临床试验应遵循的基本原则

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　　临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员,还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥这些人员的作用,他们应当充分了解临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于临床研究的方法、手段、目的的特殊性,例如,需要人类受试者的参与、临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等,临床研究与一般的科学研究不同,需要满足更多的条条框框,遵循更多的原则。可以讲,一个富有临床治疗经验的好医生,未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求,才能保证在将来的工作中处于主动地位概括地讲,所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则:伦理道德原则;科学性原则;GCP与现行法律法规。

　　我们将对此三项基本原则进行扼要介绍。1.遵循伦理道德原则

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　　从医学的产生和发展史看,没有人体试验便没有现代医学,也没有医学的发展和进步。医学上任何一项新成果或治疗手段,不论通过体外模型或动物实验创立了多少假说,也不管在动物身上重复了多少次实验,在广泛应用到临床之前,为了确定其疗效和安全性,必须在人体进行进一步的研究。在完成大量的非临床研究之后,为了最终证实或揭示一种潜在药物对人体的作用、安全性和不良反应必须在人体(健康志愿者或病人)开展临床试验。临床试验的最终的目的是为了减轻病人的痛苦,提高人民大众的健康水平,造福于人类。作为在人体内研究药物的有效性和安全性的手段,临床试验可能会对参加试验的受试者带来潜在的风险,有时甚至是致命的伤害。因此严格遵循伦理道德准则,保护受试者的权益、健康和安全是临床试验不容忽视的首要原则。在涉及人体研究的科学研究中,必须坚持对人类受试者的安全、健康和权益的保护是人类付出了血淋淋的代价后得出的结论。为此在国际上曾先后制订过多个涉及人类受试者的伦理学准则。下面介绍其中最重要也最具有普遍性指导意义的4个指导原则的文件,即《纽伦堡法典》、《赫尔辛基宣言》、《贝尔蒙报告》及《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》。01《纽伦堡法典》《纽伦堡法典》( The Nuremberg Code)是在第二次世界大战后提出的关于人体医学研究行为准则的第一个国际性公约。在20世纪的前半叶,在人类研究历史上发生了极其悲惨的一幕，即在第二次世界大战期间纳粹“医生”的人体试验。数以千计的犹太人被迫参加惨无人道的试验。在儿童身上进行了实验性创伤和烧伤试验,仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情况下进行了长期饥饿、负压、低温实验,以观察人体在饥饿、负压或低温下的症状;观察人类对疾病的耐受程度以及人体对未经测试药物的反应的人体医学试验等等,导致了大批受试者死亡、畸形和残疾。在我国东北,臭名昭著的日本731部队也对我国和俄国的无辜贫民或被俘军人开展了类似的实验或细菌实验。这样的实验是灭绝人寰的,不仅对受试者没有任何益处而且导致了大量受试者的痛苦、伤残和死亡。无疑,德国纳粹和日本军国主义者均是出于战争和侵略的需要，毫无科学而言。第二次世界大战结束后,1947年对23名纳粹医生进行了纽伦堡审判,他们被指控“以医学的名义犯了谋杀、拷打以及其他残暴的罪行。”但是这些纳粹医生并未对他们的所作所为表现出任何悔意,仍力图为这些实验辩护,声称他们是以科学的名义进行实验的,强调这些研究有助于将来改善人类的生活质量,负压和低温实验有助于帮助在战争中遇到某些特殊情况的人们,如飞机内骤然减压,或在海洋中暴露于冰冷的海水中。就是在所谓的“科学”的名义下，很多人受到不堪的折磨直至死亡。这个审判所揭露的纳粹分子的野蛮残忍、种族歧视和暴虐行为不仅令人感到毛骨悚然,而且引发了国际社会对现代医学使用活人来做实验的深刻反思。因为它严重违反了“不要进行伤害!”这个自古有之的医学道德准则。人们很早就已经认识到使用活人进行实验在道德上是成问题的,但是,直到纽伦堡医师的审判才引起了公众、医学和科学界人士以及公共权威的前所未有的注意力。作为这次审判的结局,在1948年颁布了著名的《纽伦堡法典》。这个文件的制订是为了防止这类暴行的再次发生。《纽伦堡法典》是保护人类受试者的奠基石,包括十项基本原则:以人体为试验对象时,事先征得受试者的自愿同意是绝对必要的;人体试验必须在绝对必要时才可以进行,研究必须是为了社会的利益;人体试验应该建立在动物实验和之前已获得的知识的基础上;研究过程必须避免对受试者造成不必要的生理和心理的痛苦和伤害;如果有理由认为人体试验研究将带来死亡或伤害,则不能进行试验,除非研究者本人也将作为受试者;试验的危险程度不能超过所要解决问题的重要程度;试验必须有适当的准备和充足的人员和设备,保护受试者免于受到伤害;试验必须由合格的科学人员进行;受试者可以在任何时候自由决定退出研究;如果继续进行研究将导致受试者的伤害、残障或死亡,主管的研究者应随时终止试验 02《赫尔辛基宣言》1964年,在芬兰首都赫尔辛基召开的第18届世界医学大会上宣读并采纳了《赫尔辛基宣言—涉及人类受试者医学研究的伦理学原则》(Helsinki Declaration: Ethical Principle for Medical Research Involving Human Subjects)。该宣言以更丰富的条款补充和修正了《纽伦堡法典》中较为抽象和简单的伦理原则,进一步规范了人体医学研究的道德行为。该宣言之后于1975年在东京举行的第29届世界医学大会、1983年在威尼斯举行的第35届世界医学大会、1989年在香港举行的第41届世界医学大会、1996年在西萨默塞特举行的第48届世界医学大会、2000年在爱丁堡举行的第52届世界医学大会以及2008年在首尔举行的第59届世界医学大会上进行了累计6次的修订。2000年10月在爱丁堡进行的这次修订,进一步将这个基本原则性的文件变成了一个更具有针对性的法规性文件。世界医学大会已经将《赫尔辛基宣言》发展成为涉及人类受试者的医学研究的医师及其他参与者提供伦理学指导原则的声明。涉及人类受试者的医学研究包括可识别的人体材料或人体数据的研究。然而,这一次修订也由于涉及安慰剂的条款与某些国家的法规及医学领域的习惯方式存在抵触之处而饱受争议。为此于2002年在华盛顿举行的第53届世界医学大会、2004年在东京举行的第55届世界医学大会上分别对2000版的临床试验遵循的基本原则27第29条和30条提供了补充说明。《赫尔辛基宣言》规定的涉及人类受试者的医学研究行为准则有:受试者必须是自愿的知情同意,对受试者为无行为能力者时的知情同意,需要获得其父母或者监护人的同意,而且要证明“该研究对促进代表人群的健康是必要的”以及“该研究无法由具有法定行为能力的人完成。”要求由独立的伦理审查委员会对研究项目进行伦理审查并批准试验方案后方可进行研究:“每一项人体实验的设计及其实施均应在试验方案中明确说明,并应将试验方案提交给一个专门任命的独立于研究者和申办者的委员会审核,以征求意见和得到指导。该委员会须遵守试验所在国的法规。”在涉及人的医学研究中,对受试者利益的保护的考虑应该优先于对所有的科学和社会利益的考虑。研究目的的重要性要远大于给研究对象所带来的危险和负担。每个以人为试验对象的医学研究都应该事先进行风险负担和效益分析,综合考虑可能存在的危险或负担以及受试者和他人预期收益之间的关系,只有在研究目的的重要性与受试者的内在风险评估具有合理性时,研究才能合法地在人体中进行。受试者必须得到当时最好的诊断和治疗:对任何一种新的诊疗方法均须与现有的最佳诊疗方法做比较,只有在“不存在业已证实的最佳诊疗方法时”才能使用安慰剂(空白对照),而且接受安慰剂治疗的患者不会有任何严重的额外风险。

　　其他的一些重要原则还包括:人体医学研究遵循的原则要与公认的科学原则一致;要由有资格的人员进行研究;医生有义务在出版物中保证数据的准确性等等。人体生物医学试验应该建立在充足的动物实验基础上,这样可以提供更多的证据来证明该研究成功的可能性,并且可以说明其没有危险。《赫尔辛基宣言》规定了应由一个独立的伦理委员会批准研究方案。这在当时是一个全新的概念。该宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意应以书面形式报告,而非口头同意。而且,宣言的内容还通常体现在了国家关于研究伦理委员会的法律和法规中。《赫尔辛基宣言》的重大意义不仅在于以文本的形式表达了详尽的关于人体研究的伦理原则,而且还在于:第一,它对整个西方国家以及其他国家的医学研究、人体研究都产生了很大的影响,因为它强调了研究者在从事有关的研究之前,必须了解相应的伦理、法律和法规,并为研究者与医疗实践者提供了明确的伦理指导。第二,宣言的发表还引发了其他有效的规范措施,使之建立起了权威性和约束性如许多生物研究机构要求研究者签名声明遵守《赫尔辛基宜言》,如果不签署,就不能在该机构的会议上宣布其研究成果。医学与基础科学杂志也提出了类似的要求,如果研究者没有确认其研究是符合医学伦理原则要求的,他的文章就会被拒绝发表。第三,宣言还为揭露违背伦理原则的生物医学研究提供了依据,从而得以通过媒体舆论等手段对不人道的研究予以鞭挞和遏制。2008年10月在第59届世界医学大会上通过的《赫尔辛基宣言》修正案主要体现了如下特点:一是扩展了宣言的适用对象,宣言不仅要求参加人体医学研究的医师遵守这些原则,更鼓励其他的研究参与者也遵循这些伦理原则。二是重申并进一步澄清了基本原则和内容。2000年的《赫尔辛基宣言》规定,在进行人体医学研究时,应将受试者的利益置于科学及社会利益之上。此次修正案进一步明确,受试者个人利益应优先于所有其他利益。三是加强了对受试者的权利保护。要求参与医学研究的医师除了有义务保护受试者的生命、健康、尊严和隐私外,还应保护其完整权、自主决定权和对其个人信息的保密。进一步强调了对弱势人群的保护。规定了安慰剂对照试验条件及确保试验结束后受试者能够获得有效的类似治疗。四是增加了每项临床试验必须在第一例受试者入选前在公众可查询的数据库中进行登记,以及使用人体组织材料和资料时应获得同意等新内容。总之,修正案提高了人体医学研究的伦理标准,更加强化了对人类受试者的保护力度。本书附录Ⅲ提供了2008版《赫尔辛基宣言》的参考译文。

　　03《贝尔蒙报告》《纽伦堡法典》和《赫尔辛基宣言》的相继出台,公众曾认为可以用于解决医学研究中的伦理问题了,但是事实上这些伦理原则并未从根本上杜绝违反医学研究的伦理问题。在20世纪60年代和70年代,由于在美国发生的三个典型的不符合伦理道德的研究案例,改变了公众和科学界的观点。第一个案例是州立 Willowbrook学校事件( the Willowbrook State School Case):为了了解肝炎传播的途径,患有智力发育迟缓的儿童被喂食人粪便的粗提炼物,在后期甚至被改喂纯病毒,以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。第二个案例是犹太慢性病医院( ewish Chronic Disease Hospital)事件:终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。第三个案例是 Tuskegee梅毒实验研究( Tuskegee Syphilis Study):在该实验中,从1930-1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未给予治疗,以观察梅毒的自然病程。即使在1945年后,能够安全有效地用于治疗梅毒的青霉素药物广泛应用以后,该研究仍未停止,直到该事件被一家媒体揭露后该研究才被中止。上述三个案例使公众认识到仅有《赫尔辛基宣言》是不够的。1974年,美国国会任命了一个国家委员会,以审核临床研究的基本原则和伦理问题。这个委员会运作了4年,于1979年提出了一份《贝尔蒙报告》( Belmont Report)。该报告提出了医学研究中的保护人类受试者的三条基本的伦理学原则( Basic Ethical Principles),即“尊重人”的原则、“受益”的原则和“公正”的原则:尊重人的原则要求把人看成是独立自主的个体,要尊重人的自主性,让他们有权自己做出是否参与研究的选择;对那些自主能力受限的弱势人群要给予保护;受益的原则提醒研究者要尽量减少伤害,要求人体研究要让受试者或公众受益,或者两者都能受益;公正的原则要求研究者应公平待人,研究设计方案要使每个参加者承受的风险和受益得以公平地分配。

　　上述这三条原则已经成为生物医学研究伦理学的基本原则,而且其内涵以及人们对它的理解与诠释在不断地丰富。

　　04《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》( International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects)是国际医学科学组织理事会( The Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS)于1993年在WHO的协作下完成的,并在2002年8月修订发布了新版本。CIOMS是与WHO有正式关系的非政府组织。它于1949年在WHO和联合国教科文组织( UNESCO)支持下创建,受命于联合国及其专门机构特别是 UNESCO和WHO保持合作关系。该准则签署遵守《赫尔辛基宣言》。但是,比起《赫尔辛基宣言》来,该准则对涉及人类受试者的生物医学研究做了更为明确的规定。2002年新修订的版本包括21条准则。准则要求研究者必须保证该研究符合公认的科研原则,建立在对相关科研知识的充分掌握基础上,并且能够达到理论和实践的统一。研究所采用的方法必须适合研究目的,而且适合研究现场。研究者或项目赞助者必须保证所有的参与者在经验和教育程度方面都有条件在研究中发挥作用。即以人为试验对象进行科学研究的最重要的要求就是项目的设计具有科学性以实现研究目的,研究人员有能力实施项目。该准则对《赫尔辛基宣言在发展中国家的实施表示关注,认为有必要反映这些国家生物医学研究的条件和需要,以及它们可能作为伙伴参与其中的多国研究或跨国研究的意义。该准则还强调:“仅仅将涉及人的生物医学研究的伦理准则书写成文,并不能解决所出现的与在许多研究中出现的有关道德疑问,但准则至少能吸引申办者、研究者和伦理审查委员会的注意使他们意识到需要仔细考虑研究方案和研究实施的伦理涵义,从而有利于使生物医学研究达到科学和伦理上的高标准。”综上所述,在过去的60年中,以人为对象的生物医学研究的科学性和伦理性方面都有了明确的规定,其中《赫尔辛基宣言》以及涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》更具有普遍意义和现实指导意义。药物临床试验必须遵循《赫尔辛基宣言》以及《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》的基本伦理准则,即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。在临床试验开始之前,试验方案及其他有关文件必须得到独立于临床研究之外的伦理委员会( ethics committee,EC)的审核和批准。伦理委员会是由医学专业人员、法律专业人员及非医务人员组成的独立组织,其职责为审查临床试验方案是否符合伦理道德,并为之提供公众保证,确保受试者的安全、健康和权益受到保护。伦理委员会的工作以《赫尔辛基宣言》为指导原则。伦理委员会可以决定临床研究是否可以进行,是否可以按照已设计的试验方案进行,并努力保证受试者得到了最大的保护。在试验进行期间,试验方案的任何修改均应在得到伦理委员会的批准后才能执行;试验中发生的任何严重不良事件,必须向伦理委员会报告。在开始试验程序之前,必须得到准备入选为临床试验受试者的所有病人或健康志愿者本人的同意,这一程序称作知情同意( informed consent)此外,通过严格按照入选标准对受试者进行仔细的挑选,可以将试验志愿者或受试者的风险程度降到最低,而且应当对在临床试验中遭遇不良事件的受试者给予及时的治疗和补偿。

　　2.符合科学性原则药物的有效性、安全性最终必须通过临床试验来证实。但是临床研究的结果可能由于各种偏倚或误差的影响,而导致不可靠、不客观的评价结果。为了得到确切、可靠、客观的临床研究结果,就必须要求临床研究的全过程,包括计划、设计、实施、数据处理、分析和结果总结各环节都必须遵循严格的科学性原则。临床研究的科学性,一方面是指任何临床试验均应具有明确的试验目的,而且要基于人类已经取得的科学知识和方法以及临床前研究及前期临床研究取得的各项信息或成果,采用先进和可靠的研究手段和标准,周密地准备、设计和计划,规范地实施,准确可靠地记录,科学地评价,恰如其分地报告。合理的药物开发的核心在于科学地提出问题并用适宜的研究来回答这些问题。另一方面是指临床研究应当遵守生物统计学的4项基本原则,即对照( comparison)、随机( randomization)、盲法( blinding)、可重复( replication)。无疑,随机对照的双盲试验已愈来愈被人们推荐为临床试验的金标准。药物研究的一个重要逻辑是:先前的研究结果应影响后续研究的计划。例如,I期临床试验的研究结果是Ⅱ期临床试验方案的制订依据,而Ⅰ期临床试验的计划和设计应当基于临床前药理学、药代动力学和毒理学的研究结果。开发计划还应经常随着研究结果做适当的改变。例如临床疗效验证的研究结果可能揭示需要开展更多的人体药理学研究。

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