高尿酸血症的危害 3——诱发肾脏疾病

　　尿酸是一种弱的有机酸，分子量为168D，PKa约为5.75。在生理条件pH值时，尿酸主要以单价钠盐形式存在的，大多分布于血浆、细胞外液和滑膜液，只有约5%的尿酸与血浆蛋白结合。在人类，尿酸在37℃时血浆中的饱和浓度是416.5μmol/L。健康成人的血尿酸水平高于儿童，与少年儿童的肾小管重吸收尿酸的能力有关。健康男性血尿酸水平是女性的1.2倍左右。女性在绝经期后血尿酸水平接近男性，与雌激素促进尿酸排泄有关。尿酸在尿中的溶解度 要比血中高很多。尿液pH值影响尿酸相关尿酸盐的转化率，也影响尿酸盐在尿中 的溶解度。

　　肾脏是排泄尿酸最主要的器官，人体每日产生尿酸的2/3由肾脏排泄，约90%的成年高尿酸血症患者都是起因于肾脏排泄尿酸减少和（或）合并了肾脏排出减少的因素。近年来随着人群基因组学研究的进展，越来越多的转运子或调节尿酸转运子功能的蛋白被逐渐发现，表明尿酸在肾脏的排泄过程十分复杂，至今并未完全清楚，主要经过：肾小球100%滤过、近端肾小管S1段98%重吸收、近端肾小管S2段50%分泌、近端肾小管S3段分泌后再吸收，这4个步骤成为“4 components假说”[1]。最终约10%滤过肾小球的尿酸滞留在肾小管管腔中，最终 随尿液 排出体外。成年人每日尿酸排出的总量约在620±75 mg。尿酸的清除通常用尿酸排泄分数FEUA[(尿尿酸/血尿酸)/(尿肌酐/血肌酐)×100%]表示，正常范围大致在7.25±2.98%。

　　尿酸的排泄分数和年龄及性别有关 ，成年男性的FEUA为8%，年轻女性为12%，女性停经后这种差异基本消失。在儿童的两性间是一致的，FEUA为11%~30%。除了性别和年龄，还有一些因素可以影响尿酸的排泄，大致分为外源性因素和内源性因素两大类：外源性因素：①饮食中嘌呤增加可以使尿酸的排泄增加，高嘌呤饮食（＞4 mg/kg/d）时，由于嘌呤摄入 过剩就可以使尿酸排泄增加；②药物影响：如一些血管收缩药物如肾上腺素、去甲肾上腺素、环孢素、一些环加氧化酶抑制剂、胰岛素等都会降低尿酸的排泄；长期服用 利尿剂的患者容易出现高尿酸血症和痛风；一些药物如吡嗪酰胺、丙磺舒、保泰松和水杨酸对尿酸排泄的影响具有双重性：低剂量是主要是抑制尿酸的分泌从而升高血尿酸水平、高剂量时则能抑制尿酸的重吸收从而增加尿酸的排泄使血尿酸水平降低。内源性因素：①有效细胞外液量、尿液流速、尿pH值。尿pH值的变化对尿中尿酸的溶解度有很大影响，从而影响尿中尿酸的排泄量，尿pH值从5到6时尿酸的溶解度可以增加6倍。②在重度呼吸性中毒、糖尿病酮症酸中毒以及代谢性碱中毒时均有尿酸的排泄下降，部分是由于有效细胞外液量变化和某些代谢产物对尿酸的重吸收和分泌有影响。例如，乳酸盐和β-羟基丁酸可以竞争性抑制尿酸的分泌从而抑制尿酸的排泄，在糖尿病酮症酸中毒或酒精性酮症酸中毒时这些代谢产物就可以升高血尿酸水平。

　　近些年来随着分子生物学技术的发展，位于肾小管的尿酸转运子陆续 被发现，进一步 阐明了尿酸的排泄机制，主要包括3大类：有机阴离子转运蛋白家族：URAT1、OAT1、OAT3、OAT4、OAT10等葡萄糖转运子：GLUT9a、GLUT9b多重药物抵抗蛋白：MRP4、ABCG2其他相关的转运子或蛋白：NPT4、细胞骨架蛋白PDZK1等图1：参与肾脏排泄尿酸的转运子及调节转运子功能的蛋白[2]

　　总之，近年来随着人群基因组学研究的进展，越来越多的转运子或调节尿酸转运子功能的蛋白被逐渐发现，表明 尿酸在人类近端肾小管的转运十分复杂，和很多的离子转运相关联，特别是钠的转运，提示肾小管对尿酸的调节很可能和许多离子的重吸收过程相关。肾脏受损时，即使不影响肾小球滤过功能，肾小管间质的损伤也可导致尿酸排泄分数的 改变，最终影响血尿酸的水平。

　　高尿酸血症相关肾病在临床上分为急性和慢性高尿酸性 肾病及尿酸性肾结石。急性尿酸性肾病一般都有明确的诱因，可表现为少尿性肾功能衰竭，比较容易判断。慢性高尿酸肾病比较隐匿，并且目前对于该诊断标准仍有争议。高尿酸血症相关肾病 主要表现为间质性肾损害，几乎均有肾小管浓缩功能下降，肾小管浓缩功能受损早于肾小球功能受损。可有夜尿增多、多尿、尿比重降低、等张尿等表现，也可间歇出现少量蛋白尿和镜下血尿。部分患者 可出现高血压、水肿、轻度单侧或双侧腰痛。图2：2020年3月12日世界肾脏日主题海报

　　每年3月份的第二个星期四是世界肾脏日，2020年3月12日世界肾脏日的主题是“人人可享、处处可及——从预防到诊治”。肾脏疾病是一种非传染性疾病，目前全世界约有8.5亿人受其影响，一个人可能在损失90%的肾功能后才会出现症状。十分之一的成年人患有慢性肾病(CKD)，受CKD影响的全球总人口约8.5亿，我国患病人口约为1.2亿。CKD的全球负担正在增加，预计到2040年将成为全球第五大最常见的寿命损失原因。慢性肾病是灾难性卫生支出的主要原因。透析和移植费用占高收入国家年度卫生保健预算的2-3%;花费在这些国家总人口的0.03%以下。在低收入和中等收入国家，大多数肾衰竭患者无法充分获得挽救生命的透析和肾移植。至关重要的是，通过适当的基础诊断和早期治疗，可以预防肾脏疾病，并可延迟发展为终末期肾脏疾病。然而，尽管许多国家普遍存在针对非传染性疾病的国家政策和战略，但往往缺乏针对肾脏疾病的教育和认识以及CKD筛查、管理和治疗的具体政策。有必要在全体人民、专业人员和决策者中提高对预防措施重要性的认识[3]。

　　高尿酸血症患者的血尿酸水平升高超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接粘附、沉积于血管和肾小管，趋化中性粒细胞、巨噬细胞。细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子以及金属蛋白酶9、水解酶等，引起肾小管上皮细胞凋亡，导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。另一方面，肾脏疾病影响尿酸排泄，发生继发性高尿酸血症，是痛风的重要危险因素。临床上高尿酸血症的其他并发症如肥胖、高血压、高血脂、高血糖、糖尿病、冠心病等，会加重肾脏损害，使病情复杂化。而肾功能不全又是高尿酸血症/痛风的重要危险因素。大量研究证实，随着血尿酸的增高，慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病的患病率显著增加[4,5]，而生存率显著下降[6,7]，而且血尿酸也是急慢性肾功能衰竭发生及不良预后的强有力预测因素[8,9]。而肾功能不全，肾小球滤过率eGFR＜60 ml/min/1.73m2时痛风的风险急剧增加[10]。

　　临床上，高尿酸血症直接引发的肾脏疾病包括急性高尿酸血症肾病（acute uric acid nephropathy）、慢性尿酸性肾病和肾结石[1, 11, 12-15]。

　　? 发病机制：一般有明确的诱因，肾小管内大量的尿酸盐和尿酸的结晶沉积，导致急性少尿型肾功能衰竭，比较容易判断。高浓度的尿酸经肾小球滤过，超过了近端肾小管的重吸收能力，留存在肾小管腔内，随着尿液的进一步浓缩、尿液pH的降低，大量的尿酸盐从尿液中析出，形成结晶，梗阻在肾小管内，特别是集合管，严重时可累及肾盂和输尿管。沉积在肾小管内的晶体使肾小管内压力增高，肾内血管阻力增加，肾脏血流量下降，最终导致肾小球滤过率下降，出现急性肾衰竭。

　　? 临床表现：急性高尿酸血症肾病几乎全部见于恶性肿瘤患者。大多数急性高尿酸血症肾病发生在急性白血病、淋巴瘤患者，也有发生在乳腺癌、支气管癌的报道，肾移植使用环孢素的患者有时也可见到该病。主要起因为细胞增殖旺盛或者接受放化疗后细胞大量坏死时，产生大量的尿酸进入血液，产生严重的急性高尿酸血症，常伴低血钙症。最常见的临床表现为恶心、昏睡、甚至惊厥。有时由于输尿管内形成大量的尿酸盐结晶导致梗阻，会引发严重的腰痛、腹痛、少尿甚至无尿，随着少尿时间的延长，出现水肿和心衰。

　　尽管急性高尿酸血症肾病十分确定，但是慢性高尿酸血症是否导致肾间质纤维化和进展性的慢性肾病仍然有争议，争议点主要在于不能确定是高尿酸血症引起尿酸排出增多引发慢性肾病，还是慢性肾病通过减少尿酸排泄引发高尿酸血症。从病理生理机制上来看，尿酸是一把“双刃剑”。生理浓度的血尿酸是细胞外环境中有效的抗氧化剂，清除人体中达60%的自由基。但高血尿酸却是细胞内的促氧化剂，通过诱导细胞的氧化应激、线粒体功能失调、炎症反应和肾素-血管紧张素系统的活化等机制导致内皮功能障碍、上皮细胞转分化、血管平滑肌增值、间质炎症浸润等，引发慢性肾病和心血管疾病的发生和进展[16]。

　　? 发病机制：

　　l 尿酸盐结晶激活补体系统和炎性细胞，并伴有细胞因子和其他介质如TNF和IL-8等的释放，引起一系列炎症反应。受影响的组织的实质细胞如滑膜细胞和肾脏的肾小管细胞内吞尿酸晶体，也能够释放细胞因子，使局部炎症反应放大。导致肾小球前动脉病变、肾脏炎症以及使肾素-血管紧张素系统和环加氧酶-2活化等。

　　l 尿酸直接进入血管平滑肌细胞，诱导氧化应激和内皮功能障碍，导致全身性和肾小球性高血压与肾血管阻力升高，以及肾血流量减少。

　　l 通过诱导线粒体钙超载引发的超氧阴离子产生增多，导致血管内皮功能障碍。

　　l 进入胞内的尿酸活化肾素-血管紧张素系统后，伴随着肾小球入球小动脉的动脉硬化和肾小球肥大，随时间延长，进一步导致间质性纤维化和肾小球硬化。

　　l 高尿酸血症也能够通过诱导肾小球上皮细胞转分化的机制，直接作用于肾间质，导致纤维化和肾小球硬化。

　　l 尿酸进入胞内后，激活其促氧化剂功能，催化促丝裂原活化蛋白激酶和核转录因子活化，促进单核细胞趋化蛋白-1在血管平滑肌细胞的表达，进而损坏肾脏和血管。

　　在慢性肾病进展过程中，高尿酸血症有加速肾小球性高血压和血管损伤的作用，是肾间质血管病变的独立因素[17,19]，导致与恶化的肾小球硬化和肾小管间质性疾病相关的临床蛋白尿和肾衰竭的发生[18]。同时，高尿酸血症引起肾脏产生尿酸盐结晶或结石，导致梗阻性肾病的发生和发展，最终导致终末期肾病，即尿毒症。

　　? 临床表现：患者通常存在长期的高尿酸血症，常合并痛风的反复发作，有的患者合并肾结石。肾脏早期表现隐匿，多为尿浓缩功能下降，尿常规检查通常无明显的有形成分，尿蛋白阴性或微量，患者逐渐出现肾功能衰竭。早期肾小球滤过功能正常时，尿酸的排泄分数明显增加，与其他原因引起肾脏疾病继发高尿酸血症不同。图3：高尿酸血症引发慢性肾病及心血管疾病的机制

　　高尿酸血症的人容易发生尿酸结石，肾脏尿酸结石大约占所有肾结石的5~10%，高尿酸血症是尿酸结石的主要病因，钙性结石病人中约15%是由单纯高尿酸血症引起的，另外有12%是由高尿酸血症合并其他因素共同作用的结果。

　　? 发病机制：由于尿酸在尿中溶解度不够，尿酸在集合管析出，形成结石。尿酸肾结石的形成和尿液的pH值密切相关，在酸性尿的情况下，尿酸容易析出、沉积。尿酸结石表面光滑或粗糙，呈黄色或棕红色。在X线片上的致密度低，吸收X线的程度近似于软组织，在X线片上不显影，称阴性结石；尿酸结石在酸性尿中形成，无感染时，最常见的是草酸盐结石，其次是尿酸盐结石，感染时所形成的结石多为磷酸盐结石。

　　? 临床表现：泌尿系统结石的临床表现个体差异很大，症状是由结石本身所产生的的局部刺激、梗阻、激发感染和肾功能障碍所引发，症状的严重程度与结石的部位、数目、大小、活动状况、有无并发症及其严重程度有关，最常见的症状是肾绞痛和血尿。也有些患者可能没有症状，仅在体检时发现结石。

　　肾绞痛：是上尿路结石最常见的表现，见于约40%的肾结石病人以及60%左右的输尿管结石病人，常为痉挛样疼痛，剧烈难忍，呈阵发性。疼痛的位置多位于脊肋角、腰部和腹部。发作时病人辗转不安、面色苍白、全身冷汗，常伴有恶心呕吐和腹胀。肾或输尿管上段结石，疼痛位于腰或上腹部，并沿输尿管走行方向，放射至同侧睾丸或阴唇和大腿内侧；输尿管中段结石，疼痛放射至中下腹；输尿管末端结石，常伴有膀胱刺激症状。严重疼痛时可伴随血压下降、脉搏细数、腹肌紧张，结石部位有深压痛。

　　血尿：另一个常见症状，约80%的上尿路结石病人有血尿，其中2/3是镜下血尿，1/3是肉眼血尿，肾绞痛伴血尿是上尿路结石的典型表现。

　　合并泌尿系感染：常有腰痛、发热、寒颤和脓尿，尿常规检查中白细胞增多。患者出现下列情况时无尿：双侧上尿路完全梗阻、孤立肾上尿路完全梗阻、一侧肾无功能并且另一侧上尿路完全梗阻、一侧上尿路完全梗阻并且另一侧正常肾反射性尿闭等。

　　尿液呈明显的酸性，尿中没有有形成分，尿蛋白通常阴性。通常不需要肾穿刺活检，但是当无法和药物引起的急性间质肾炎区别时，可考虑肾活检。光镜下可见管腔内尿酸结晶的沉积，形成晶体或呈雪泥样沉积物，可阻塞肾小管，导致近端肾小管扩张，而肾小球结构正常。

　　表1：尿常规检查项目

　　①肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3 个月，伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常）；②GFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1达到或超过3个月，有或无肾脏损伤证据。只要满足①或②中的其中一条即可诊断为慢性肾病。

　　总之，具有结合典型的痛风病史以后逐渐发生肾功能损害、尿常规变化不明显者，可诊断慢性高尿酸血症肾病。但是对于大多数高尿酸血症合并慢性肾功能不全的患者，诊断时要仔细分析，排除慢性肾功能损伤时继发的高尿酸血症。

　　u 首先要分析的是否有其他原因，特别是铅中毒。

　　u 其次要分析是否肾脏病在先，仔细询问病史及既往的体检状况将有所帮助，病史不祥的可根据尿酸的排泄分数进行判断，肾脏病引起的血尿酸升高的，通常尿酸排泄分数下降。当血肌酐上升到一定水平，尿酸排泄分数逐渐下降，可依据血肌酐和血尿酸的相对水平进行判断。对于肾功能已经有减退的患者，如果血尿酸水平超过一定程度，说明高尿酸血症不仅仅由肾功能减退引起，例如当血肌酐≤132 μmol/L，血尿酸＞536 μmol/L；血肌酐132~176 μmol/L，血尿酸＞595 μmol/L；晚期肾衰，血尿酸＞714 μmol/L均提示尿酸的升高不仅仅是肾小球排出减少引起的。

　　该病的肾脏典型病例表现是在光镜下见到尿酸和单钠尿酸盐在肾实质内沉积。间质尿酸结晶来源于集合管，这些结晶体形成核心，周围有白细胞、巨噬细胞浸润及纤维物质包裹。经典的痛风性肾病，痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积，肾穿不易见到。因此该病临床诊断和其他慢性肾病鉴别不清的时候，可肾穿刺活检来除外其他原因的肾脏疾病。

　　关于是否存在肾结石的诊断，应综合临床症状体征和实验室检查确定。诊断分为2个层次，第一个层次：诊断肾结石及肾结石的并发症；第二个层次：结石产生的原因，是否为尿酸肾结石。

　　A) 诊断肾结石及肾结石的并发症：

　　l 若存在肾绞痛：血尿或与活动有关的血尿和腰痛，应该考虑为上尿路结石；

　　l 病史：注意与结石有关的手术史、有无长期卧床病史、职业、饮食习惯和有无大量应用某种药物等，有些结石有家族性或遗传性，因此要了解家族中有无结石病人。

　　l 压痛或叩击痛检查：无肾绞痛发作时，局部常无特殊体征，部分患者可以有患侧脊肋角的叩击痛；肾绞痛发作时患侧有叩压痛；有肾积水时，肾区可以触及积水的肾脏，当合并感染时，压痛叩击痛更明显；

　　l 指检：输尿管下段结石，有时男性可以经直肠指诊、已婚女性可以经阴道指检触及

　　l 有肾功能不全的病人，常有贫血、水肿、血压增高及代谢性酸中毒表现。

　　l 影像学检查：是有无结石的重要辅助检查。95%的结石能够在腹部普通X线片检查中发现，但是单纯尿酸结石能透光，因此腹部X线检查不能除外尿酸结石。对于X线不能显示的小结石和阴性结石可以采用CT检查，同时能够发现肾脏实质的病变，可以作为普查手段。

　　l 其他检查手段：如逆行尿路造影、肾穿刺尿路造影、输尿管肾镜检查等，适用于上述检查不适用、检查效果不好、有输尿管梗阻以及需要对症治疗的患者。

　　B) 结石产生的原因，是否为尿酸肾结石：

　　诊断是否为尿酸肾结石，有助于治疗和预防结石的再发。尿常规检查除了发现镜下血尿外，如果尿中白细胞增多，提示合并泌尿系感染。尿沉查检查有时可以发现草酸钙、磷酸钙、尿酸或胱氨酸结晶，可提示结石成分。尿pH与结石的成分有关。24小时尿液检查测定尿钙、尿磷、尿酸、尿草酸、尿胱氨酸、尿镁和尿枸橼酸能够发现病人有无代谢异常。尿细菌培养及尿敏试验对结石成分的判断有帮助，并且对治疗有指导意义。

　　总之，不论是哪一种类型的肾病，想要在疾病早期的排查肾脏病，除了警惕早期的泡沫尿、水肿、腰痛等症状外，还需要进行尿常规的检查，这是发现肾脏疾病最简单、最基础、第一步的检查。尿常规是一种常见的检查项目，但很多人在进行尿检时普遍存在一些错误的操作，从而导致检查结果呈现假阴性，失去了检查的意义。专家提醒患者朋友，在做尿常规检查时，应选取储存3小时以上的晨尿，并且在体检前还需避免大量饮水，防止尿液被稀释，从而影响检查结果，患者取尿时尿前段不留，选取尿中段放入试管，这样做出来的检查才能更好的发现肾脏的健康问题。在生活中，也有很多朋友会表示难以憋住晨尿，面对这种情况，可以尝试将采尿试管带回家中，等收集好尿液后及时的给回医院做检测。

　　如果尿检结果发现了异常，这时需要遵循医生的指导意见，进一步完善血常规、血肌酐、肾脏B超以及肾活检等检查来确诊病情，并在肾病专科医生的指导下进行治疗。

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