多发性骨髓瘤3大“度胺”类药物起底，其中一款撬动百亿市场

　　沙利度胺，想到的往往是药害；来那度胺，关联的则是年销百亿；泊马度胺，等待的是奇迹的再次爆发。而把这3个品种放到一起，总结的却是原研公司新基，新药开发的精准能力，以及与适应症多发性骨髓瘤的不解之缘。

　　药害“沙利度胺”二次开发成经典

　　沙利度胺，曾是被写入教科书的反面代表。但今天，确为多发性骨髓瘤领域的重要治疗药物，也是新基公司pipeline的重要品种之一。

　　从大面积的上市推广用于孕妇镇吐，到海豹胎分布于各大洲各个角落，药害事件升级的同时，却反作用奠定了美国FDA的全球地位！而本应是被搁浅、被封杀的一个反面教材，却又被新基公司变废为宝、起死回生，并通过一系列的分析、开发，继而于1998年被FDA认可、批准、并成功上市！10年后，沙利度胺又分别获EMA、PMDA批准上市，真正成为全球性治疗药物！至今，无论是品种本身，还是其二次开发过程，绝对为药物开发史的经典之作。而上市后进一步的市场独占保护策略，以及如何巧妙的使用知识产权策略，也是趣味多多。

　　全球销售额方面，沙利度胺自上市至今，为新基公司带来了丰厚的回报，虽算不上顶梁柱的作用，但重要的是，迎来了公司另一重磅药物，同时也是小分子药王品种——来那度胺。

　　图1.1 沙利度胺1998-2019全球销售额

　　（数据源：公司年报）

　　7年后

　　小分子药王“来那度胺”成功上市

　　我们先对比一下，来那度胺与沙利度胺的化学结构。如下图所示，二者之间的化学结构极为相似，变动不大；由此不难推断，来那度胺为沙利度胺的衍生品种，其开发目的更多的是为了弥补沙利度胺的不良反应，以及提高对多发性骨髓瘤的治疗活性。

　　在沙利度胺于1998年上市以后，来那度胺便于2003年获得FDA批准进入快速审批通道，2005年即获FDA批准上市，适应症为骨髓增生异常综合征（MDS）；1年后，FDA批准其用于多发性骨髓瘤的治疗；至今，除MDS、MM外，还获批了套细胞淋巴瘤、T细胞白血病等适应症。同时，滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤等适应症，也都处于临床III期；而临床II期的适应症还有膀胱癌、组织细胞增生症、T细胞淋巴瘤、骨髓纤维化等等。

　　来那度胺的上市，给新基公司带来了巨额的营收，上市3年即突破10亿美元，2015年全球销售额已超过50亿美元，2018/2019年已成为年销＞90亿美元、近于100亿美元的全球极为靠前的小分子药物。

　　表2.1 来那度胺临床开发统计

　　2013年

　　第3个品种“泊马度胺”获批上市

　　同样，还是先比较下泊马度胺与沙利度胺、来那度胺的化学结构。如果说，来那度胺是在沙利度胺的基础上进行的衍生优化改造，泊马度胺则更可认为是沙利度胺和来那度胺的组合体。

　　该品种于2013年2月获FDA批准上市，同年8月获EMA批准上市；至今，获批的适应症为多发性骨髓瘤和卡波西肉瘤！而其他适应症，如骨髓纤维化已进入到临床III期，脑癌、硬皮病进展到临床II期。

　　全球销售额方面，自2013年泊马度胺获批上市，2016年即晋升为重磅炸弹级别药物，全球年销售额超过13亿美元，而2019年其全球销售额已达到21.62亿美元。

　　图3.1 泊马度胺2015-2019全球销售额

　　3个如此类似的结构

　　如何保护知识产权？

　　药品知识产权保护，可大致分为核心专利和外围专利，核心专利最重要的是化合物专利；由于沙利度胺的特殊性，化合物专利早已无法对其进行保护；那么，结构如此相近的来那度胺，以及后续的泊马度胺，又是如何对其核心专利进行保护的呢？

　　来那度胺-化合物专利

　　来那度胺的首件申请，是申请日为1996年7月24日、申请号为US19960690258的美国专利申请，于1997年6月3日公布。而来那度胺的中国专利申请号为CN97180299.8，申请日为1997.07.24，授权日为2003.08.06，挂着3个国外优先权分别为US08/690,258（1996.07.24）、US08/701,494（1996.08.22）、US60/048,278（1997.05.30）。

　　图4.1 原研企业在中国的专利布局（来那度胺）

　　[图片源：Chinese JournaI of New Drugs.2016,25（21）]

　　中国专利于2003年8月获得授权，但于2009年4月被宣告专利权部分无效(无效宣告决定号WX13179)，无效理由是专利权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定，即创造性问题。后专利权人将授权文本删除了权利要求1，并对权利要求2-12的编号、引用关系、文字和标点均做了修改，并提交了意见陈述书及权利要求书的修改替换页。专利复审委员会在专利权人于2009年4月7日提交的权利要求书的基础上维持了涵盖来那度胺化合物的第97180299．8号专利权依然有效。但作为这样一个药王级别品种，其他药企不会就此而偃旗息鼓，且最终还是被无效掉了，虽然专利期已余额不多。

　　泊马度胺-化合物专利

　　如上，来那度胺的化合物专利，可以说自商业化以来便纠纷不断，那么，第三款药物泊马度胺的命运如何呢？泊马度胺的化合物专利CN1239959A，其申请日为1997.07.24，在中国现已失效。从其优先权不难看出，与来那度胺化合物专利申请的优先权相同，不过，纠纷程度较来那度胺而言，就幸福很多了。

　　图4.2 泊马度胺中国化合物专利

　　3大“度胺”药物的作用机制

　　简要介绍完上述3款药品的商品属性后，再聊聊这类药物的药物属性。沙利度胺、来那度胺、泊马度胺，对于多发性骨髓瘤的作用机制，目前尚未清晰，主流机制假说为免疫调节。

　　对于多发性骨髓瘤，转录因子IKZF3/Aiolos通过干扰素调节因子IRF4的表达，来促进细胞存活；而IRF4具有抑制白介素（IL-2）表达和产生的作用，白介素（IL-2）又是NK细胞、NKT细胞和CD4+的先天性免疫应答所必须的细胞因子。“度胺”类药物，通过促进原始T细胞的增殖，进而促进分泌更多的IL-2和干扰素，同时又通过活化NK细胞、抑制TNF-α等，起到免疫调节作用，进而控制多发性骨髓瘤的进展。

　　图5.1 “度胺”类药物用于治疗多发性骨髓瘤的作用机制

　　（图片来源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

　　小结

　　综上，即为新基公司所开发的3个度胺类药物，虽然确切的作用机制目前尚不十分清晰，但3个药品的开发上市，为新基公司带来了巨大的营收；尤其是结构如此相近，又看似如此简单的优化，即可开发出3个重磅品种，不得不说，原研公司的品种开发能力着实值得学习。同时，化合物结构如此相近，还能做出较为坚实的无效抵抗盾，更加不易！而新基公司，正是凭借以上的药物开发策略与知识产权保护，与多发性骨髓瘤结下了如此长久且仍在继续着的不解之缘。

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