肿瘤学新知识

　　肿瘤学总论：

　　科普

　　1.1类新药是指在国内没上市的生物或化学药物。

　　预防：

　　2015年中国癌症的新发病例数为429.2万/年。癌症死亡人数281.4万/年。肺癌高居癌症发病率和死因首位。（A Cancer Journal for Clinicians赫捷、陈万青）

　　第四级预防：在癌症幸存者照顾中，提到第四级预防。指治疗性生活方式的改变。（病因；三早；临床；生活）

　　诊断：

　　1.影像学

　　MRI：T1W1，T2W1显示形态，DWI（弥散加权成像）提供肿瘤代谢功能。我们医院是西门子3.0TVerio磁共振。

　　PET/CT ：多数学者定义SUV值2.5为恶性肿瘤，正常值＜2.0。SUV值是18F-FDG示踪剂的摄取值。肺小结节＜8mm不推荐PET检查。

　　2.病理

　　1）液体活检：

　　用于检测循环血肿瘤细胞CTC，在肿瘤早期检测，用药指导，疗效评估中有重要价值。（杨朝勇）

　　MRD ：minimal residual disease? 血液肿瘤的最初标志，现在是肿瘤CR后的血液残存的微量肿瘤细胞的状态。传统的形态学可以检测5%的肿瘤残存。多参数流式可以检测精度达10-3-10-4；而PCR及NGS等可以检测10-4-10-6

　　。?微小残留病变MRD(minimal residual disease),从血液肿瘤到实体瘤，血ctDNA可作为肿瘤微小残留病灶（MRD）的指标，可预测癌症患者的预后。

　　2）基因检测：

　　基因检测方法：FISH检测：基因扩增/融合基因；ARMS—PCR检测：SNP（单核苷酸多态性）突变；测序检测：SNP突变。二代测序技术高通量测序（NGS）：一次性针对百万到数十亿条DNA/RNA进行测序。

　　治疗：

　　剂量强度=给药剂量mg/m2/完成化疗时间（周数）

　　A标准剂量强度=每周期药物标准剂量mg/m2/每周期的周数

　　B实际剂量强度（化疗中）=实际给药量mg/m2/每周期实际周数

　　C?RDI（相对剂量强度），RDI=实际剂量强度/标准剂量强度*100%。

　　D平均RDI=化疗方案中每种药物RDI的总和/化疗方案药物的种数

　　说明：RDI＜65%影响乳腺癌的RFS和OS；小于70%降低NHL的OS和PFS。美国的临床化疗RDI也平均下降至85%。

　　有些因素必须降低RDI：年龄、器官损伤、化疗毒副作用、其他。

　　免疫与靶向的比较：两者都具有划时代意义，靶向敏感性高而治愈率低，而免疫相反（于金明2015.9）。针对大部分实体瘤，PD-1抗体的有效率大概只有20%。

　　生物标志物指导下的肿瘤免疫治疗（301医院胡毅）：

　　TMB（肿瘤突变负荷）?

　　TMB定义：tumor mutation burden，每百万碱基中被检测出的体细胞基因突变的数目。?

　　吸烟:吸烟标签的免疫治疗更能获益，DNA损伤修复相关基因有关。

　　PD-L1表达也随着治疗在变化。PD-L1表达反应了肿瘤微环境的炎症状态。

　　PD-L1表达：可以22C3免疫组化检测。

　　免疫治疗不适合的人群：1.肺反复感染者 2.乙肝活动。需要小于102 3.先天伴免疫肾炎等 4.风湿疾病不稳定期。

　　肿瘤免疫治疗的禁忌情况：第一，自身免疫系统的原因脏器移植者不适用。第二，T细胞淋巴瘤由于本身即是免疫细胞的病变。第三，严重的自身免疫性疾病者。第四，不可控制的感染性疾病。（结核、病毒、细菌等）第五，怀孕或哺乳期妇女。第六，使用过免疫治疗出现过4度以上不良反应者。第七，器官功能衰竭者。

　　特殊人群的免疫治疗：

　　在疗效上与普通人群一致。在不良反应上要更重。出现irAE处理时不影响免疫疗效。

　　对于激素治疗的疾病患者，PDN≥10mg免疫疗效差。未控制的需要激素治疗的基础疾病不推荐免疫治疗，尤其神经系统的。病毒性疾病治疗中，需要免疫治疗，建议单抗替代激素。HIV患者要求CD4+T细胞＞100个/ul.肝炎要求＜500u/L。抗生素治疗影响免疫疗效。尤其30天前曾经应用广谱抗生素。

　　各论

　　肺癌：

　　肺癌概述：

　　美国统计：肺癌84%为NSCLC；55%为肺腺癌。30-50%的亚洲人EGFRm。EGFRm的脑转移发生率44%。75%的肺癌发现时已经是中晚期。

　　传统治疗各期NSCLC肺癌的5年OS率：（约）Ⅰ80%、Ⅱ40-50%、Ⅲ25-30%、Ⅳ2%。

　　晚期NSCLC化疗生存：既往ECOG1594：OS：8m。2000年以后JMDB化疗(培美曲塞+DDP用于腺癌和大细胞癌)：达11.9m。另外靶向和免疫治疗改写了晚期肺癌的生存期。目前NSCLC生存容易达到3-5年。

　　传统治疗SCLC-ED平均10-12个月。SCLC-LD：2年生存35-40%。

　　肺癌治疗建议MDT。

　　2021年开始关注MRD。

　　肺癌诊断：

　　肺癌治疗：

　　手术：Ⅰ期Ⅱ期NSCLC首选R0切除手术，要求至少清扫6组淋巴结，其中3站要求是纵隔淋巴结，包括隆突下。

　　无法切除的定义：1.非鳞癌伴N2转移；（N2：同侧纵隔、隆突下淋巴结转移）。2.鳞癌：左：超过第5.6组淋巴结（肺韧带旁；主动脉旁）的N2转移；右：超过4R组淋巴结N2转移（右下气管旁淋巴结(4R)）。

　　多原发肺磨玻璃结节有病理者治疗的策略：参考2020NCCN指南：多原发肺癌：同侧同叶T3；同侧不同叶T4；伴对侧M1a对待。双侧均孤立按照双原发癌治愈性治疗。如果无症状小而慢生长的多原发病灶可以观察。

　　肺癌放疗：

　　III期NSCLC约占1/3。含铂化疗同步放疗PFS为8个月，5年生存率15%。PACIFIC试验：2017年报告Durvalumab维持治疗，用于III期非小细胞肺（NSCLC）同步放化疗后，PFS16.8个月vs 5.6个月。延长 11个月。

　　I125粒子植入治疗是肺癌放疗复发的挽救手段。利用肺窗勾画粒子治疗的GTV。（大连王若雨）

　　1950s认为心脏是放疗抵抗器官；1960s出现放射性心包炎；1970sFajardo&Stewart报道放射性心脏损伤；1990s出现放射性心脏疾病死亡。（曹璐上海2017于大连）

　　放射性肺炎?Radiation pneumonia(RP)

　　定义：一年内受过肺放疗，出现持续3周以上的咳嗽呼吸困难等，同时肺部影像出现与放射野一致的片状或条索影。立体定向体部放疗发生有症状的放射性肺损伤5.2-20%。

　　病理：炎性介导的淋巴细胞性肺泡炎。6个月以上为肺纤维化。

　　治疗：早期雾化激素吸入，强的松1mg/d,但是对肺纤维化者差。

　　激素：短效：氢化可的松（8-12h）；中：强的松、强的松龙、甲强龙。（12-36h）长：地塞米松、倍他米松。（36-54 h）

　　治疗原则：即时，足量，足够时间。急性期：甲强龙30-60mg/d,或地塞米松16-20mg/d*24-48小时后减量一半，总疗程3-8天。甲强龙冲击疗法：20-40mg/d共2周。

　　虽然RP是非感染性的，但常伴肺部感染，没有感染时抗生素是预防用药。有感染时药敏选择性用药。

　　对症治疗包括：吸氧祛痰支气管扩张剂。

　　预防更重要。氨磷汀有预防RP作用。

　　肿瘤内科治疗

　　CTONG1103吴一龙2019厄洛替尼新辅助治疗6周，IIIA-N2期mEGFR 的NSCLC，厄洛替尼和GC新辅助治疗的ORR分别为54.1%vs34.3%。R0切除率73％vs10.8％和淋巴结降期的患者比例：63％vs2.9％。两组中均未观察到pCR。

　　ESTERN2013年中国韩宝惠：厄洛替尼新辅助靶向治疗NSCLC，N2。厄洛替尼单药150mg/次/天,共56天。

　　2019年WCLC会议，NCT03433469奥希替尼新辅助治疗：EGFR突变NSCLC的II期研究，6例患者中，奥希替尼新辅助治疗耐受性良好，无明显手术并发症发生。MPR率为16%（1/6），放射影像学缓解率为66%（4/6），疾病控制率为100%（6/6)。

　　2022ASCO：CHECKMATE-819研究：O药联合化疗新辅助治疗肺癌IB--IIIB可切除的疗效：PCR36.8%vs6.9%

　　LAG3是继CTLA4和PD-1之后的第三个免疫检查点。其抑制剂也在肺癌新辅助双免治疗研究中。

　　术后辅助化疗：

　　IB期（T2aN0M0:3--5cm或者）需要辅助化疗的高危因素:1低分化包括（神经内分泌癌）；2脉管侵犯；3切缘阳性；4肿瘤＞4㎝；5胸膜侵犯；6.Nx.（同样适用于Ibd的辅靶？）

　　辅助化疗可将II-IIIA期NSCLC完全切除患者人群的OS提高5%，在IIIA-N2患者中可以提高12%。

　　2023NCCN推荐的肺癌术后方案：非鳞癌推荐：培美+顺铂；肺鳞癌：顺铂+吉西他滨，顺铂+多西他赛。辅助化疗均为4周期。

　　注意RRM1（核苷酸还原酶1）是DNA合成中的限速酶，吉西他滨是RRM1的抑制剂，检测到RRM1高表达则耐药。

　　术后辅助靶向治疗：

　　2022NCCN术后辅助靶向治疗：IB期高危-IIIA期（EXRON19或21突变）辅助化疗。奥西替尼治疗3年。依据ADAURA研究。2020年ADAURA研究结果600多例，2年复发率10%vs56%；IB--IIIA期均有差异。（2015年中国吴一龙参与的全球多中心研究）

　　MRD检测阴性是未来治疗疗效及停药的一个选择。

　　术后辅助免疫治疗：

　　2023NCCN术后辅助免疫治疗：

　　IIA期及以上且PDL1≥1%，先前辅助化疗后的NSCLC行阿替利珠辅助免疫治疗。 依据IMpower010。辅助免疫DFS对比是：42.3m VS 35.5m。术后辅助治疗的推荐剂量是：阿替利珠1200 mg每次，每3周一次（从前16周期）。

　　阿替利珠单抗 840mg q2w、1200mg q3w、或 1680mg q4w，持续用药 1 年：阿替利珠单抗用于先前接受了辅助化疗的手术完全切除后的 IIB-IIIA 期、IIIB 期（T3N2）、或高危 IIA 期 PD-L1≥1%且 EGFR 外显子 19 缺失或 21 外显子L858R 突变或 ALK 重排阴性的患者。

　　帕博利珠单抗 200 mg q3w 或 400 mg q6w，持续 1 年：帕博利珠单抗适用于先前接受过辅助化疗且无使用免疫检查点抑制剂禁忌症的获得完全切除的 IIB-IIIA 期、IIIB 期（T3、N2）或高危 IIA 期 NSCLC 且 EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变或 ALK 重排阴性的患者

　　吴一龙ADJUVANT（CTONG1104）吉非替尼（250mg PO QD，28个月）。

　　EVAN研究（阳性）：天津王长利：2017年数据厄洛替尼2年DFS 81％：IIIA期NSCLC患者R0切除术后（具有EGFR19或21外显子活化突变）厄洛替尼每日口服150mg（2年）；对照组NP方案4个周期化疗。2年DFS率显着提高：厄洛替尼组为81.35％，NP组为44.62％，P5 cm;2)肿瘤个数>3;3)存在微血管或大血管侵犯;4)病理肿瘤低分化(3~4级)。12个月RFS率分别为78%和65%，两组的12个月疾病复发率分别为20%和34%，T+A方案辅助治疗使HCC患者的疾病复发、远处转移或死亡风险显著下降了28%(HR=0.72)，研究达到阳性结果。

　　（HAIC）肝动脉灌注化疗术，可以动脉置管。TACE经皮股动脉，介入治疗，全称叫做经肝动脉栓塞化疗。射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷冻消融、高强度聚焦超声(HIFU）.乙醇化学消融PEI

　　Fisogatinib是FGFR4抑制剂。

　　ORIENT32是双达（信迪利+达攸同）一线研究中。

　　可乐方案：K+L但是K药中国未获批肝癌治疗。

　　IMH免疫介导的肝炎。IMC免疫介导的胆管炎。IMC治疗难，病程长。

　　PD-1相关肝炎是小叶性炎症浸润为主。

　　AIH免疫介导的肝病与IMH不同。治疗需要时间长。而IMC激素治疗3个月足够。

　　肝功能受损ALT及AST异常，当合并胆红素异常时是加重表现；当合并凝血酶及低蛋白时异常时更严重了。

　　DILI：药物性肝损害(drug-induced liver injury）,药物性肝病

　　双环醇 口服，一次25mg或50mg（2片），一日3次，长期应用需减量停药。不良反应少见：皮疹，头晕。用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。机制：抑制炎症因子；抑制自由基；保护肝细胞膜改善线粒体；保护肝细胞核。

　　胆管癌

　　胆管肿瘤异质性明显。TP 53突变化疗耐药，效果不好。NTRK、HER2、FGFR2为小样本研究。

　　梗阻性黄疸时CA199可以异常升高，梗阻解除后就下降了。。不能以肿瘤标志物异常来确诊胆管癌。

　　晚期推荐方案：GS、GP、GEMOX、XELOX均为一级推荐。晚期一线的研究方案GP+nabPTX 的PFS11.8m，OS19.2m RR 45%。不耐受强烈化疗，选择GEM单药。

　　晚期二线nal-IPI (脂质体伊立替康) 的nal-FOLFIRI? ORR14.8%。BraF600E突变者达拉+曲美ORR47%，OS14m。

　　晚期胆管癌GP优于GEM单药。

　　Infigratinib英非格拉替尼用于FGFR2融合重排突变的TKI。PFS7.3m；OS 12.2m

　　Nivo单药DCR60%。仑伐+K药DCR68%，其实ORR仅10%。免疫地位不优秀。

　　2021ASCO：GEMOX+特瑞普利+仑伐，一线的肝内胆管ORR达80%，AE20%，III级AE15%包括胆瘘，败血症等。（仑伐8mg qd po ;特240mg iv q3w,奥8omg/m2 d1;GEM 1g/m2 d1,8以上化疗q3w*6）

　　脂质体伊立替康联合化疗。

　　四药Ⅱ期临床有效：轮伐替尼+特瑞普利+吉西他滨+奥沙利铂。DCR93%

　　胰腺癌

　　基础：CA199升高不一定都是肿瘤。胆道感染、炎症或梗阻、良性病变都可引起CA199升高。

　　早期内科：术后化疗：有以下因素考虑术后化疗：消瘦；T＞5厘米；疼痛；淋巴结阳性。

　　2019NCCN辅助首选方案：modified FOLFIRINOX；GEM+CAP；（I类）：(mFOLFIRINOX :OXA 60mg/m2;IRI 160mg/m2;FU 400mg/m2,FU 2400mg/m2civ.)

　　体质差选单药：S1单药或GEM。

　　晚期内科：

　　晚期治疗前四大评估：PS；疼痛；体重营养；梗阻。

　　晚期胰腺癌推荐检测：包括融合（ALK、NGR1、NTRK、ROS1）；突变（BRAF、BRCA1/2、Her2/KRAS、PALB2）和错配修复（MMR）缺陷。

　　晚期一线方案：Good PS :?FOLFIRINOX（FFX方案）/modified FOLFIRINOX;GEM+alb-PTX。poor PS,建议GEM单药等。PEMbro用于MSI-H或dMMR。劳拉替尼，恩曲替尼用于NTRK融合突变情况。

　　2018法国研究者晚期胰腺癌II期临床研究，AG（白紫杉醇+GEM）方案与FOLFIRINOX方案序贯用于胰腺癌一线治疗。每个AG周期跟随2个FOLFIRINOX周期治疗。ORR高达63.2%。

　　92例KRAS野生型局部晚期或复发转移性胰腺癌患者随机分为试验组（尼妥珠单抗+吉西他滨，n=46）与对照组（安慰剂+吉西他滨，n=46）mOS：10.9月 vs 8.5月，PFS：4.2月vs 3.6月。

　　晚期二线治疗参加临床试验。脂质体伊立替康+FU。纳米刀消融治疗。凡是靶向免疫治疗，建议先行检测。

　　索凡替尼胶囊是中国和黄原研的泛瘤种的抗血管药物。索凡替尼抗肿瘤机制：抗血管生成;抗肿瘤免疫逃逸;克服抗血管耐药。用于无法手术切除的G1-2级胰腺和非胰腺的NET。

　　胰腺癌的新药：

　　2023医保奥曲肽微球：胃肠胰神经内分泌肿瘤。按说明书用药。

　　? ? ? 注射用醋酸奥曲肽微球20 mg，臀部肌肉注射。胃肠胰内分泌肿瘤 伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤相关症状的患者，已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制。初始剂量为20 mg，每隔4周给药1次，从未使用的患者 ：建议应短期（约2周）每日3次皮下注射善宁0.1 mg，以评估奥曲肽治疗反应和全身耐受性。使用本品3个月，已完全控制的患者，本品剂量应当降至10 mg，每隔4周给药1次。使用3个月症状仅部分控制者，剂量应当增至30 mg，每隔4周给药1次。

　　2023医保依维莫司：接受苏尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。不可切除局部晚期或转移性分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。无法切除的局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺来源神经内分泌肿瘤。不需要立即手术的结节硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症硬化症相关的室管膜下巨细胞星型细胞瘤的成人和儿童患者。来曲唑或阿那曲唑治疗失败的激素受阳性，HER2阴性绝经后晚期女性乳腺癌患者。

　　CXCR4抑制剂BL-8040（1.25 mg / kg）。SDF-1/CXCR4通路。

　　2019年BL-8040和PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗：（贝斯以色列联合哈佛教授Manuel Hidalgo胰腺癌免疫治疗的二期临床试验）

　　2023医保索凡替尼胶囊：本品单药用于无法手术的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好G1G2级胰腺及非胰腺的神经内分泌肿瘤。

　　卵巢癌

　　2023贝伐珠批准：贝伐珠单抗联合联合卡铂和紫杉醇用于初次手术后的II-IV期卵巢癌输卵管癌或原发腹膜癌的一线治疗。贝伐联合紫杉+顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性复发性转移性宫颈癌患者的治疗。用于成人复发性胶母的治疗。贝伐联合FU为基础的化疗适用于转移性结直肠癌。联合铂类为基础的化疗用于晚期不可切除的转移或复发的非鳞NSCLC患者一线治疗。

　　卵巢癌达CR者30%将复发，晚期则70%会复发。PARP之前70%生存小于5年。铂类耐药进展最后表现肠梗阻。

　　一般人群BRCA1/2突变只占0.3%，乳腺癌的突变率5—10%，卵巢癌的突变率15%，HRD一半左右。70岁如果BRCA突变，患乳癌50%，患卵巢癌40%。

　　SOLO-1研究2018在BRCA基因突变，对于BRCA突变卵巢癌，奥拉帕利维持治疗可明显延长PFS，?56.0m vs13.8m。中国人群 200mg PO.QD. 延长42.2个月。当然有偶发髓样白血病等副作用。(国外300mg PO.BID.?)

　　SOLO1研究：奥拉帕利gBRCA突变卵巢癌患者一线维持治疗。

　　SOLO2研究：BRCA突变铂敏感复发卵巢癌二线维持治疗

　　SOLO3研究：gBRCA突变的晚期铂敏感复发的卵巢癌3线 单药奥拉帕利治疗 vs化疗 的可替代性研究。（之前未用过parpi）ORR结果 为72.2% vs 51.4%。OS无显著性差异。

　　2023医保奥拉帕利限携带胚系或体系细胞BRCA突变的（gBRCAm;或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初诊成人患者在一线含铂化疗达到CRPR后的维持治疗；铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到CRPR后的维持治疗；携带胚系或体系细胞BRCA突变的（gBRCAm;或sBRCAm）且既往治疗包括一种新型药物治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。

　　PRIMA研究：2019ESMO尼拉帕利晚期卵巢癌一线维持治疗：整体人群，中位PFS为13.8m和8.2m。HRD (homologous recombination deficienc)，尼拉帕利较安慰剂中位PFS分别为21.9m和10.4m.

　　2023医保尼拉帕利适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到CRPR后的维持治疗；铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到CRPR后的维持治疗。

　　PAOLA-1研究：ESMO2019，奥拉帕利+贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药一线维持治疗的PFS分别为37.2个月和17.7个月，而HRD阳性且BRCA突变阴性者：PFS分别为28.1个月和16.6个月。

　　氟唑帕利2023医保获批用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；及铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达CRPR后的维持治疗。

　　帕米帕利2023医保获批用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

　　氟唑帕利国产(PARP)抑制剂，靶向聚ADP核糖聚合酶。抑制肿瘤细胞增殖。

　　用法：Fluzoparib 150mg，一日2次(早晚各一次)，应整粒吞服。试验中是28天分为一疗程。（50mg*36/盒）副作用骨髓抑制。FZOCUS系列临床研究：mPFS 12个月。单药治疗gBRCAm二线卵巢癌的ORR高达69.9%。

　　FZOCUS-3研究： 113例三线及以上胚系BRCA突变、铂敏感复发卵巢癌 ， 氟唑帕利单药 ORR 69.9%，mPFS12.0个月，18个月OS为89.2%。（三线单药）

　　FZOCUS-2: 对铂敏感复发卵巢癌维持治疗 Ⅲ期研究，252例 ，氟唑帕利显著延长铂敏感复发卵巢癌患者中位PFS，降低75%(HR0.25)的疾病进展或死亡风险。 氟唑帕利安全性更好。氟唑帕利不良事件以1~2级为主，≥3级非血液学不良反应发生率低。（二线维持）

　　FZOCUS-1探索中：晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗 。维持3组分别给予氟唑帕利单药、氟唑帕利联合阿帕替尼或安慰剂治疗。它将证明氟唑帕利在卵巢癌一线维持治疗中的疗效。（一线维持）

　　BRCA1/2 基因在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌有意义。BRCA1/2 突变患者能通过合成致死效应从 PARP 抑制剂中获益。

　　百济神州 PARP 抑制剂帕米帕利胶囊，血液副作用大些。60mg 每日两次 口服。20mg*60粒。II期BGB-290-102研究。ORR64.6%。

　　sBRCA1/2 突变仅存在肿瘤细胞中，gBRCA1/2 突变起源于生殖细胞，存在机体的每一个细胞中。

　　参与人体DNA损伤修复的2种机制是，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）、BACA1/2。当BACA1/2突变时PARP代偿修复，这时加入PARP抑制剂就产生合成致死效应，抗肿瘤。铂敏感更能体现修复缺陷。

　　间皮素（

　　mesothelin

　　，

　　MSLN

　　靶向叶酸受体α（FRα）ADC药物。mirvetuximabsoravtansine达到ORR32.4% 。可用于铂耐药的贝伐后线。不良事件包括视力模糊、角膜病变和恶心。

　　宫颈癌

　　小于4厘米，手术。大于4厘米放疗。局部晚期放化疗。

　　对于IB-IIA期宫颈癌术后2年复发10-20%，中晚期则20-60%复发转移，综合治疗提供生存有线。PD-1对高表达有效ORR14.6%，NCCN推荐用于二线治疗。

　　2023贝伐珠批准：贝伐联合紫杉+顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性复发性转移性宫颈癌患者的治疗。贝伐珠单抗联合联合卡铂和紫杉醇用于初次手术后的II-IV期卵巢癌输卵管癌或原发腹膜癌的一线治疗。用于成人复发性胶母的治疗。贝伐联合FU为基础的化疗适用于转移性结直肠癌。联合铂类为基础的化疗用于晚期不可切除的转移或复发的非鳞NSCLC患者一线治疗。

　　肾癌

　　晚期肾癌治疗已经进展到免疫时代：2019年KN426是K药+阿昔替尼vs舒尼替尼ORR60%，PFS15.7vs11.1m,OS45.7vs40.1m

　　CLEAR研究仑伐替尼+K药vs舒尼替尼中高危及低危均有优势。ORR可以72.4m。

　　晚期肾癌一线治疗KN426：帕博利珠+阿昔替尼，PFS15.7vs11.1m,os 45.7vs40.1m（都不少）；????CLEAR研究轮伐替尼+依维莫司；Checkmate9ER :NIVO +卡博替尼。（一线选择免疫+TKI是主流）

　　2023医保舒尼替尼：不能手术的晚期肾细胞癌；甲磺酸伊马替尼治疗失败或不耐受的胃肠间质瘤。不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。

　　2023医保索拉非尼用于：治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗不能手术或转移的肝细胞癌。治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

　　2023医保依维莫司：接受苏尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。不可切除局部晚期或转移性分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。无法切除的局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺来源神经内分泌肿瘤。不需要立即手术的结节硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症硬化症相关的室管膜下巨细胞星型细胞瘤的成人和儿童患者。来曲唑或阿那曲唑治疗失败的激素受阳性，HER2阴性绝经后晚期女性乳腺癌患者。

　　2023医保培唑帕尼：限晚期肾细胞癌患者的一线治疗，和曾经接受过细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者。

　　培唑帕尼（维全特）：RCC和STS患者建议800mg qd po 从低剂量开始每200mg 增量。注意副作用。肝代谢，不受肾功能影响。

　　培唑帕尼，帕唑帕尼? ?Pazopanib，Votrient??血管内皮生长因子受体：(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多酪氨酸激酶抑制剂。主要抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体。用于晚期肾癌和软组织肉瘤。

　　晚期肾癌二线治疗：

　　2023医保肾细胞癌：阿昔替尼限既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者。

　　阿昔替尼（Axitinib），别名阿西替尼，英立达/Inlyta,德国辉瑞。TKI抑制剂，选择性抑制VEGFR-1、2和3。口服 5mgbid。可以减量至2mg bid 。副作用高血压。既往用过TKI或细胞因子治疗的失败的晚期RCC患者，晚期肾细胞癌的二线治疗。2015年中国优于索拉非尼。

　　当前一线治疗晚期肾透明细胞癌，已经进展到以阿昔替尼+帕博利珠的免疫靶向时代，KEYNOTE-564研究。联合优于单药阿昔替尼。

　　二线治疗代表的是卡博替尼，或轮伐替尼+依维莫司等，

　　二线选择TKI+MTOR常见。

　　选择单药阿昔替尼、舒尼替尼还不如卡博替尼，PFS9.3个月。二线ORR约65%，大部分是SD。HIF抑制剂联合治疗进行时。卡博替尼所致严重不良反应有：出血、胃肠道穿孔和瘘管、血栓性事件、高血压危象。（盛锡楠）

　　用于晚期肾细胞癌一线治疗和用过细胞因子治疗的二线治疗。葛兰素史克。800mg (200mg肝损伤的)po qd

　　VEG105192，III期结果PFS为9.2个月v.s.4.2个月；ORR为30%v.s.3%。不良反应腹泻、高血压等。

　　前列腺癌

　　Gleason分级

　　1级：密集排列相互分离腺体构成肿瘤结节。

　　2级：微浸润

　　3级：腺体大小不等，明显浸润

　　4级：腺体融合无腺腔。

　　5级：低分化癌表现，已无腺管。

　　病理上主要分级区和次要分级区2个分值相加。得到总评分是其分化程度。

　　前列腺癌分级分组系统（Grading Groups）:（疾病危险度）

　　分级分组1：Gleason≤6分

　　分级分组2：Gleason7分

　　分级分组3：Gleason7分

　　分级分组4：Gleason8分

　　分级分组5：缺乏腺体结构。

　　前列腺癌诊断分期包含TNM外还包括分级分组级别和PSA值（10；20；≥20）

　　PSA大于2时就进入筛查阶段。

　　前列腺健康指数是3个PSA的汇总。

　　游离psa指的游离状态的前列腺特异性抗原，其中psa是前列腺特异性抗原的缩写，前列腺特异性抗原具有组织特异性，一般是在前列腺上皮细胞内合成的。

　　PSA：游离状态的psa? 占总psa的10%--20%左右，没有与血清中的蛋白酶抑制剂结合。 当血清总的psa在临界值时，可以根据游离psa诊断前列腺癌的可能性。

　　mHSPC 转移性激素敏感型前列腺癌中国特点：多数骨转移，多数疼痛，多数PFS大于100，多数Gleason≥8分。多西他赛年代OS18.9m,阿比特龙年代OS34.7m.

　　ADT 指雄激素剥夺治疗，三种方法:去世；抗雄激素治疗：比卡、恩扎、阿比；合并治疗CAB完全性剥夺：去世+抗雄。

　　2023医保恩扎鲁胺：有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NMCR-PC）成年患者；雄激素剥夺治疗（ADC）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成人患者。

　　2023医保瑞维鲁胺：转移性激素敏感性前列腺癌（mhspc）患者；

　　2023医保阿帕他胺：1.转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌成年患者；有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者。

　　2023医保达罗他胺适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者。

　　2023医保：阿比特龙（Abiraterone），1.与泼尼松联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者；2.新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。包括未接受内分泌或接受不超过3个月。

　　阿比特龙：空腹口服给予1000 mg每天1次；与泼尼松5mg口服每天2次联用。副作用高血压、低血钾等。4片*250 mg? 0.25*120/合

　　Darolutamide（一种非甾体雄激素受体抑制剂）将患者出现癌症转移或死亡的风险降低了59%。 达罗他胺或达洛鲁胺，ARAMIS试验：无转移生存时间（MFS）：40.4个月VS18.4个月。

　　LU177核素治疗是个方法，profound研究奥拉帕利有效，前提是BRCA突变。propel研究：奥拉帕利+阿比特龙联合效果好。

　　免疫治疗O药，K药都在联合其他进行中。

　　三项同时进展才停mCRPC治疗：临床进展；影像进展；PSA进展。

　　膀胱癌：

　　QUILT 3.032研究，2022ASCO报告 膀胱内灌注 BCG+ N-803在BCG 无反应高级别 NMIBC原位癌（CIS）队列和乳头状病灶的疗效。IL-15激动剂：N-803 +BCG 安全且耐受性良好，治疗相关或免疫相关严重不良事件发生率为0%。 CR率为72% ，12个月无病生存率为57% 。 膀胱保留率为 92%，24 个月肿瘤特异性生存率为99.5%。 N-803 可作为BCG 无反应NMIBC患者（CIS、乳头状病灶）的新选择。

　　RC-48在尿路上皮癌HER2（2~3+）上有疗效。

　　2023医保特瑞普利（君实拓益）：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；既往接受过二线治疗失败的复发/转移性鼻咽癌的治疗；本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

　　2023医保?替雷利珠单抗?百泽安（百济神州礼来）：限至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗：PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗：不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术的既往接受含铂化疗进展或不耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的成人患者；以及EGFR ALK未知既往接受含铂化疗进展或不耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的成人患者；至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。不可切除的或转移性MSI-H或dMMR的成人晚期实体瘤患者。既往接受FU、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的结直肠癌患者。既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期?实体瘤患者；既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的治疗。复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。

　　头颈部肿瘤

　　原发不明的头颈癌，根据口咽或鼻咽分期，口腔癌原发的可能性很小，因为不隐匿。检测P16和EBV很重要，前者口咽原发可能大，后者鼻咽癌可能大，据此可以决定选择手术或放疗。诱导和同期化疗作用不大。

　　原发不明的头颈癌（CUP）：依据淋巴引流区寻找原发灶：Ia,b:口腔鼻窦颌下腺等，IIa,b，III，IV区:鼻咽口咽甲状腺腮腺喉；Vab:bo鼻咽甲状腺。VI区甲状腺喉下咽食管。（口腔一般指舌根、扁桃体）国外口咽癌隐匿高，国内鼻咽癌隐匿高。

　　口腔癌的术前诱导化疗未能改善预后。预防性颈清扫和治疗性颈清扫争议。神经侵犯是个独立的预后不良因素。下咽癌是预后最差的头颈癌，诱导方案通常采用改良的TPF方案。诱导方案加信迪利仅可改善PFS。

　　头颈部鳞癌新辅助治疗研究方案首推TPF（Doce 30mg/m2 d1,8,22,29;? DDP 40mg/m2 d1;? FU 2000mg/m2 d1,8以上Q3W，有效2-3周期手术，无应答1周期就手术。结果是部分患者可用。）新辅助免疫对于PDL1阴性的效果不好。研究中。

　　复发转移的头颈鳞癌（HNSCC）

　　中国头颈癌死亡率占第七位，60%患者将复发，而且80%的生存＜1年。2008年以前单纯化疗复发者的OS一般6个月。

　　2023医保西妥昔单抗限：RAS野生型的转移性结直肠癌；头颈部鳞状细胞癌。

　　一线治疗：2008年EXTREME国际，西妥+PF对比PF：OS10.1vs7.4m。（西妥昔想当年）

　　CHANGEII：（中国人群的西妥+PF对比PF：有效率50%vs26%，中国人剂量减少了25%）建议西妥昔+PF方案治疗。

　　2018年K药初始验证，KENOTE-040 :帕博利珠对比化疗的OS：8.4个月vs6.9个月。

　　2018年KENOTE048：K+PF总人群非劣效于EXTREME（西妥化疗），OS13.0m。阳性人群（CPS＞1）更是优于西妥化疗。而阳性人群（CPS＞20%）单药更是优于西妥化疗。K药治疗中止率12%。所以PDL1阴性（CPS＜1）选择西妥昔+化疗。CPS1-19的老年及拒绝化疗者选择K药单药不错，CPS＞20选择K单药或K+PF均可，后者的快速缩瘤更好。另外K药+西妥昔治疗研究中效果相当不错，有6周期可达CR者。

　　晚期头颈部癌HPV阴性I+C治疗疗效优于HPV阳性。

　　研究提示晚期头颈部癌二线O药+C225有效（ABSTRACT）。CHECKMATE-141，Nivo 对比化疗+西妥昔OS7.7m vs 5.1m.

　　鼻咽癌

　　2020年中国NPC发病6.2万，死亡3.4万。占世界一半。

　　WHO病理分3型，高分化角化型鳞癌；低分化非角化型鳞癌；未分化癌。后两者占95%。流行区NPC与EBV密切。

　　根据病期治疗选择放疗，放化疗，诱导化疗+放疗。

　　2020年鼻咽癌CSCO指南晚期一线选联合化疗。晚期二线单药化疗II级推荐；K， O， C， T?作为III级推荐。

　　2023医保批准尼托珠单抗与放疗联合治疗EGFR表达阳性的III-IV期NPC。

　　IMRT局控率90%。

　　放疗后局部复发的鼻咽癌常规设备再放疗损伤重，容易大出血；但是质子重离子加速器再放疗剂量分布得好。（上海市质子重离子医院）

　　复发鼻咽癌开放手术的并发症包括：牙关紧闭；腭瘘，腭裂；骨坏死；神经损伤；脑脊液瘘；吞咽困难。吸入性肺炎；皮瓣坏死及颈动脉破裂出血事件。

　　复发鼻咽癌鼻内镜手术的并发症包括：分泌性中耳炎；骨坏死；鼻出血；鼻咽感染；吞吐困难；肺炎；舌下神经麻痹；颈椎脓肿；软腭穿孔。

　　鼻咽癌大出血，上海第六医院付杰OK。

　　晚期一线GP仍然为优选方案。但PFS也就7个月。免疫+GP在一线为三级推荐。中国CAPTAIN1ST：卡瑞丽珠+GP的一线PFS：10.8vs6.9m。中国JUPITOR02:特瑞普利+GP的一线治疗PFS可以11.7个月vs8.0m。而二线单药免疫治疗ORR28.0%.所以目前卡瑞和特瑞分别获批NPC适应症。目前国际的K药及O药二线ORR26.3%，20.5%。

　　K+C225的ORR42.8%，单K16%，单C225的13%。

　　2023医保特瑞普利（君实拓益）：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；既往接受过二线治疗失败的复发/转移性鼻咽癌的治疗；本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

　　2023医保?替雷利珠单抗?百泽安（百济神州礼来）：限至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗：PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗：不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术的既往接受含铂化疗进展或不耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的成人患者；以及EGFR ALK未知既往接受含铂化疗进展或不耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的成人患者；至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。不可切除的或转移性MSI-H或dMMR的成人晚期实体瘤患者。既往接受FU、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的结直肠癌患者。既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期?实体瘤患者；既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的治疗。复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。

　　2023医保卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）：用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗；既往接受过索拉非尼治疗和/或奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌的治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗；不可切除局部晚期/复发或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌；既往接受过二线及以上化疗疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌的治疗；局部复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。不可切除的局部晚期复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。

　　甲状腺癌

　　超声30-50%人有甲状腺结节。

　　儿童FNA如果可疑，选择手术优于再FNA，也不主张分子检测补充FNA。

　　?乳头状癌可以生存15-20年。未分化癌差，滤泡性癌介于二者之间。

　　病因：1.缺碘、高碘。2.放射线。3.TSH诱发。4.性激素？5.甲状腺炎6.结甲7.腺瘤（不密切）8.甲亢，伴结节要警惕。

　　病理：乳头状癌：占60%，淋巴结转移早，但是预后好。滤泡状腺癌：占20%，生长快，中度恶性。未分化癌预后差，平均存活3-6个月。

　　TSH刺激甲状腺产生T4同时也产生Tg，Tg是T4的前体。

　　DXWBS诊断性全身碘显像检查。

　　治疗：

　　LT4左旋甲状腺素片：亚临床甲减1.2ug/kg/d,TSH4.2-10的SCH为1.42ug/kg/d；显性甲减2.33ug/kg/d

　　乳头状癌化疗不如I131，消融。滤泡癌，手术。

　　分化型甲状腺癌（DTC）占70%，术后TSH抑制首选LT4口服制剂50mg/d,

　　微波治疗甲状腺结节副作用也声嘶。

　　分化甲状腺癌术后评估：根据淋巴结大小数目区分高危因素：2015年ATA指南≤5个的微小LN为低风险；大于5个或直径小于3厘米为中危险。

　　I131治疗导致第二癌增多。

　　2023索拉非尼用于治疗局部复发或进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

　　酪氨酸激酶抑制剂-索拉非尼 多吉美治疗

　　2023医保安罗替尼用于1、具有临床症状或明确进展的晚期甲状腺髓样癌患者的治疗。2、对于EGFR或ALK突变先接受标准靶向治疗后进展且至少接受2种化疗后出现进展或复发的患者。3、既往接受2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者。用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往接受过蒽环化疗进展的其他软组织肉瘤。4、既往至少接受过2种系统化疗后出现病情进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

　　甲状旁腺癌

　　DTIC 5FU CTX；

　　未分化癌：单药紫杉醇，酪氨酸激酶抑制剂-多吉美

　　甲旁亢伴频繁呕吐注意高钙危象，甲旁癌放化疗不敏感，应选手术治疗。

　　骨肉瘤

　　对于ⅡA期一级推荐是直接手术。

　　对于ⅡB—Ⅲ期推荐先化疗2-3个月。再手术。是I级推荐。联合恩度是2A类证据。

　　骨肉瘤术前化疗的优点：1.有效提高保肢率。2.有足够时间设计保肢手术。3.化疗后手术边界清晰有利于手术。4.个体化的在体药敏试验。

　　术前化疗的要求：选用2种以上的药物，并保证足够剂量强度，动脉或静脉化疗（MTX及IFO不适合A给药）。单药剂量一般是MTX 8-12g/m2（需要检测血药浓度）IFO 12-15g/m2;ADM 90mg/m2;DDP 120-140mg/m2,联合用药酌减。用药时间2-3个月。

　　术前推荐AP，MAP等。

　　5年生存率已经从10-20%提高到60-80%。（ADM推荐24小时CIV，不推荐EADM代替）。

　　术后化疗凡是坏死率大于90%，术后AP继续4周期。坏死率小于90%，术后修改加MTX方案。

　　HDMTX化疗初次化疗Ⅳ度骨髓抑制建议下次长效生白（ⅠA类证据）；ADM、IFO预防性长效生白是ⅠA类证据。。PEG-rhGCSF化疗后24h 6mg ih.

　　骨肉瘤的影像读片一定要看年龄。1岁：神经母细胞瘤。2-10岁：尤文氏（管状骨）。10-30岁骨肉瘤，尤文氏（扁骨）。30-40岁纤维肉瘤等。40岁以上转移癌、MM、软骨肉瘤多见。

　　二线化疗（黄真）GEM+DOCE；CTX+VP-16.加贝伐验证中。培美曲塞500mg/m2 d1Q21d可以考虑。

　　软组织肿瘤

　　发病率低，但是占15岁以下儿童肿瘤的6.5%。

　　为了追求再手术或RR宜选择AI方案：阿霉素25mg/m2d1-3;IFO 2.5g/m2d1-4? ? pegFilgrastin（长效GCSF）6mg d5?Q21d.

　　?or?Doxorubincin 75mg/m2 d172h civ

　　吉西他滨+多西他塞为二线方案。

　　与安慰剂相比pazopanib改善3个月OS

　　2019年开始靶向治疗：腺泡S：舒尼替尼、西地尼布。皮肤隆突性纤维肉瘤：伊马替尼。炎性肌纤维母细胞瘤：克唑替尼。黏液脂肪肉瘤：曲贝替定。恶性血管周上皮样瘤：依维莫司。

　　安罗替尼对比DTIC疗效好，联合免疫治疗中。阿帕替尼在化疗二线疗效ORR18.7%。K药ORR23%（SARC028），罕见肉瘤更好。

　　2023医保安罗替尼用于1、用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往接受过蒽环化疗进展的其他软组织肉瘤。2、对于EGFR或ALK突变先接受标准靶向治疗后进展且至少接受2种化疗后出现进展或复发的患者。既往至少接受过2种系统化疗后出现病情进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。3、既往接受2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者。4、具有临床症状或明确进展的晚期甲状腺髓样癌患者的治疗。

　　副神经节瘤

　　副神经节瘤是 神经内分泌肿瘤，多数良性，少数恶性。分嗜铬细胞瘤和非嗜铬细胞瘤，可以伴其他APUD肿瘤，如垂体瘤、甲旁瘤、类癌、胰岛瘤等，有功能的产去甲肾上腺素。恶性转移在肺、骨、淋巴结、脑。表现：阵发性高血压；阵发性心悸气短，紧张。尿儿茶酚胺有助于诊断。治疗：手术，放疗，消融，骨转移的化疗，舒尼替尼慎用。注意内分泌家族史。恶性多近期死亡。

　　恶性黑色素瘤：

　　发病高峰为45～60岁。

　　交界痣：表皮和真皮之间。皮内痣：在真皮层内,大，一般不癌变。混合痔为以上混合。

　　Nevus痣:坏痣的位置：白人躯干；黄人肢端。

　　诊断要素;临床表现注意：Asymmetry不对称;Colour颜色;Elevation厚度;Border边缘;Diameter直径.

　　手术：yes!.激光冷冻No!

　　治疗

　　MDT组成：外科（骨软），肿瘤内科，放疗科，影像科，病理科，介入科，超声科，内镜科等。

　　Breslow厚度；Clark分级

　　基因检测：BRAF，Nras,cKIT突变。我国BRAF突变25.9%。BRAF，cKIT突变是独立预后危险因素。

　　根据病灶深度，及区域淋巴结决定TNM分期，N+为III期以上，M1为IV期。可完全切除的IV期恶黑I级推荐原发灶和转移灶完全切除，术后推荐PD-1治疗。N+需要辅助放疗。

　　皮肤IIa 前手术无需辅助治疗。IIB-IIC干扰素治疗1年。术后III期BRAF600E突变建议辅助治疗，达拉非尼+曲美替尼辅助治疗。目前PD -1免疫治疗1年和干扰素为II级推荐。单药维莫非尼1年是II级推荐。用于晚期二线.

　　EORTC18991，E1684，E1690和E1694试验高剂量干扰素（IFN-α2b）可延长患者的无复发生存和总生存，

　　北肿经验：Ⅱb-Ⅲa期的高危肢端黑色素瘤患者，可1个月方案。Ⅲb-Ⅲc期和转移淋巴结≥3个的极高危肢端黑色素瘤患者，建议选择1年高剂量干扰素治疗方案。

　　中山周强：中国恶黑可耐受高剂量干扰素治疗，副作用：粒细胞减少，发热，肝功异常。治疗前口服西乐葆和洛赛克。（文献一般900MU以下可皮下注射，1200MU及以上需要静脉滴注。国产重组干扰素α2b说明书仅皮下和肌肉注射。）过敏史、心脏病、抑郁症都需要小心应用。

　　2013年NCCN伊马替尼用于C-kit突变的进展期黑色素瘤，北肿正在辅助中。（北肿斯璐）

　　MAPK通路关键BRAF基因突变在＞60%的黑色素瘤细胞中存在。

　　BRAF抑制剂：vemurafenib以及darafenib联合trametinib的辅助治疗正在Ⅲ期和高危Ⅱ期患者中。

　　维莫非尼，威罗菲尼，vemurafenib 佐博伏，口服（罗氏）片剂：240mg。960 mg（四片 ，不能少于三片），每日2次口服。副作用：皮肤鳞癌，关节痛，皮疹，脱发。

　　2011年美国上市，2017年中国上市，Trial 1试验：（维罗非尼 VS 化疗组达卡巴嗪）的中位OS为13.6个月 VS 10.3个月，中位PFS为5.3个月 VS 1.6个月。Trial 2是二线单臂结果：ORR为52%，CR为2.3%，PR为50%，平均反应时间为1.4个月，中位DOR为6.5个月。Trial 3：治疗脑转移。

　　2023年医保维莫非尼适应证：经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　2023医保达拉非尼：BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤：联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤；BRAF V600突变阳性恶性黑色素瘤的术后辅助治疗：联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性II期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗；BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC：联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC。

　　澳大利亚悉尼大学Long等单中心Ⅱ期研究(NeoCombi)，Ⅲ期黑色素瘤新辅助治疗：Dabrafenib 150 mg bid，口服Trametinib 2 mg qd，共12周;术后再辅助治疗40周。CR46%；PR40%；SD14%；DCR100%。可切除率高，但复发风险很高。(Lancet Oncol. 2019-6-3)? ?

　　Ipilimumab晚期OK，辅助中（18071）。PD-1单抗Checkmate283中。

　　美国MD Anderson高危Ⅲ期黑色素瘤患者，Nivolumab联合Ipilimumab术前新辅助治疗带来较高的缓解率，73%有效；45%PCR，但是副作用大。

　　辅助放疗可提高局部控制率但无法延长生存。高危复发患者可考虑替莫唑胺+顺铂辅助化疗。

　　中国黏膜恶黑辅助治疗：TMZ+DDP可能优于干扰素治疗。

　　转移性恶黑O+I是标准治疗Checkmate067，联合的5年OS52%，BRAF突变者双免优于单药。AE3-4级59%；中断31%；相关死亡率1%。5年后再活5年可能性85%。

　　新双免组合，LAG-3+PD1共同阻断（RELATIVITY-047）。协同作用，优于O单药，PFS10.1vs4.6m,心肌炎1.7%,该方法用于新辅助CR59%（2021ASCO）

　　中国恶黑不同于国外，难治！因为突变少。中国恶黑亚型不同于高加索人，中国肢端和黏膜型比例高，国外皮肤原发高。中国恶黑BRAF突变低，PD-L1表达低，所以免疫治疗效果不好，靶向治疗机会低。

　　晚期皮肤恶黑I级推荐：BRAF600E突变建议：达拉非尼+曲美替尼治疗。无突变：达卡巴嗪+铂+恩度。

　　郭军研究中国恶黑晚期方案：化疗+靶向+免疫疗效达到66.7%PFS18.4个月。特瑞普利+阿昔替尼在新辅助和晚期黏膜恶黑治疗中疗效良好。

　　二级推荐帕博利珠；特瑞普利。C-kit突变伊马替尼。

　　2023医保特瑞普利（君实拓益）：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；既往接受过二线治疗失败的复发/转移性鼻咽癌的治疗；本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

　　Nivo治疗后二线选择：来那度胺+K药；ATR抑制剂+Duvalu;HDAC +K药；阿特珠+贝伐；阿帕替尼+卡瑞丽珠。阿帕替尼+卡瑞丽珠ORR22.2%3-4级AE33.3%，永久停药率13.3%，相关死亡率0，1年缓解率83.3%。

　　脑胶质瘤：

　　手术+放疗+TMZ治疗。中位复发6.9个月。

　　化疗药：伊立替康、卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡铂/顺铂等。

　　其他疗法抗PD-1等很活跃。Checkmate143 :与贝伐单抗相比，PD-1单抗（Nivolumab）单药治疗并不能使复发胶质母细胞瘤患者在总生存时间OS上显著获益。

　　2023贝伐珠批准：用于成人复发性胶母的治疗。贝伐联合FU为基础的化疗适用于转移性结直肠癌。联合铂类为基础的化疗用于晚期不可切除的转移或复发的非鳞NSCLC患者一线治疗。贝伐珠单抗联合联合卡铂和紫杉醇用于初次手术后的II-IV期卵巢癌输卵管癌或原发腹膜癌的一线治疗。贝伐联合紫杉+顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性复发性转移性宫颈癌患者的治疗。

　　VEGF的TKI培唑帕尼、索拉非尼。未来A+I+C可能是方向。

　　癫痫发作：NS50ml+丙戊酸钠0.4，泵入12h,循环。

　　胸腔积液

　　不同类型肿瘤导致恶性胸腔积液的发生率：

　　1/4肺癌1/4乳腺癌1/4恶性淋巴瘤1/4其他癌

　　腹腔积液

　　原发灶：原发不明21%；乳腺癌12%，肺癌12%；卵巢癌11%；胃癌11%；胰腺癌11%；大肠癌11%；肝癌11%。

　　由于原发灶不同，预后不同，胃肠道肿瘤最差，生存期仅12-20周。

　　胸膜间皮瘤

　　中国每年发病3000例，石棉致病潜伏期长，从2003年开始一线化疗采用PEM+DDP。间皮瘤组织分型上皮型；肉瘤样；双相型；结缔组织增生型。2020年CHECKMATE743证实N+I双免优于PC化疗。日本Nivo单药治疗作为二线推荐。PC化疗联合电场治疗也在中国推荐。抗VEGFR也在推荐中。

　　骨转移瘤

　　骨扫描检查阳性的病变可能是：骨折、骨关节炎；派杰氏病、骨肿瘤；骨感染、骨软化症、佝偻病；纤维异常增殖症；缺血性骨坏死；无名骨痛；放射性骨病等。

　　骨转移癌病理性骨折的风险评分：（123分）一部位：上肢下肢大小转子；二疼痛：轻中重；三表现：成骨混合溶骨；四、累积范围：1/3 1/3-2/3?2/3；大于8分需要手术。

　　ECT成骨病灶敏感；PET：溶骨代谢旺盛。核素治疗成骨更敏感。

　　溶骨性转移渐进次序：前列腺癌＜乳腺癌＜肺癌＜甲状腺癌＜膀胱癌＜黑色素瘤＜肾癌

　　骨相关事件(skeletal related event,SRE)明显缩短生存期。

　　唑来膦酸可以阻碍肿瘤细胞与骨基质的粘附结合，抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡。

　　恶性淋巴瘤

　　概述

　　1997年美国德国批准利妥昔应用临床。

　　2021年美国Carl June教授应用CAR-T治疗,2019年签约武汉，同济医院（华中科技大学同济医学院附属同济医院）。中国CART靶向CD19 最多，肺癌EGFR-CART 技术最高上海，广州，（第五代） CAR-NK治疗进展中。应用MD安德森进行NHL、CLL临床试验，效果良好。

　　皮肤淋巴瘤和CLL分期采用EORTC分期，大多数淋巴瘤采用Lugano分期。

　　病理类型比临床分期的预后更重要。

　　评效时，CT MRI建议治疗4周后，PET则建议6-8周后检查。放疗建议12周后检查。

　　HL

　　HD传统治疗方法疗效60%可CR。NLPHL结节性淋巴细胞为主型占5%，预后更好。中国cHL 5年OS可达80%。

　　如果两周期影像CR，ctDNA 仍然在，则容易复发。

　　4个高危因素是包块，血沉，结外，3区以上。早期预后良好建议减少化疗放疗强度。早期10%，晚期30%将进入难治行列。

　　2020年NIVAHL研究：早期不良者Nivo+AVD 2年PFS、OS均100%。

　　2023医保信迪利单抗sintilimab获批用于至少二线系统化疗后的复发难治的经典HL的治疗；表皮生长因子受体EGFR基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗；不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；既往未接受系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗；不可切除的局部晚期。复发或转移性食管鳞癌的一线治疗；不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。

　　ORIENT-1研究：2019年（ASCO）年会中国专家苏航，单臂II期：96名入组患者，每3周给予信迪利单抗200mg 静脉注射，治疗周期的中位数为20，ORR为85.4%，最常见的治疗相关不良事件是发热（40.6%，39/96），92.3％是1级或2级。最常见的3级或4级TRAE是发热（3.1%）和贫血（3.1%）。

　　2023医保?替雷利珠单抗 百泽安（百济神州礼来）：限至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗：PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗：不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术的既往接受含铂化疗进展或不耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的成人患者；以及EGFR ALK未知既往接受含铂化疗进展或不耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的成人患者；至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。不可切除的或转移性MSI-H或dMMR的成人晚期实体瘤患者。既往接受FU、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的结直肠癌患者。既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期?实体瘤患者；既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的治疗。复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。

　　2023医保卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）：用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗；既往接受过索拉非尼治疗和/或奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌的治疗；EGFR阴性ALK阴性不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗；既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌；不可切除的局部晚期复发或转移性食管鳞癌的一线治疗；既往接受过二线及以上化疗疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌的治疗；局部复发或转移性鼻咽癌的一线治疗；不可切除局部晚期/复发或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。

　　2020年ECHELON-1研究：BV+AVD治疗III、IV期HL 5年OS增加。82%vs73%.神经血液毒性增加。（BV维布妥昔单抗）：靶向CD30的抗体藕联药。Brentuximab，BV，维布妥昔单抗，商品名Adcetris安适利。中国适应症：复发性/难治性CD30阳性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。

　　BV副作用包括高血糖、发热性粒缺、ALT升高、AST升高、机会性感染、脑白质病、间质性肺病、急性呼吸窘迫综合征、非感染肺炎、急性胰腺炎、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症。

　　SGN35-015研究：老年难治更推荐BV+NIVO或BV+DTIC。

　　2020年SWOG S1826对比Nivo+AVD 、 BV+AVD研究中。

　　二线化疗GDP争取CR然后ASCT是标准选择。不适合移植可以GEMOX+BV维持。KN204研究K药vsCD30单抗PFS17.2vs8.3m。BV+ICE也不错二线疗效。

　　DLBCL

　　2023医保利妥昔单抗批准1.未治的CD20阳性III-IV期FL应与化疗联合使用。2.FL经美罗华联合化疗初治后的单药维持治疗。2.复发或耐药的FL的治疗。4.CD20DLBCL8周期联合化疗。5.初治CLL治疗。

　　2022年意大利Strada Provinciale教授关于DLBCL的MET分析综述：仍然有30-40%的DLBCL为R/R型。为提高R/R型的疗效采取：

　　1.提高强度的R-CHOP-14未能改善PFS和OS。

　　2.LNH03-2B研究 DLBCL且aa-IPI评分等于1分的 R-CHOP或R-ACVBP（利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素和泼尼松）强化治疗，每2周重复一次。 含巩固治疗、鞘内治疗。 EFS：81%vs67% 3年 PFS率 (87% vs 73%；HR= 0.48) 和 OS 率 (92% vs 84%； 但R-ACVBP 选择的是 低危 亚组 。毒性增加限制其广泛使用。

　　3.大剂量化疗 (HDC) 和自体干细胞移植 (ASCT)? DLCL04研究中（表1中的[3]）， 该研究 达到了改善的2年无失败生存率 。然而由于复发或进展患者接受了HDC联合ASCT的有效挽救治疗，这两组之间未观察到5年OS差异 (78% vs 77%，HR= 0.98)。也就是说后续ASCT也来得及。

　　4.Alliance/CALGB 50303研究 DA-EPOCH-R 与标准R-CHOP 一线治疗。 未显示PFS（2年 PFS 率78.9% vs 75.5%）和OS（2年 OS 率86.5% vs 85.7%）改善，且毒性发生率增加。事后分析发现与R-CHOP组相比，IPI评分为3-5分的患者接受DA-EPOCH-R后PFS更优但 OS 无获益。 双表达DLBCL（即MYC和BLC2蛋白过表达）

　　5.GOYA研究 二代抗CD20单抗奥妥珠单抗 ，与滤泡性淋巴瘤不同，DLBCL使用奥妥珠单抗不提高生存。

　　6.R-CHOP+X的想法：来那度胺；硼替佐米；伊布替尼未见提高生存。R-CHOP +阿可替尼治疗研究中。? ?POLARIX研究：?神经毒性的原因，长春新碱被Polatuzumab vedotin取代的(pola-R-CHP)方案。 pola-R-CHP降低了既往未经治疗的中/高危DLBCL（IPI评分≥2）患者的进展、复发或死亡风险，2年PFS为76.7% vs 70.2%(HR= 0.73)。 以CD79b为靶点的ADC孤儿药，与BR组相比，Pola+BR组患者中位PFS（9.2个月 vs 3.7个月）和中位OS（12.4个月 vs 4.7个月）显著延长。

　　Loncastuximab Tesirine（Lonca）：人源化抗CD19的ADC。2021年 Lonca用于治疗接受过2线或以上治疗的R/R DLBCL。 Lonca单药治疗的客观缓解率（ORR）可达48.3%、中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月、中位PFS为4.9个月、中位OS为9.9个月； LOTIS-3研究 ，Lonca+伊布替尼在R/R DLBCL患者中ORR达到57.1%，

　　??II 期 CAVALLI 研究? BCL-2 抑制剂维奈克拉加入R-CHOP，尤其是在 BCL-2 过表达 。有效。但是血液学毒性和感染率升高。仍然研究中。

　　?R-CHOP? 后 维持治疗 但结果并不令人满意。在 NHL13 研究中，利妥昔单抗维持治疗未延长EFS、PFS或OS，在 Prelude 研究中 PKCβ 抑制剂 Enzastaurin 和 PILLAR-2 研究中使用依维莫司阴性。但在 REMARC 研究 中，来那度胺维持治疗24个月可显著延长老年 患者的PFS 但未见OS 改善。?

　　在 PET 时代，多项研究表明移植前未达到 PET 阴性状态的患者复发风险较高。然而诊断后12个月内复发的患者与移植时未达到 PET 阴性 CR 的患者一样，需要新的策略。总而言之，ASCT在远期复发和化疗敏感R/R DLBCL患者的治疗中仍具有主要作用。

　　目前认为CAR-T 是 R/R DLBCL 三线治疗的金标准。疗效高，但是CRS和神经毒性也很显著。（细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome)和细胞因子风暴(cytokine storm)是不同的。）

　　异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) ，是ASCT后的选择。感染率和移植物抗宿主病 (GVHD) 可影响allo-HSCT 后的 NRM 和生活质量。

　　tafasitamab + 来那度胺 (tafa + LEN) 联合治疗；双特异性抗体 (BsAb)?

　　对于DLBCL，8R+6-8RCHOP21±受累部位放疗是标准治疗。RCEOP70与RCHOP50疗效相当，年轻可从CEOP90获益。加其他靶向的RCHOP需要个体化。如加伊布替尼用于双表达。

　　RCHOP仍然有40%达不到CR。2016年分型GCB、ABC、PMBL。到2020年分子分型出现6个亚型：能覆盖63%的DLBCL。包括MCD、NB2、N1、EZB、A53、ST 2型。EZB包含cmyc+和cmyc-型。MYD88和CD79B突变是DLBCL重要的治疗靶标。伊布替尼对此应答率94%。

　　2021年CAR-T治疗在复发难治的DLBCL治疗作为II级推荐。

　　FISH基因检测5-15%的DLBCL伴MYC重排，同时伴BCL2和或BCL6，称双打击或三打击。WHO归类为高级别B淋巴瘤伴**重排。常伴骨髓和中枢侵犯，预后不良。而免疫组化的双表达则占30-35%。

　　原发乳腺和原发睾丸的DLBCL均易发生中枢侵犯，需要配合MRI及脑脊液检查。需要配合中枢预防。

　　PMBL

　　占DLBCL10%，起源于胸腺髓质B细胞，基因谱反而与cHL 相似。R CHOP*6+累积野放疗。DA-EPOCH-R*6±放疗均为I级专家2A类推荐。CR后不推荐ASCT。关于复查PET/CT建议化疗后4-6周或放疗后2-3个月再行检查。以除外假阳性。二线PEM的ORR41%。凡是DCR均有获益。BV+Nivo6个月的OS80%。??

　　CLL

　　从瘤可宁进步至近十年的靶向时代，靶向药物有BTK抑制剂，BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂。中国晚期及高危比例多。TP53突变是高危因素。CLL-IPI评分可判断预后指导治疗。

　　伊布替尼医保用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），及二线的MCL患者。

　　BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂），参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。泽布替尼（国产：百悦泽）、 伊布替尼

　　2020年泽布替尼中国上市，?用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL），以及既往接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。160 mg，口服，每日2次。每盒64粒，6336元，月治疗费用11880元。BGB-3111-206研究，百悦泽单药治疗R/R MCL的总缓解率ORR达84%，完全缓解率达69%。中国BGB-3111-205研究R/R CLL/SLL，百悦泽治疗的总缓解率达到62.6%，完全缓解率达3.3%，部分缓解率达59.3%。中位随访时间为15个月。

　　CLL/SLLCNS侵犯时脑实质50%；脑膜33%；两者同时17%，预防鞘注没有降低CNS复发率。HDMTX预防治疗也没能延迟中枢的复发率。但高危的建议中枢预防。手术仅仅是获得病理。

　　套细胞淋巴瘤??MCL

　　多为III、IV期，伴脾肿大，伴骨髓侵犯。染色体t(11:14)易位，cyclinD1阳性是MCL诊断的关键。分经典型，惰性，侵袭型。Ki67大于30是预后不良。MIPI评分，其中TP53突变是不良型。现有方案即使aSCT 和强烈化疗疗效也差。一般选择RHyperCVAD/MA 治疗。也有RCHOP/RDHAP→ASCT治疗。老年患者BR治疗；RCHOP治疗。R2治疗。国产的BTK抑制剂奥布替尼试验中。伊布替尼+Venetoclax(BCL 2抑制剂) CR达62% 研究中。

　　2023伊布替尼医保：既往至少接受一种治疗的MCL；用于CLL和MCL；华氏巨球蛋白血症。

　　2023医保泽布替尼：既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者；既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者；既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者；

　　2023医保奥布替尼：既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者；既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者。

　　中国百济神州的泽布替尼:强效BTK抑制剂。推荐百悦泽每次两粒80mg胶囊，口服，每日两次。

　　伊鲁替尼（Ibrutinib）是一种小分子BTK抑制剂，它改变了复发/难治性（R/R）MCL患者的治疗，在初次复发的MCL患者中疗效良好。+苯达莫司汀（Treanda）+利妥昔单抗（RituximabInjection）联合使用治疗初治的套细胞淋巴瘤老年患者，之后再进行利妥昔单抗维持治疗时，具有临床益处。安德森癌症中心MichaelL.Wang

　　依鲁替尼（560mg，qd po，直至疾病进展或出现不可接受的毒性作用） 再外加6个周期的苯达莫司汀（90mg/m2）和利妥昔单抗（375mg/m2）。CRPR 的患者接受利妥昔单抗维持治疗，每8周给药一次，最多12次。MPFSB为80.6个月vs52.9个月，超出了27.2个月。 CR为65.5%vs57.6%。

　　奥布替尼 用于:既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者。2020 ASH大会，NCT03493217临床研究 80例难治或复发CLL/SLL中国患者 ,经过至少12个周期治疗后，患者ORR达91.3%，其中有10%达到CR. 宜诺凯(奥布替尼片)规格为50mg*30片/瓶/瓶/盒，价格为￥3560元/。150mg QD PO 直至进展。

　　MZL

　　惰性多见，注意治疗指征。老年比例高，抗原慢性刺激相关，胃、眼、脾、皮肤。常伴自身免疫疾病。结外粘膜相关70%；脾20%，结内10%。MALT治疗包括抗HP；放疗；RB；RCHOP。脾SMZL注意HCV感染，治疗有脾切除，RB，R单药。ASCT。

　　FL

　　iNHL惰性淋巴瘤 一种，t(14,18)易位，R+CH10年OS80%，注意治疗指征，注意治疗相关死亡17%。。

　　?FL患者，治疗前应精准分层，低危MOS25年，患者可带瘤生存； 中危 为5年左右。 FL 治疗原则 ： 直径

　　2023医保奥妥珠单抗：本品与化疗联合用于初治II期巨大肿块、III期或IV期FL成人患者，及达到PR以上随后的维持治疗。

　　每2个月1000毫克，维持最长为2年。

　　奥妥珠单抗Obinutuzumab?（Gazyva，佳罗华）抗CD20单抗，奥比妥珠单抗 奥滨尤妥珠单抗，佳罗华(奥妥珠单抗注射液)，规格为1000mg：40ml/瓶，约2万元。每2个月1000毫克，维持最长为2年。

　　GALLIUM研究 1202名患者，评估奥妥珠单抗联合化疗方案（G-chemo）对比现有标准治疗（R-chemo），用于FL一线治疗的疗效。最新5年随访结果显示， G-chemo组比R-chemo组发生POD24风险降低了47.6%（95%CI：27.1-62.4）。? R-chemo组POD24患者比例为16.3%，G-chemo组为9.2% 。G-chemo组患者的无进展生存（PFS）得到延长（5年PFS率：70.5% vs 63.2%）。

　　(1)与苯丁酸氮芥组合，用于治疗以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者。 (2)与苯达莫司汀联合使用奥妥珠单抗单药治疗，用于治疗患有利妥昔单抗的方案后复发或难治的滤泡性淋巴瘤患者。 (3)与化疗相结合，随后奥妥珠单抗单药治疗达到至少部分缓解，用于治疗先前未治疗的II期大体积，III或IV滤泡性淋巴瘤的成人患者。

　　奥妥珠单抗（G）和来那度胺（Len） 协同增强天然免疫应答和适应性免疫应答。2019 年，ASH 大会报道了 G-Len 联合方案在初治 FL 患者中的疗效。 入组 90 例高肿瘤负荷的初治 FL 患者， ，2 年 PFS 率 96%，ORR 98%，92% 的患者在首次疗效评估时达到了 CR。?

　　Mosunetuzumab是一种CD20?×?CD3 T细胞结合型双特异性单克隆抗体，可重新靶向T细胞以消除恶性B细胞。欧洲药品管理局已于2022年4月批准Mosunetuzumab三线治疗FL。

　　Kymriah是全球首个获批的靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法，ELARA 国际试验结果显示：Kymriah在复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中达到了完全缓解率的主要终点，具有临床意义的获益。有望获批FL第三线适应症。

　　BL? （Burkitt’s Lymphoma）

　　1958年Denis Burkitt发现，非州儿童中发病率高，故名 伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s Lymphoma,BL)，又称非州淋巴瘤。

　　T细胞淋巴瘤

　　PTCL

　　2023医保西达本胺医保用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。

　　30mg（6片），每周2次BIW，持续服药。 根据骨髓抑制停药。治疗前要求血常规正常。如果是缓解后的维持治疗可以减低剂量为20mg。用法同前，疗程为6-12个月。对于复发难治的PTCL西达本胺可以联合治疗。基于石远凯等国内单臂II期试验，临床获益率近50%，生存期明显延长。

　　2023医保维布妥昔单抗：限以下CD30 阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（R/R sALCL）；复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤R/RcHL; 既往接受过系统性治疗的原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL ）或蓝样真菌病。

　　多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤危害：瘤细胞骨质破坏，严重的瘤细胞导致浆细胞白血病。异常蛋白（本周氏蛋白）导致肾功能衰竭。病因学说HPV8感染。单株蛋白导致免疫紊乱感染是主要死因。血清β2蛋白（浆细胞分泌）与骨髓瘤细胞数相关，与肾功能相关。BCMA靶点是B cell maturation antigen（YNFRSF17肿瘤坏死家族成员17），它的活化，骨髓瘤增殖。

　　硼替佐米（万可）是蛋白酶体抑制剂。医保用于多发性骨髓瘤；复发和难治性套细胞淋巴瘤。

　　2023医保硼替佐米可联合MP方案用于既往未经治疗的不适合大剂量化疗和移植的MM患者。或单药用于至少接受一种或一种以上治疗后复发的MM。联合利妥昔单抗+CTX+ADM+PDN用药既往未治疗并且不适合接受移植的MCL成人患者；或用于复发难治的MCL至少接受过一种治疗。

　　2023医保伊沙佐米：每2个疗程需要提供治疗有效的证据后方可继续支付；由三级医院血液专科或血液专科医院医师处方。与来那度胺联合使用时，只支付其中之一。

　　2023医保卡非佐米：限复发或难治性MM成人患者，既往至少接受过2种治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂：每2个疗程需要提供治疗有效的证据后方可继续支付；由三级医院血液专科或血液专科医院医师处方。

　　BRD比RD方案延长OS11个月。BRD75个月。干扰素可用于化疗后的维持治疗。其他的有放疗、双磷酸盐、核素治疗。

　　关于化疗：适合移植者，诱导化疗避免烷化剂。初诊VAD方案2-4周期→auto-HSCT ；不移植者：初诊MPT方案（马法兰+强的松+沙利度胺）。马法兰4mg/m2? 7天；+强的松40mg/m2? 7天? +沙利度胺100mg/d qd 半年。

　　难治复发R/RMM,治疗先是来那度胺+地塞米松PFS17.5m；同样加Daratumnmab（CD38单抗达雷妥尤单抗） PFS44.5m;而Bortezomab+Dara+DXM? PFS27.0m等,在这一方向继续发展：Cafilzonib,pomolidomide等。

　　2023医保来那度胺：限至少接受过一种疗法的MM成人患者并满足：每2个疗程需要提供治疗有效的证据后方可继续支付；由三级医院血液专科或血液专科医院医师处方。25mg po d1-21d Q28d.配合地塞米松40mg QW

　　2023医保：达雷妥尤单抗注射液（Daratumumab ）达雷木单抗，与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药治疗既往接受过一线治疗的MM成人患者；单药治疗复发和难治性MM成人患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。

　　达雷妥尤单抗用于单药治疗R/R MM成年患者，符合既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。400mg规格价格8500元左右。16mg/kg，静脉输注，4周为一个周期。MAIA及ALCYONE实验为联合化疗治疗试验，疗效好。

　　2023医保泊马度胺：本品与地塞米松联用，适用于既往接受过至少两种治疗（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂），且在最后一次治疗期间或治疗结束后60天内发生疾病进展的成年MM。

　　泊马度胺（Pomalidomide、Pomalyst）继沙利度胺、来那度胺后的新三代免疫调节剂类药物，低剂量就有效治疗多发性骨髓瘤（MM）大大降低AE。对来那度胺和硼替佐米均难治的患者仍然有效。正大天晴。3mg/d po.

　　多线耐药的思路：靶向BCMA的MM疗法主要有三：抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cells，CAR-T）。ADC药物：Belantamab Mafodotin（马法兰偶连）临床研究中。

　　其他

　　NVB软胶囊50mg/次，W1、3、5，三周为一周期。也是一种节拍化化疗。

　　抗肿瘤药心脏毒性

　　蒽环最大累积量：

　　柔红：＜25mg/kg,单次40-60mg/m2;伊达比星：＜290mg/m2,单次8-12mg/m2;阿霉素：＜550mg/m2,单次45-50mg/m2;表柔：＜900mg/m2,单次60-80mg/m2;吡柔：＜900mg/m2,单次50-60mg/m2;脂质体阿霉素：＜1500mg/m2,单次40-50mg/m2;

　　蒽环类心脏毒性分类：急性：数小时。心电异常。/亚急：数天，数周，左心衰、心肌炎、心包炎。/慢性：1年内，充血性心力衰竭；心肌病。/迟发性：一年，几年，隐匿的心室功能障碍。充血性心力衰竭，心律失常。

　　充血性心力衰竭相关体征：如第三心音，奔马律，心动过速等。心力衰竭分ABCD四期。

　　各类药物心脏毒性反应：

　　蒽环、CB1348、IL-2：房颤，监测心律

　　5-FU：心律失常包括室速、多数在缺血后冠脉痉挛下发生。

　　铂类：可诱发高血压，增加心脏负荷。最常见的是AS综合症。DDP浆膜腔注射Af发生率高。

　　紫杉类：心脏毒性少见，可以心律失常，窦缓，I度AVR，心肌炎心包炎，急性心梗。

　　靶向类：赫塞汀LVEF下降，非累积性，可逆。

　　烷化剂：CTX：大剂量时心包炎心肌炎。

　　所有化疗药物导致猝死罕见。（301郭豫涛）

　　免疫治疗对心肌细胞有影响。

　　PD1/PDL1相互作用的抑制能够从新恢复Tcell的抗肿瘤活性。

　　BTK抑制剂：Ibrutinib相关性房颤，发生9/105，糖尿病尤其高发。

　　RCDOP方案：脂质体ADM用于治疗老年DLBCL。儿童建议脂质体ADM。

　　蒽环心毒性在于预防。

　　哪些易发心脏风险:高龄≥60岁；有心脏病；蒽环+曲妥者。

　　心脏毒性临床表现：心律失常；心脏衰竭；心肌缺血。

　　心脏毒性的检测：超声：超声心动LEVF下线为50%，肿瘤患者LVEF正常值规定大于50%，如果下降＞10%也认为异常。预防心衰治疗：ACEI（或ARBS）β-blocker（万爽力）/核素/生化：高敏肌钙蛋白或钠尿肽/MRI/CT/心内膜活检。

　　抗肿瘤药物心脏损伤分2型：以阿霉素为主的一型，和以曲妥珠单抗为主的二型。

　　一型表现为：细胞死亡/累及剂量相关/永久性伤害/发生在治疗后/活检为蒽环性病理改变。

　　二型表现为：细胞功能不全/非累积性，无剂量相关/通常可逆/发生在治疗期间/非蒽环病理表现。

　　治疗

　　一级预防，生活方式，基础病治疗。

　　更换脂质体阿霉素类

　　药物预防：右丙亚胺（右雷佐生）/βI/ACEI或ARB/螺内酯/他汀

　　鼓励患者每日化疗后体育锻炼有益于减轻心脏毒性风险。（邵群）

　　βI：指卡维地洛，奈比洛尔而非美托洛尔。表现出有益的心脏毒性预防作用。

　　依那普利，坎地沙坦有心脏毒性预防作用。

　　螺内酯保护LVEF作用。肿瘤患者LVEF正常值规定大于50%

　　磷酸肌酸可能保护心肌纤维及膜稳定性。

　　ESC建议：

　　治疗心血管药物均可。/对蒽环类药物预防：右雷佐生。/对曲妥珠单抗推荐ACEI、β受体阻滞剂。

　　蒽环类化疗药物的心脏保护策略：

　　1.蒽环和蒽烯二酮类似物。

　　2.每周低剂量及延长持续滴注时间。

　　3.聚乙二醇脂质体包裹

　　4.天然抗氧化剂

　　5.钙离子拮抗剂

　　6.血管紧张素转换酶抑制剂

　　7.右丙亚胺——夺取Fe3+++,从而抑制自由基。

　　辅助用药：

　　生血针副作用：

　　化疗针与生血针的间隔要在24-48小时以上。

　　4个不良反应：1）骨痛。萘普生治疗。2）sweet综合症：高热皮疹、嗜中性粒细胞皮炎。3）第2肿瘤风险。4）脾脏破裂（干细胞动员时发生）。

　　预防性应用G-CSF方法：（化疗1周期后评估）第二周期化疗结束后24-72小时开始应用每日剂量2μg／kg直至低点过后恢复。

　　G-CSF宜化疗后24-48小时开始应用。

　　胃复安禁用于消化道出血，D2拮抗剂，同时5-HT4激动剂。其作用是阻止逆流并促进胃向下蠕动，促进幽门排空。

　　解热剂不恰当地应用会高温速降、血压下降及休克。

　　内脏出血时最好别搬运；消化道出血宜头高位。

　　肿瘤贫血：

　　输血可以发生铁过载。

　　肿瘤相关贫血包括：

　　肿瘤本身——消耗、失血、溶血、骨髓侵犯。

　　肿瘤治疗——放化疗所致骨髓抑制。

　　机理：肿瘤消耗衰竭、出血；红细胞寿命缩短，EPO生成不足；铁代谢障碍。

　　中度贫血应尽早药物治疗，否则只能等待输血。

　　癌症患者铁蛋白假性升高。

　　EPO治疗须注意高危血栓患者风险！

　　铁过载治疗：去铁螯合剂，(SF＞1000mg/L除外肝炎肝病溶血酗酒)

　　化疗所致血小板减少症

　　CIT共识与思考

　　分度：Ⅰ75-100Ⅱ50-70Ⅲ25-50Ⅳ≤25

　　根据是否出血决定治疗：

　　是：输注血小板;输血小板+rhTPO否：

　　＜10，预防性输血小板+TPO；10-75：rhTPO or rhIL-11；75-100，密切观察。

　　MMC与GEM可引起血管内皮细胞损伤，可以发生化疗相关血栓性微血管病，而致溶血性尿毒综合症。

　　二级预防不报销，指化疗后PT下降前应用。

　　肿瘤血栓病

　　髙凝机制：凝血因子Ⅶ增多——高纤维蛋白原血症；血小板数量增多——血小板聚集功能亢进；纤维蛋白溶解——f降解产物增多；化疗损伤血管内皮——启动凝血；肿瘤压迫血管狭窄。

　　Wbc＞11000，Pt＞350，Hb＜10易发生血栓。

　　预防性抗凝:

　　抗血栓药物类型：

　　抗血小板药：阿司匹林75-100qdpo、氯吡格雷75mgqd、普格瑞罗；抗凝药：华法林，肝素、利伐沙班…; 溶栓药：尿激酶。(日本老人不建议阿司匹林一级预防因为未见获益)

　　高钙血症

　　高钙血症：（＞3.75）4个方法：1，水化利尿2，双磷酸盐，3降钙素 鲑鱼降钙素，4地诺单抗（也会低钙也会下颌骨坏死）。

　　恶性肠梗阻：

　　目的是控制症状，

　　糖皮质激素具止吐效果，及减轻病灶周围水肿。可以增加自发缓解率。

　　常见模式：多学科治疗+糖皮质激素+止痛强阿片（羟考酮及芬太尼帖等，Κ受体作用）+止吐剂+抑酸药。

　　肠源性感染的病因：（于萍2017）

　　吻合口水肿——机械性梗阻；

　　低灌注、全麻药、肠麻痹——动力性梗阻

　　肠系膜血管缺血性疾病——血运性肠梗阻。

　　*姑息治疗

　　癌痛治疗：

　　2022关于癌痛耐受的治疗进展：大麻制剂可以改善癌痛的耐受；鞘内给药也可改善癌痛患者的耐受；PCA泵药物的选择也改善患者的耐受，如氯胺酮、利多卡因等。但反对皮下注射。他贲他多：M受体激动剂，曾经用于糖尿病的周围神经痛，日本用于癌痛伴神经病理性疼痛。口服有效且与是否用过阿片无关。（上海交大武思尹的一篇2022年综述。）

　　2019年北京中医药大学张金华提出四阶梯给药：即晚期顽固疼痛者以PCA等介入治疗为代表的第四阶梯给药治疗。减轻不良反应，提高疗效。

　　1979年，国际疼痛研究学会（IASP）将疼痛定义为“An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage，or described in terms of such damage”。即：“疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤（或描述的类似损伤）相关的不愉快的主观感觉和情绪体验”。

　　1980年WHO召开专家委员会，寻求简单、有效、科学、确切、可行的止痛方案。

　　1982年WHO意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌痛治疗方案。

　　疼痛的定义：目前IASP提出的疼痛新定义为“Pain is a distressing experience associated with actualor potential tissue damage with sensory，emotional，cognitive，and social components”。即疼痛的新定义为：“疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验”。

　　癌痛原因：A躯体因素。B社会心理因素：恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独。

　　癌痛分类：持续痛(background pain)；爆发痛（breakthrough pain）

　　癌痛的机制：1.神经纤维浸润。2.化学因子：5-HT；缓激肽；组织胺；刺激疼痛。3.营养神经的血管堵塞。（可以针对这些方面治疗）

　　化疗痛包括那些方面：肝动脉灌注-弥漫腹痛；化疗后静脉炎疼痛，出血性膀胱炎疼痛，部分药物（VCR Taxel DDP）的多发神经炎等。

　　癌痛综合症：多指骨病灶引起的疼痛：原因：①骨膜伤害；②肿瘤生长；③浸润神经；④骨质疏松塌陷；⑤释放致痛介质；⑥肌肉痉挛；⑦骨折。

　　癌痛治疗：

　　镇痛的目标：NCCN2017：最佳镇痛；最佳日常活动能力；副作用最小；避免非正常用药。

　　正确的个体化治疗：常规筛查；评估疼痛；调节因素；患者舒适作为镇痛目标；个体化方案；随访动态评估。

　　芬太尼贴的滴定治疗：12.5ug/h,Q72h,（4.125mg半贴）每3天调整，期间规范处理爆发痛。（韩国用于中重度阿片未耐受的疼痛）

　　芬太尼贴，肠梗阻慢性便秘仍然可以应用。

　　WHO三阶梯止痛原则：1口服给药；2按时给药；3按阶梯给药；4个体化；5注意细节。

　　癌痛评估原则：1常规：（入院筛查）2全面：（QOL）3动态：（最大止痛最小副作用）4量化：（强度）。

　　癌痛评估不仅仅包含评分，还要包括性质、爆发痛、干预疼痛的治疗方式；结果。功能评估。

　　量化分级：主诉分级法VAS、数字分级法NRS、视觉模拟法、W-B脸评法。

　　阶梯药物：

　　一阶梯：布洛芬。

　　二阶梯：可待因、曲马多，低剂量强阿片（≤30mg吗啡。）

　　三