米松治疗，这难以解释各个药物早期治疗无症状SMM的疗效；最后，这项研究是在MM诊断的现代成像技术使用之前进行的，这就需要考虑到纳入研究的有些患者并不是SMM，而是处于非常早期的MM阶段。

　　为了解决西班牙这项研究的问题，最近开展的一项开放标签、III期临床试验（E3A06）评估了口服来那度胺单药对SMM的疗效。接受来那度胺治疗的患者有50％达到PR或更好（44/88；40例PR，4例VGPR），中位至缓解时间（TTR）为5个月，无治疗组无缓解。治疗组的无进展生存期（PFS）明显高于无治疗组（HR：0.28，p=0.002）。治疗组和无治疗组的1年、2年和3年PFS率分别为98％、93％和91％ vs 89％、76％和66％。来那度胺组3年后的疾病进展累积发生率为7.6％，相比之下，无治疗组为31.6％。来那度胺组（2例）的死亡人数少于无治疗组（4例），但并无统计学差异（HR：0.46，95％CI：0.08–2.53）。

　　在亚组分析中，来那度胺组的PFS优于无治疗组，但是这种差异在高危SMM患者中更为突出。在这项研究中报告了一例肺栓塞死亡病例，被认为是与来那度胺治疗有关。

　　总体而言，这项研究表明，与“静待观察”策略相比，SMM患者使用来那度胺治疗会明显延迟发展为症状性MM的时间，并为SMM患者的早期医学干预提供了证据。

　　一项较小的II期研究中，评估卡非佐米、来那度胺和地塞米松（CRd）联合治疗SMM队列的结果显示，CRd治疗2个周期后，所有12例高危SMM患者均至少达到PR，6/12（50％）患者达到VGPR。在12例患者中，有11例完成了8个周期的CRd治疗，所有11例患者至少达到VGPR，6/11（55％）了患者达sCR，2/11（18％）例患者达CR，3/11（27％）例患者接近CR。达CR或sCR的中位时间为6个周期（范围：6–20）。此外，CRd方案安全性良好，最常见的不良反应是淋巴细胞减少性肺功能减退和胃肠道疾病。尽管这些结果令人鼓舞，但仍需更大的研究来证实CRd对SMM患者的临床获益。目前正在进行II期试验（NCT03673826），以评估在高危SMM患者中，与单独使用来那度胺和地塞米松相比，CRd治疗方案的益处。

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　　SMM癌症疫苗

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　　SMM的其他试验

　　目前有许多正在开展的试验研究不同的药物在延缓SMM进展为症状性MM中的作用。目前有研究正在探索酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼用于治疗高危SMM患者（NCT02943473）的疗效。一项关于单药帕博丽珠单抗用于SMM的研究经过27个月的随访，ORR为8％（1例sCR，11例SD和1PD）。达雷妥尤单抗和Isatuximab是FDA批准用于治疗MM的抗CD38单克隆抗体，目前正在研究这两种药物在延缓SMM患者疾病进展中的潜在作用（NCT02960555、NCT03236428和NCT02316106）。

　　MGUS治疗的临床试验

　　由于SMM和MM常常是由MGUS进展而来，多项不同试验研究了不同治疗方案防止MGUS进展为症状性疾病的作用。使用达雷妥尤单抗治疗MGUS高危患者（NCT03236428）的一项II期临床试验正在进行中。另一项针对各种浆细胞疾病（包括MGUS）的癌症疫苗（NCT03591614）的I期研究也在进行中。另一项有趣的I期研究正在评估抗生素rifaximin对单克隆抗体病患者浆细胞和单克隆免疫球蛋白的影响（NCT03820817）。鉴于MM发生和MM免疫功能失调的临床过程，在免疫抑制发生之前就开始治疗，以预防MGUS的进展可能使我们更接近MM的治愈方法，并且需要更多的研究。与SMM类似，需要更长时间的随访来评估早期治疗对MGUS自然进程和克隆选择的影响。

　　结论

　　尽管在过去的十年中，MM的治疗取得了重大进展，但MM仍无法治愈。研究者对MM的生物学和发病机制的认知有所提高，促使了对MM及其前期状态MGUS和SMM管理模式的转变。曾经有观念认为，MM仅应在有症状阶段进行治疗，但随着安全有效的新药的引进，这一观点严重受到影响。事实上，临床试验表明，早期应用新药治疗高风险无症状疾病，可显著延缓疾病进展，并改善患者PFS。然而，最大的挑战之一是识别无症状骨髓瘤的高危人群。虽然风险分层模型的产生已经有很大帮助，但仍然存在很多局限（尤其是在现代疗法的背景下）。因此，迫切需要提高对疾病进展的分子基础和无症状患者风险分层模型的理解，同步优化对无症状疾病的治疗。