下周三18：30！朱耀、梁斐教授复盘奥拉帕利经历的这场ODAC“唇枪舌剑”（附报

　　

　　2023年4月28日（美国东部时间），2023年的第3场FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议得出结果，专家组以11票赞同，1票反对，1票弃权的结果，认为奥拉帕利联合阿比特龙用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者初始治疗的适应症应严格限制在肿瘤伴BRCA突变患者中。

　　前情回顾?

　　

　　图：ODAC投票结果

　　医药魔方DeepMed医学数据团队跟踪分析大量循证研究数据，旨在帮助企业和研究者及时了解国际创新药最新动向和趋势，助力中国创新药临床研究及实践的创新与变革。

　　针对此次ODAC，医药魔方DeepMed数据库拟于5月10日（下周三）举办主题为《ODAC复盘：转移性去势抵抗性前列腺癌一线治疗研发格局及循证盘点》的线上直播分享。届时，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师朱耀教授和复旦大学附属中山医院生物统计室统计师梁斐教授将做客“DeepMed直播间”，共同探讨前列腺癌药物研发格局，并探讨我国该领域的临床实践和临床研究现状及展望。

　　直播开始时间为5月10日（星期三）18:30，欢迎扫描以下海报二维码，预约观看，并可获得资料大礼包（含直播幻灯、ODAC会议官方背景材料、ODAC会议现场幻灯）。

　　▌背景简要回顾

　　现有数据显示，mCRPC患者一线治疗中位OS在临床试验背景下为2-3年，实际临床中低于2年，并且仅~50%的患者在一线治疗进展后接受后续治疗。基础研究提示，前列腺癌中PARP与雄激素受体（AR）间存在协同作用。前期概念验证试验（NCT01972217，下文称为Study 8）显示，相较安慰剂+阿比特龙，无论HRR状态，奥拉帕利+阿比特龙的rPFS在数值上均有所优势。

　　PROpel是一项全球多中心、随机、安慰剂对照III期临床研究，无论HRR基因状态，既往未接受阿比特龙治疗的一线mCRPC患者，随机接受阿比特龙+奥拉帕利（n=399）或阿比特龙+安慰剂（n=397）。主要终点为研究者评估的rPFS，关键次要终点为OS，预先计划的分析包括根据HRR基因突变状态进行亚组分析。

　　PROpel临床试验里程碑. 图片来自DeepMed数据库

　　2022年6月，NEMJ evidence报道初步结果，阿比特龙+奥拉帕利组和阿比特龙+安慰剂组的中位rPFS分别为24.8个月和16.6个月（HR=0.66，95%CI 0.54-0.81，P＜0.001）。HRR突变人群中（约占28%），阿比特龙+奥拉帕利组（n=111）和阿比特龙+安慰剂组（n=115）的中位rPFS分别NR和13.9个月（HR=0.50，95%CI 0.34-0.73）。无HRR突变人群中，阿比特龙+奥拉帕利组（n=279）和阿比特龙+安慰剂组（n=273）的中位rPFS分别24.1和19.0个月（HR=0.76，95%CI 0.60-0.97）。

　　

　　PROpel研究详情. 图片来自：DeepMed数据库

　　2023年2月，ASCO GU公布了该研究最终OS结果。在ITT人群中，阿比特龙+奥拉帕利组与阿比特龙+安慰剂组的OS获益趋势与之前一致（HR=0.81，95%CI 0.67-1.00，P=0.0544），未达到统计学差异，中位OS分别为42.1个月和34.7个月。

　　▌FDA提出的关键问题：heterogenous population，Potential harm in non-BRCAm subgroup

　　疗效问题1：研究入组人群异质性：PROpel研究入组mCRPC患者未考虑BRCAm或HRRm状态，且随机化未按生物标志物状态进行分层。尽管预定分析包括基于HRRm状态的敏感性检测，但并未进行α控制，而基于BRCAm状态的分析既非预先设定，也未进行α控制。

　　疗效问题2：PROpel研究中患者的BRCA突变状态未充分确定

　　既往研究数据表明，ctDNA与肿瘤组织BRCA检测的阳性一致率（PPA）低于阴性一致率（NPA），即在缺乏明确肿瘤组织阴性结果的情况下，ctDNA阴性不足以排除存在BRCA突变的情况。PROpel研究中BRCA突变和无BRCA突变的分类，和FDA定义的分类标准存在差异。

　　疗效问题3：non-BRCAm患者亚组的潜在危害

　　基于上述标准，FDA对PROpel结果进行探索性亚组分析显示，ITT人群的疗效数据很大程度上归功于BRCAm突变患者的贡献，non-BRCAm亚组rPFS HR的95%CI上限超过1，而OS HR点估计值超过1，表明适度的（modest）的rPFS获益和潜在的OS损害。

　　▌申办方的陈述：Positive Benefit-Risk in All-Comer Population

　　Issue1：PROpel研究人群及分层

　　PROpel研究选择研究设计时已知的mCRPC重要预后因素作为分层因素。未选择生物标志物作为分层因素是基于PROpel研究设计时可用的Study 8研究数据显示HRR基因突变状态并非奥拉帕利+阿比特龙治疗mCRPC获益的预测因素，且当时的HRRm或BRCAm在mCRPC的证据有限；PROpel研究中两组BRCAm及non-BRCAm分布均衡，且non-BRCAm患者基线特征基本一致。

　　Issue2：PROpel研究生物标志物状态

　　HRR基因检测对于前列腺癌患者制定治疗决策、预后评估十分重要，并被多项临床指南推荐。尽管HRR突变检测比率逐年增加，目前仍有许多患者未接受检测，并且绝大多数接受检测的患者仅具有一项检测结果。

　　与FDA定义的non-BRCAm（ctDNA及肿瘤组织均显示BRCAm阴性）不同，申办方定义的至少一项检测显示为BRCAm突变阴性为non-BRCAm（以下称为aggregate non-BRCAm），并且认为这一定义更接近真实世界中BRCAm阴性患者人群。ctDNA及肿瘤组织BRCAm均未知的患者为BRCAm未知组。

　　Issue3：BRCAm阴性患者OS数据

　　申办方认为外部证据并不支持PROpel结果具有潜在的OS损害，Study 8研究尽管OS HR＞1，但其入组患者人数有限，且可用于基因检测的样本减少。 PROpel研究达到预定的主要终点，且在ITT人群中可见OS获益的趋势。Aggregate non-BRCAm人群与真实世界人群相关亚组一致，且在该亚组中可见INV评估5个月的rPFS获益，同时没有该亚组OS受损（HR 0.91）的证据。

　　投票结果

　　11名专家赞同奥拉帕利联合阿比特龙用于mCRPC应严格限制在「BRCA突变」者

　　委员会主席凯斯西储大学塞德曼癌症中心Jorge A. Garcia教授对投票结果进行了总结。尽管根据现有的PARP抑制剂在CRPC中的数据，FDA可能有点过于严格。但问题是，目前的数据表明，PARP抑制剂与内分泌药物联用时对于生物标志物驱动的患者是有效的，而基于35%患者群体的获益扩展到全人群中，某种程度上缺乏科学有效性。应当关注CRPC的疾病异质性，以及将患者暴露于不必要的毒性而几乎没有收益的可能性。

　　

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　　▌报告预览

　　此次直播中，相关的循证证据盘点主要来自于DeepMed数据库。DeepMed数据库中汇聚了20+万循证证据文献，进行结构化处理并实时更新，可随时进行文献原文查阅、文献阅读、研究对比等。

　　

　　

　　

　　

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