大音希声 ｜ 追本溯源，Meta分析为免疫治疗带来重要临床启示（上）

　　

　　

　　

　　【大音希声】是由礼来肿瘤打造，邀请国内顶级专家，围绕肺癌治疗的研究前沿和临床往往穿透悠远时间，蕴酿“大音”。本次特邀北京大学第三医院的曹宝山教授、复旦附属中山医院梁斐教授、江苏省人民医院卢凯华教授以及南方医科大学南方医院尤长宣教授，一同探讨非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗里的Meta分析及临床诊疗热点话题。

　　免疫检查点抑制剂的兴起迅速革新了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，特别是对于无驱动基因突变的患者如同从绝望的尘埃中开出了一朵鲜花。免疫检查点抑制剂发展至今，在晚期非小细胞肺癌治疗领域临床数据越来越丰富，Meta分析就如同是在不同的免疫检查点抑制剂上探索“大音”的一种方法，越来越受到临床的重视，Meta分析的结果亦成为临床治疗决策的重要参考。

　　2021年JTO杂志发表了一项评估晚期NSCLC一线免疫联合方案的网状Meta分析（NMA） 1 。通过间接比较的统计学方法将当时主要的免疫联合治疗的方案进行了疗效及安全性的对比和排序。与标准化疗相比，免疫联合治疗可能取得更多总生存期（OS）获益；其中，信迪利单抗联合化疗与化疗相比的OS获益最多，可较化疗降低41%死亡风险（图1）。

　　

　　图1 Meta分析OS结果

　　仅次于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案，信迪利单抗联合化疗的无进展生存期（PFS）获益排名第2，可较化疗降低49%疾病进展或死亡风险（图2）。

　　

　　图2 Meta分析PFS结果

　　耐受性方面，本NMA中的所有免疫联合化疗方案中，信迪利单抗联合化疗、帕博利珠单抗联合化疗的≥3级AE风险更低（图3）。

　　

　　图3 Meta分析安全性结果

　　该Meta分析研究的结果为临床决策提供了强有力的参考。综合来说，信迪利单抗联合化疗在NSCLC鳞癌和非鳞癌上的疗效和耐受性都表现不俗，是临床中非常好的治疗方案选择之一。

　　曹宝山教授：随着分子诊断及创新疗法的发展，肺癌从传统的化疗到分子靶向治疗，再到如今的免疫治疗，取得了长足的进步。免疫疗法成为肺癌治疗最重要的治疗手段之一2，但是由于临床应用过程中存在许多不确定性，使得抗肿瘤免疫治疗依然面临诸多挑战和值得深入探讨的话题。

　　请您从Meta分析的方法学以及其对肿瘤临床实践的推动等角度，介绍一下Meta分析？

　　梁斐教授：过去几年中，Meta分析应用非常广泛。Meta分析有两种，一种是传统的Meta分析，一种是Network Meta分析。传统Meta只能将类似于A对比B的头对头的一些研究进行汇总分析，相当于得到一个更大样本量的临床研究。传统Meta的局限性在于只能比较两种治疗方案，不能扩展到三种及以上治疗方案的对比，如果想在不同的治疗方案之间对比，需要用到第二种方法即Network Meta。Network Meta的常规原理是通过一个共同比较者把不同的方案进行间接比较。简单理解就是通过风险比（HR）之间的“相比”，把A、B、C、D等不同的治疗方案进行排序，从而分析哪个成为最优方案的概率更高。之所以使用HR是因为它是比较两组之间差异的指标，相较于中位OS和中位PFS可以平衡掉不同研究之间的基线差异，是一个更加客观的间接比较的指标。从Network Meta阶梯图中，可以非常直观的看到任意两种治疗方案间相互比较的HR结果。当然Network Meta同样有局限性，因为它是间接比较的结果，不同研究之间的HR直接“相除”是有一定争论的，不同研究的HR会受到随访之间、cross-over以及基线的影响。但是在没有头对头比较的情况下，Network Meta的确可以为临床医生在治疗方案选择、精准治疗上提供一定的参考，这也是越来越多的Network Meta可以发表，甚至发表在高影响因子杂志上的原因3。

　　在临床上如何理解HR和绝对获益？在看HR获益的时候，会考虑样本量的大小吗？

　　梁斐教授：HR可以反映两条曲线全程的差异，曲线上所有未知的数据都会贡献到HR里，它受到个别值的影响较少，是一个比较稳定的结果。相比较而言，绝对获益值在随访时间成熟度不够、曲线形态不太规范的情况下，可能会带来偏移的情况，这也是为什么我们更加关注HR的原因。当然，近几年ESMO和ASCO也开发了不同的临床获益评价量表，ESMO的标准既要求绝对值也要求HR。ASCO相对简单，更看重HR结果。但我个人认为，HR指标虽然全面，但对于临床医生理解比较抽象，还是要结合相应的绝对获益。样本量的因素要结合临床研究所处阶段，如果都是III期临床，样本量的考量会弱化一些；如果包含一些II期研究，此时样本量的差异较大，可比性就会存在问题，所以不能拿II期的结果和III期的进行对比（以上为专家个人观点）。

　　围绕当前PD-1抑制剂和VEGF抑制剂的临床应用情况，请您就PD-1抑制剂和VEGF抑制剂在肺癌领域的相关Meta分析进行解读，并分享其给临床实践带来的启示与思考？

　　卢凯华教授：这个问题让我想到IMpower150研究4，我们知道IMpower150研究分为阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP方案）、贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP方案）和阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP方案）三组，研究结果是ABCP组优于BCP组，ACP组与BCP组无统计学差异，因此研究得出来推论是ABCP方案优于BCP方案，BCP方案等于ACP。这让我们当时在临床上产生了一个疑问，是不是在免疫联合化疗的基础上再加上贝伐珠单抗是多余的呢？在看到相关Meta分析结果后发现，四药联合的方案是更优的5，因此，Meta分析可以为我们消除某些RCT研究带来的困扰，为某些临床问题提供一个明确的定论，为临床实践带来了非常好的指导作用。

　　尤长宣教授：Meta分析是一个求索本源，通过扩大样本量和层层分析，最终找出问题实质的方法。在医学数据越来越多的当下，Meta分析对我们来说是很重要的手段。我们可以通过Meta分析将众多的NSCLC晚期一线治疗方案进行间接对比，找到最适合患者的方案指导我们的临床实践，Meta分析是比较经济简单的方法，又能解决很多实际的问题，值得我们关注。

　　您怎么理解科研与临床实践之间的关系？

　　曹宝山教授：科研和临床之间是相辅相成的，作为临床工作者，可能会更关注临床上的问题和临床应用的科研。科研推动临床不断进步，新的科研成果包括新靶点的发现，新药的研发又需要到临床中摸索和实践。临床工作者是临床和科研中间的桥梁。此外，由于医学的快速发展，就像临床中治疗方法是多学科的一样，科研工作也需要多学科的融合才能更好更科学的开展。

　　尤长宣教授：在大医院特别是教学医院里，临床和科研是两条腿走路，密不可分的。临床中有科研的任务，科研中也夹杂着临床的问题，所以我个人觉得都很重要，可以说两手都要硬，两者之间互相帮助互相促进。

　　卢凯华教授：在临床过程中，科研和临床实践并不矛盾，大型临床试验这种科研，对临床的指导作用是毋庸置疑的。此外其他的一些科研跟临床也有很强的相关性。例如我们在临床过程中发现了CUX-1与ALK融合的罕见靶点，对于这样一个全球未报道的融合基因，既往的EML4-ALK融合药物是否有效，在临床上没有现成的答案。我们通过临床前的研究进行了全外、内含子的测定，把CUX-1的作用机制完全解读后发现，它确实能够激活有效的激酶活动域，因此我们推测，用克唑替尼治疗应该有效，后来在临床中也证实，病人使用克唑替尼治疗后获得了非常好的疗效（以上为专家个人经验）。这篇文章也在JTO得以发表6。此种科研能够解决我们临床实践中的一些疑问，所以我认为科研与临床如果可以有机的结合，能够帮助我们临床工作者更深入的理解疾病，认识药物，从而制定更好的治疗方案。

　　梁斐教授：我非常同意前面三位专家的观点，科研与临床之间肯定是相辅相成的，好的科研一定是源于临床中的问题与思考，临床问题通过科研可以找到相应的答案。

　　专家简介

　　

　　曹宝山 教授

　　? 北京大学第三医院 肿瘤化疗与放射病科主任、主任医师

　　? 中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会委员

　　? 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会副主任委员

　　? 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会姑息康复学组组长

　　? 北京癌症防治学会免疫不良反应专业委员会副主任委员

　　? 北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应专业委员会副主任委员

　　? 北京癌症防治学会结直肠癌防治专业委员会副主任委员

　　? 中国抗癌协会康复会体医融合专业委员会副主任委员

　　? 北京肿瘤学会临床研究专委会常委

　　? 北京医学会肿瘤学会青年委员会委员

　　? 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委

　　? 中国康复技术转化及发展促进会精准医学肿瘤康复专业委员会常委

　　

　　梁斐教授

　　? 复旦附属中山医院生物统计室 统计师

　　? 复旦大学循证医学中心成员

　　? 上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员

　　? CSCO青年委员会统计小组成员

　　? 以第一作者(含共一)或通讯作者在JCO、Annals of Oncology、JNCI、European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著15篇，累计影响因子超过150

　　? 以第一作者在NEJM、Lancet、Lancet Oncology、JCO 发表Letter 8篇

　　? JNCI、Clinical Cancer Research、Theranostics审稿人

　　? 作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO, Annals of Surgery等杂志

　　? 主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

　　

　　卢凯华教授

　　? 医学博士、主任医师、博士生导师

　　? 卢医生肺爱之家创始人

　　? 国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员

　　? 江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长

　　? 江苏省医师协会临床精准医疗专委会秘书

　　? 南京市医学会科普分会副主任委员

　　? 中国癌症基金会肿瘤防控与科普专家

　　? 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺小结节分子标志物协作组常委

　　? 中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会常委

　　? 中华中医药学会血液肿瘤分会常委

　　? 中国老年肿瘤学会委员

　　? 江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员

　　? 江苏省免疫学会生物治疗委员会委员

　　? 中华慈善总会肺癌注册医生、中国癌症基金会审核专家

　　? 国家自然基金评审专家、江苏省六大高峰人才

　　

　　尤长宣 教授

　　? 南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师、博士生导师

　　? 广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员

　　? 广东省临床医学会肺癌精准治疗和临床研究分会副主任委员

　　? 广东省临床医学会真实世界研究分会副主任委员

　　? 广东省胸部肿瘤协会遗传分会副主任委员

　　? 广东省医学教育协会肺肿瘤治疗专委会副主任委员

　　? 中国科促会精准医学专委会常委

　　? 国家自然科学基金评审专家

　　? 美国UAMS医学院高级访问学者

　　? “羊城好医生”“岭南名医”

　　? 主持国家自然科学基金面上项目、国家重大创新专项分题、国家重点实验室专项分题、广东省自然科学基金、广东省科技计划项目、吴阶平医学科学基金等多项课题研究。获中华医学奖、广东省科技奖等多个奖项。

　　参考文献：

　　1. Liu L,et al. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(7).

　　2. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)

　　3. 陈峰，夏结来，临床试验统计学[M],北京，人民卫生出版社，2019.

　　4. Socinski MA, et al. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1909-1924.

　　5. Mao Z,et al. Cancer Med. 2021 Dec;10(24):9139-9155.

　　6. Zhang M, etal. J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1792-1797.

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