揭开2型炎症性下呼吸道疾病神秘面纱，探索靶向治疗新思路

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　

　　生物制剂为治疗2型炎症性下呼吸道疾病提供了新的思路。

　　2型炎症性疾病是2型免疫应答过强所导致的一类炎症性疾病[1]，这些疾病涉及皮肤、呼吸、消化等多个系统。为了让临床医生和学者们进一步认识2型炎症性疾病，由中华医学会变态反应学分会组织、多学科临床专家撰写的《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》[1]（以下简称《共识》）系统性地阐述了各类2型炎症性疾病的发病机制以及相关的靶向治疗研究，2型炎症性下呼吸道疾病作为2型炎症性疾病的一类，也在《共识》中进行了详细阐述。

　　以2型炎症为出发点，揭秘多种下呼吸道疾病的病理机制

　　《共识》中提到，哮喘、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）等多种下呼吸道疾病都与2型炎症有关，在这些疾病发病机制中，涉及到IL-4、IL-5和IL-13等2型炎症反应中关键的细胞因子（表1）[1]。

　　表1：常见的2型炎症性下呼吸道疾病相关证据和研究治疗靶点

　　

　　哮喘：

　　哮喘是一种以慢性气道炎症及气道高反应性为特征的异质性疾病，是全球最常见的慢性呼吸道疾病之一，气道上皮炎性细胞浸润-气道重塑是其特征性病理学表现[1]。有研究显示，轻度及中度哮喘患者中有50%~70%是2型免疫反应异常引起的[1,2]。大部分哮喘的免疫-炎症机制主要为2型免疫应答机制诱发的炎症反应，以气道上皮为主要发生部位（图1）。Th2和ILC2分泌关键的2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，引发上皮屏障的破坏和通透性增加、EOS浸润、IgE水平增高及FeNO产生增加，导致支气管粘膜的慢性炎症、气道反应性增高和哮喘发生[1]。

　　

　　图1：Th2和ILC2细胞在2型哮喘的中心作用

　　（TSLPR：胸腺基质淋巴细胞生成素受体；DC：树突细胞；Th：辅助性T细胞）

　　慢阻肺：

　　慢阻肺的临床特征是持续的呼吸道症状和气流受限，其病理改变表现为气道和（或）肺泡的异常，通常由接触大量有害颗粒或气体引起，并与宿主因素有关。慢阻肺的发病机制复杂，目前尚未完全阐明，吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与慢阻肺发病[1]。多种炎症细胞参与慢阻肺的气道炎症，在一些患者中，也有2型炎症的特征，EOS、Th2或ILC2细胞也可能增加，Th2和ILC2细胞可能通过从上皮细胞释放IL-33，导致EOS增高，造成支气管粘膜的损伤、气道阻力增加和粘液高分泌状体[1]。

　　ABPA：

　　ABPA是指人体吸入曲霉菌后诱发的一种疾病，常作为一种进展性疾病，继发于慢性肺部基础疾病，如哮喘和囊性纤维化患者。曲霉菌被哮喘及囊性纤维化患者吸入后发生变态反应，T淋巴细胞被激活，致敏的CD4+T淋巴细胞激活Th2细胞介导的炎性反应，释放IL-4、IL-5及IL-13，并分泌IgE、IgG抗体，作用于肥大细胞、EOS及肺泡巨噬细胞等，导致血清总IgE和曲霉特异性抗体水平升高、局部EOS浸润，引起气道及周围肺组织慢性炎性反应，最终导致气道和肺组织的结构破环、中央型支气管扩张和大量粘液分泌物的产生[1,3]。

　　EGPA：

　　EGPA疾病的发病机制尚未完全清楚，其主要驱动因素是CD4+T细胞，尤其与Th2亚型有关。Th2细胞主要产生2型细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13等，进而影响B细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞功能，IL-5诱导嗜酸性粒细胞的生成、激活的同时抑制其凋亡，延长嗜酸性粒细胞的存活时间。活化的嗜酸性粒细胞通过释放细胞毒性颗粒蛋白和脂质介质发挥促炎作用，进而引起组织损伤和炎症[4]。

　　聚焦2型炎症通路，下呼吸道疾病迎来靶向治疗新方法

　　随着多种2型炎症性下呼吸道疾病病理机制的神秘面纱被揭开，针对2型炎症反应通路的生物制剂靶向治疗也成为了近年来的研究热点，一些新的靶向治疗方法也逐渐被提出，为2型炎症性下呼吸道疾病提供了新的治疗选择。

　　哮喘：

　　全球哮喘防治倡议组织（GINA）2022指南将阶梯用药方案作为治疗哮喘的基础[1,5]，并建议重度且难以控制的哮喘患者参考炎症表型考虑生物制剂治疗。

　　生物制剂能够精准作用于2型炎症通路，阻断免疫应答的关键环节。目前已有数款靶向于2型炎症关键细胞因子（如IgE、IL-4Rα、IL-5/5R、TSLP）的生物制剂在国内/外获批哮喘适应症，其部分关键研究数据如下[1]：

　　奥马珠单抗：在一项针对12~75岁的联用大剂量吸入性糖皮质激素+长效β2受体激动剂哮喘仍控制不佳患者的Ⅲ期研究中，奥马珠单抗组哮喘发作率相对降低25%；并提高平均哮喘生活质量问卷评分0.29分，减少平均沙丁胺醇喷量0.27喷/d，减少平均哮喘症状评分0.26分。

　　度普利尤单抗：在一项针对≥12岁哮喘控制不佳患者的Ⅲ期研究中，度普利尤单抗组哮喘重度发作的年发生率下降47.7%，第1秒用力呼气量增加0.32L；在血EOS计数≥150细胞/μl或FeNO≥25ppb患者中，度普利尤单抗组哮喘重度急性发作的年发生率下降65.8%。

　　美泊利珠单抗：在一项针对16~74岁重度EOS哮喘患者的Ⅲ期研究中，美泊利珠单抗组糖皮质激素减少剂量是安慰剂组的2.39倍；并且美泊利珠单抗组哮喘年化急性发作率相对降低32%，哮喘症状评分下降0.52分。

　　瑞替珠单抗：在一项针对重度不受控制哮喘患者的Ⅲ期研究中，血液EOS计数≥400个细胞/μl亚组结果显示，瑞替珠单抗组哮喘急性发作风险显著下降，且到达首次发作时间延长。

　　贝那利珠单抗：在一项针对18~75岁重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者的Ⅲ期研究中，贝那利珠单抗组患者哮喘急性发作风险降低49%，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分显著改善。

　　Tezepelumab：在一项针对12~80岁患有重度哮喘且控制不佳的患者的Ⅲ期研究中，Tezepelumab组年化哮喘急性发作率显著改善。

　　在GINA 2022指南中，奥马珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗、Tezepelumab这些靶向生物制剂也作为5级阶梯治疗方案被推荐用于哮喘的治疗。[1,5]。

　　慢阻肺：

　　目前已有一系列2型炎症靶向的生物制剂（如IL-5抑制剂、IL-4/13抑制剂等）已经进行了针对慢阻肺的临床试验，并显示出能够实现慢阻肺急性加重频率降低和肺通气功能提高等临床改善[1,6-8]。

　　美泊利珠单抗治疗慢阻肺在两项研究中得到了不一致的结果，在一项研究中发现在EOS表型亚组中急性加重年率减少，而在另一项研究中发现慢阻肺急性加重未减少。

　　度普利尤单抗针对第一次访视时血EOS≥300个细胞/μl的慢阻肺患者进行为期52周的Ⅲ期研究。根据最新顶线结果显示，在第52周，相较于对照组，度普利尤单抗可显著降低30%的中重度急性加重发生率，12周时肺功能较基线改善160mL。

　　Itepekimab在一项治疗中重度慢阻肺患者的研究中显示，在既往吸烟者亚组中，Itepekimab可降低52周时中重度慢阻肺患者的年急性加重发生率。

　　MSTT1041A也进行了针对中重度慢阻肺患者的研究，但结果尚未发表。

　　ABPA：

　　关于ABPA的靶向治疗，针对其2型炎症反应病理机制中的IgE、IL-4Rα靶点，目前也有生物制剂正在研究中[1]：

　　有关奥马珠单抗治疗ABPA的一项小型研究显示：奥马珠单抗显著改善患者疾病急性加重的频率和外用糖皮质激素使用量[9]，但另一项研究结果表明，囊性纤维化并发ABPA患者使用奥马珠单抗治疗出现了病情加重的情况，需进一步研究其安全性[10]。

　　一项度普利尤单抗治疗ABPA的研究显示：哮喘并发ABPA患者经度普利尤单抗治疗2个月后，呼吸道症状明显缓解，但有1例患者在治疗期间出现哮喘发作，可能与度普利尤单抗诱导EOS增多有关[12]。

　　此外，也有关于美泊利珠单抗以及贝那利珠单抗治疗ABPA有效的病例报道[1]，但需要更多数据验证。

　　EGPA：

　　随着靶向药物治疗的兴起，越来越多的研究发现，通过抑制2型炎症途径可有效改善EGPA临床症状，达到良好的治疗效果，EGPA的靶向药物治疗前景广阔。

　　美泊利珠单抗：IL-5作为嗜酸性粒细胞激活的关键细胞因子，多份报告显示其在EGPA患者中水平升高，并将抗IL-5单克隆抗体美泊利珠单抗定位为潜在EGPA治疗方法[4]。

　　度普利尤单抗：度普利尤单抗在EGPA方面的疗效仍未明确[12]，仍然有待进一步探究。

　　奥马珠单抗：有小样本临床研究结果表明奥马珠单抗对于以哮喘为首发症状的EGPA有较好的疗效，可以使EGPA哮喘样症状得到控制，减少OGCs的维持剂量，但是对于外周血嗜酸性粒细胞无明显改变[13]，支持奥马珠单抗对EGPA伴重度哮喘和/或过敏性鼻炎表现的患者有潜在益处。

　　贝纳利珠单抗：目前贝那利单抗治疗EGPA的临床研究数据较少，有小样本的临床研究结果表明贝纳利单抗治疗EGPA耐受性良好，有助于减少OGCs剂量，降低外周血嗜酸性粒细胞计数，减少EGPA恶化[14]。

　　专家视角

　　李靖教授

　　《共识》的发布，能够为医生的治疗决策提供科学依据，帮助临床医生更好地管理和治疗炎症性疾病，有助于提高患者的治疗效果和生活质量。2型炎症性下呼吸道疾病是一类以哮喘和ABPA为代表的疾病，针对2型炎症反应通路的靶向治疗是治疗2型炎症性下呼吸道疾病的热点研究方向。以2型哮喘的靶向治疗为例，针对其2型炎症反应机制的关键细胞因素IgE、IL-4Rα、IL-5/5R等，在国内/外已获批多款靶向生物制剂，如奥马珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单抗等，并且在最新的GINA 2022指南中，对作用于不同靶点的生物制剂也给出了不同的推荐意见。如今生物制剂靶向治疗渐渐成为了治疗2型炎症性下呼吸道疾病的重要手段之一，也期望未来会有更多作用机制明确、临床证据充足的靶向生物制剂上市，惠及更多患者。

　　参考文献：

　　[1]中华医学会变态反应学分会. 2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(42):25.

　　[2]Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma‐‐present in most, absent in many[J]. Nat Rev Immunol, 2015, 15(1):57‐65.

　　[3]胡小漫,韩开宇.生物制剂治疗变应性支气管肺曲霉菌病的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2022,36(01):96-98.

　　[4]Vaglio A, Buzio C, Zwerina J. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): state of the art. Allergy. 2013 Mar;68(3):261-73.

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　　[6]Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al. Mepolizumab for eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2017, 377(17): 1613‐1629.

　　[7]Press Release: Dupixent demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial? - Sanofi.

　　[8]Rabe KF, Celli BR, Wechsler ME, et al. Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate‐to‐severe COPD:a genetic association study and randomised,double‐blind, phase 2a trial[J]. Lancet Respir Med. 2021,9(11): 1288‐1298.

　　[9]Tomomatsu K, Oguma T, Baba T, et al. Effectiveness and safety of omalizumab in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis complicated by chronic bacterial infection in the airways[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2020, 181(7): 499‐506.

　　[10]Ashkenazi M, Sity S, Sarouk I, et al. Omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis[J]. J Asthma Allergy, 2018, 11: 101‐107.

　　[11]Ramonell RP, Lee FE, Swenson C, et al. Dupilumab treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis: a case series[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2020, 8(2): 742‐743.

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　　[13]Yanagibashi T, Satoh M, Nagai Y, Koike M, Takatsu K. Allergic diseases: From bench to clinic Contribution of the discovery of interleukin-5. Cytokine. 2017 Oct;98:59-70.

　　[14]Celebi Sozener Z, Gorgulu B, Mungan D, Sin BA, Misirligil Z, Aydin O, Bavbek S. Omalizumab in the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA): single-center experience in 18 cases. World Allergy Organ J. 2018 Dec 3;11(1):39.

　　专家简介

　　李靖? 教授

　　广州医科大学附属第一医院、国家呼吸中心、呼吸疾病国家重点实验室、广州呼吸疾病健康研究院 变态反应科主任、教授、博士生导师

　　美国Loma Linda大学特聘教授

　　世界过敏学会（WAO）成人哮喘委员会委员

　　中华医学会变态反应学分会委员、中国医师协会变态反应学分会常委

　　广东省医学会变态反应学分会主任委员、呼吸病学分会哮喘学组副组长

　　广东省医学领军人才、广州市高层次人才、广州市“岭南英杰工程”后备人才

　　承担多项国家自然基金项目和科技部重大项目

　　在Nature Biotechnology、Lancet Respiratory、ERJ、JACI、Allergy、Chest等发表SCI论著120余篇，总影响因子424.263

　　获多项国家和广东省科技进步奖

　　在过敏性与呼吸道疾病的研究、诊治和预防方面颇具造诣

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