急诊科的酮症酸中毒

　　  

　　 摘要

　　糖尿病酮症酸中毒是1型糖尿病危及生命的并发症，是急诊收治患者的常见的急症。两种新药被发现会引起酮症酸中毒，表现独特。用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂可能出现葡萄糖水平正常的酮症酸中毒。酮症酸中毒使用这些药物可能会延长，并在最初的解决后复发。检查点抑制剂可能与暴发性糖尿病有关糖耐量正常者酮症酸中毒有关。饥饿和酒精也可能导致酮症酸中毒以及一些罕见的原因。代谢性酸中毒的其他原因，高和正常阴离子间隙需要考虑酮症酸中毒的鉴别诊断。糖尿病酮症酸中毒也可能出现心肌的生化变化，病理学缺血性和胰腺炎。

　　 

　　糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病出现症状去急诊救治的首发症状。2000年1月至2013年12月1.1%的澳大利亚ICU发病率，DKA从0.97/10万逐渐上升的ICU住院人数2000年至2013年5.3/10万。超过四分之一的患者没有胰岛素治疗史，并且有增加的趋势对2型糖尿病（T2DM）合并DKA风险的认识。在过去6年里，两个新的药物类别酮症酸中毒，钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）免疫检查点抑制剂（CPI）可能出现酮症酸中毒。还需要考虑酮症酸中毒的不常见原因，以及可能导致高阴离子间隙和正常阴离子间隙酸中毒的其他情况（表1）。酮症酸中毒可能与提示心肌缺血和胰腺炎的改变有关，如果没有这些病理学。

　　 

　　方法

　　在Medline（OVID）和PubMed进行了文献检索，使用网状搜索词“酮酸中毒”、“酮类”、“饥饿”，“酮症”、“怀孕”、“哺乳”和“孩子”。相关条款全文获得并筛选其他相关文章的参考列表。伦理豁免是由马特健康研究伦理委员会授予的。

　　 

　　酮体代谢

　　三个主要的酮体是乙酰乙酸，β-羟基丁酸（BOHB）和丙酮。它们是在低葡萄糖条件下用于能源生产和供应的燃料。游离脂肪酸脂肪组织来源的肝线粒体β-氧化导致乙酰辅酶A的形成。当氧化能力超过Krebs循环，乙酰辅酶a被代谢为乙酰乙酸。BOHB是由NADH还原乙酰乙酸形成的。胰高血糖素儿茶酚胺增加了游离脂肪酸的动员、氧化和酮生成。胰岛素抑制酮体生成。任何导致胰岛素缺乏或抵抗的过程都可能增加酮体生成。

　　 

　　酮类检测

　　正常的酮类水平可以定义为血浆BOHB低于0.5mmol/L，高酮血症高于1mmol/L。健康孕妇血浆酮类水平是非孕妇的2-3倍。毛细血管血氧饱和度的中心点检测（POCT）优于尿丙酮检测，因为尿丙酮检测不能测量氧饱和度，对酮症酸中毒的诊断是不准确的，反映了自上次无效以来丙酮的平均浓度。POCT-BOHB水平≥3.0 mmol/L可用于糖尿病患者酮症酸中毒的诊断，敏感性为95-100%，特异性为78-94%。而POCT-ketones与实验室测定的血浆BOHB高达3mmol/L，POCT测定值可能明显低于实验室较高水平的BOHB。另外，乙酸乙酯是POCT-BOHB检测的潜在干扰物质。因此，虽然POCT测试有助于诊断DKA，但监测BOHB大于5 mmol/L的治疗反应可能不有用。POCT酮的测量可能会受到使用氯化乙酯喷雾和维生素C摄入的影响。呼吸丙酮传感器显示与POCT-BOHB水平有良好的相关性，曾被用于监测饥饿和生酮饮食，但在酮症酸中毒中的使用未被检查。

　　 

　　1型糖尿病

　　DKA在1型糖尿病中最常见的沉淀剂（T1DM）是胰岛素缺失（42%）和感染（30%）。其他8种重要的沉淀剂包括药物（糖皮质激素、抗精神病药、SGLT2i和免疫CPI）、心肌缺血、饮食紊乱和未被识别的皮下胰岛素输注装置故障。患有多发性糖尿病性贫血的年轻人的特点包括精神健康问题、早孕、较少的临床就诊和糖尿病控制不良不清楚的。可卡因刺激皮质醇和儿茶酚胺的释放，可能与胰岛素缺乏和饥饿有关；然而，可卡因的积极使用与高血糖危机之间没有关联。合成大麻素可能与长期酸中毒和低钾倾向有关。相反，在患有DKA的T1DM患者中使用大麻与明显较高的碳酸氢盐和慢性碱中毒。

　　 

　　SGLT2i

　　2013年被列入药物福利计划。SGLT2i降低肾小管再吸收过滤葡萄糖的30-50%。SGLT2i的优点包括没有作为单一治疗的低血糖、体重减轻、血压改善、心血管不良反应减少和肾脏保护，使该类药物成为二甲双胍后治疗T2DM的第二选择药物。2015年年中，发布了有关SGLT2i的警告，欧洲和美国报告167例相关的DKA。据报道，在随机对照试验中，SGLT2i-DKA的发病率为每1000患者年0.16-0.76例，而在队列研究中为每1000人年1.6例。在发生DKA之前，SGLT2i暴露的持续时间在0.3-420天之间变化很大。主要沉淀剂包括迅速减少或停止胰岛素（40%）、手术（19%）、感染（18%）、低碳水化合物饮食（10%）、酒精和糖皮质激素治疗。SGLT2i-DKA可能与血糖正常有关，30%的患者血糖低于11.1 mmol/L，62%的患者出现在T2DM患者中，27%的患者出现在T1DM患者中，4%的患者出现在潜伏性自身免疫性糖尿病患者中。SGLT2i-DKA产生的假设机制包括血浆胰高血糖素水平的升高，这是因为它对胰腺α细胞有直接影响，减少肾内BOHB和乙酰乙酸的清除，减少胰岛素的分泌剂量，净负葡萄糖平衡促进脂肪酸氧化和酮生成和低血容量。28例病人服药的研究SGLT2i发现，在没有酸中毒的情况下，14%的人的血清BOHB水平高于2.8 mmol/L。服用SGLT2i的患者，如果出现ED，应暂时停止用药，每4小时检查一次血酮，而不考虑血糖。尿酮检测是不可靠的，因为SGLT2i减少尿酮排泄。如果毛细血管或血BOHB水平大于1.5 mmol/L，应进行静脉血气检查以排除酮症酸中毒。值得注意的是，SGLT2i-DKA可能延长，据报道在停止SGLT2i后12天内出现酮症酸中毒，当胰岛素输注率降低时，酮症酸中毒可能复发。建议出院前指导患者进行家庭毛细血管酮检测。虽然目前的建议是在择期手术前3天停止SGLT2i，但SGLT2i的长期酮症酸血症已导致作者建议至少在择期手术前1周停止SGLT2i。非糖尿病个体的SGLT2i试验正在进行中，一些健康专家已经在肥胖症、心脏病和肾脏疾病的治疗中使用了SGLT2i“标签外”。

　　 

　　检查点抑制剂

　　免疫CPIs-ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab和阿替唑单抗已经彻底改变了对先前治疗无效的恶性肿瘤的治疗。三元乙丙橡胶据报道有0.9%的患者暴露于CPIs中。表现通常是暴发性的，在86%的患者中，DKA是糖尿病的第一征兆。从开始治疗到出现DKA的时间在-52周之间，中间时间为6周。93%的患者有低或不可检测的Cpeptide水平和低糖化血红蛋白，与快速β细胞破坏和短暂的高血糖持续时间一致。患者还应进行皮质醇缺乏和甲状腺功能不全的检测。

　　 

　　干扰素

　　丙型肝炎病毒的干扰素治疗与T1DM的发病率比普通人群高10-18倍有关。临床病程为暴发性，伴有突发性严重高血糖和DKA，胰岛自身抗体滴度高，胰岛素需要量持久。

　　其他药物

　　大约85例报告称酮症酸中毒是由于抗精神病药物，特别是奥氮平和氯氮平估计抗精神病药物引起的高血糖急症。在将近90%的病例中，DKA是糖尿病的第一个表现，在39%的抗精神病药物诱导的DKA出现之前，体重没有增加，这意味着其他机制会导致胰岛素抵抗和/或缺乏。糖皮质激素治疗很少有报道在以前的非糖尿病患者中沉淀DKA。糖皮质激素诱导胰岛素抵抗，刺激脂肪分解和酮生成。考虑到孕妇易患酮症酸中毒，以及酮症酸中毒导致儿童智力发育缺陷和可能导致胎儿死亡的风险，在妊娠期给予糖皮质激素诱导胎儿肺成熟的妇女中，这一点尤为重要。

　　 

　　酮症易发性糖尿病

　　酮症易发性糖尿病（KPD）是一组以最初表现为特征的异质性综合征缺乏典型T1DM表型的DKA。KPD可能根据出现DKA后6-8周胰岛自身抗体的存在与否及β细胞功能储备的测定分为4个亚组。作为抗体考虑是很重要的β-细胞功能储备阴性的患者通常在出现DKA后4-8个月内停止胰岛素治疗，长期口服低血糖药治疗，无复发DKA的风险。典型的KPD患者为男性，中年，肥胖，有2型糖尿病家族史。KPD首先在非洲遗产患者中得到承认，尽管亚洲、印度和西班牙裔人群中得到越来越多的承认。

　　 

　　饥饿酮症酸中毒

　　禁食导致胰岛素分泌、脂肪分解和酮生成减少。在健康人中，轻度酮症酸中毒可能在饥饿12-14小时后发生，禁食3天后酮症酸中毒水平上升到1 mmol/L以上。非怀孕健康成人仅在禁食14天后发生酮症酸中毒，通常是轻度的。禁食或极低碳水化合物饮食可能与血清酮水平1-5 mmol/L有关，而无酸中毒。妊娠，特别是妊娠晚期，与显著的胰岛素抵抗有关，导致饥饿状态。此外，还降低了生理性呼吸性碱中毒引起的酮体生成增加妊娠是通过增加肾排出碳酸氢盐来补偿的。葡萄糖正常孕妇可发生酮症酸中毒忍饥16小时。在低碳水化合物饮食或禁食的哺乳期妇女中也有酮症酸中毒的描述。饥饿酮症酸中毒也被报道后，减肥手术，水果和生酮饮食，并使用人工甜味剂，如阿斯巴糖。7岁以下儿童比年长的儿童和成人更容易患上空腹酮症。24小时后，年轻人可看到2-5 mmol/L的快速酮孩子们。禁食状态下酮体生成的延迟随着年龄的增长，能源需求的减少可能是次要的体重和肌肉质量的增加为糖异生提供了储备。儿童期加速饥饿最常见于体重较轻的6岁以下男孩。儿童饥饿加速与酮类、胰高血糖素、游离脂肪酸和皮质醇升高以及胰岛素水平降低有关。酮症酸血症可能导致呕吐和腹痛恶化，并随后发展为低血糖。建议对禁食超过24小时的儿童检查毛细血管酮，当BOHB水平高于2.5 mmol/L时，开始碳水化合物替代。

　　 

　　酒精性酮症酸中毒

　　通常以乳酸和酮症酸中毒。患者通常有长期严重酒精滥用的病史，最近的一次过量摄入在出现前几天因腹痛和呕吐而终止。检查显示一位警惕的病人有呼吸急促、心动过速、低血压和上腹部压痛。调查显示严重的高阴离子间隙代谢性酸中毒，伴有乳酸升高和高酮血症，血糖正常或过低，且常无血清酒精。尿检可能会漏诊高酮血症未检测到BOHB。酒精性酮症酸中毒的发生是由于饥饿、肝糖原储备和儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素和生长激素的释放减少，以应对低血糖和体积耗竭。乳酸性酸中毒是由于乙醇代谢引起的肝内NADH:NAD比值升高，丙酮酸代谢转为乳酸，抑制糖异生和硫胺素缺乏引起的。

　　 

　　少见的酮症酸中毒

　　病因很少，报道为肢端肥大症、嗜酸性细胞瘤和甲状腺素中毒患者的特征没有潜在的自身免疫性糖尿病。生长激素过量导致胰岛素抵抗和脂肪分解增加。儿茶酚胺过量会抑制胰腺胰岛素释放，增加肝脏葡萄糖输出和减少骨骼肌葡萄糖摄取。甲状腺毒症与肾上腺素驱动的胰岛素抵抗增加、胰岛素清除增加、骨骼肌葡萄糖摄取减少、脂肪酶活性增加和增加糖原分解。脓毒症可通过多种机制导致酮症酸中毒。败血症与胰高血糖素释放增加、胰岛素抵抗、脂解增加、碳水化合物需求增加和肾上腺素对乙酰辅酶A羧化酶的抑制有关，细胞因子相关作用进一步加剧。作者推测，一些胰腺炎病例与怀孕和非怀孕个体中的非DKA有关酮症酸中毒不是因为饥饿，而是因为高水平的脂肪酶促进了酮症酸中毒，以及胰岛素的反调节激素升高。杜氏肌营养不良和脊髓性肌萎缩症患者在短暂饥饿后可能发生严重的酮症酸中毒。葡萄糖输注可导致酮症酸中毒的快速缓解。促发因素包括肌肉质量低、肌肉线粒体β-氧化异常和葡萄糖代谢缺陷。由于严重的胰岛素抵抗，脂肪营养不良可能并发DKA，儿童非DKA的罕见原因包括器质性酸血症、糖原性储存疾病和糖异生障碍。

　　 

　　鉴别诊断

　　酮症酸中毒-糖原性肝病是一种少见的综合征，见于控制不良的T1DM，其特点是肝肿大，肝功能异常、乳酸升高、恶心、呕吐和疼痛性肝肿大。它可能与持续的高阴离子间隙性酸中毒，高剂量胰岛素和葡萄糖治疗。糖尿病患者的正常阴离子间隙代谢性酸中毒可能被误认为DKA。高氯正常阴离子间隙酸中毒在成功治疗DKA后常见，如果误认为是持续性DKA，则可能延迟向皮下胰岛素的转变。4型肾小管酸中毒可使糖尿病肾病复杂化，其特征是持续性的正常阴离子间隙高氯血症、高钾代谢性酸中毒。用胶嗅法接触甲苯可能导致1型/远端肾小管酸中毒，其特征是低钾高氯血症，正常阴离子间隙酸中毒。酮症酸中毒还需要与其他高阴离子间隙酸中毒的原因区别开来。其中包括乳酸中毒、血清毒性醇（甲醇、乙二醇、丙烯）、药物毒性、副醛和肾功能衰竭。乳酸性酸中毒是DKA的常见症状。38在一项研究中，68例DKA患者中有27例（40%）的血清乳酸高于4 mmol/L不充分的组织灌注和氧合，但也对代谢精神错乱。硫胺素缺乏是有氧代谢中一个重要的共同因素，可能导致乳酸性酸中毒。硫胺素缺乏在25-35%的DKA患者中已经证实硫胺素和乳酸水平的反比关系。

　　 

　　酮症酸中毒所模拟的情况

　　酮症酸中毒可能与与心肌缺血相关的生化和心电图改变以及没有这些病理学的胰腺炎。估计AMI在1-4%的DKA病例中成为沉淀剂。心电图异常，心肌肌钙蛋白和CK-MB明显升高，无心肌梗死和冠状动脉造影正常的超声心动图表现，10-27%的DKA患者出现肌钙蛋白升高。45%的DKA患者出现腹痛。45在利拉鲁肽对糖尿病的疗效和作用（LEADER）试验中，对9000多例2型糖尿病患者的基线评估发现，16.6%的健康人的脂肪酶升高。在98%的暴发性1型糖尿病患者中，脂肪酶和淀粉酶升高。因此，胰腺炎的诊断应以T1DM患者的影像学异常为基础。在无胰腺炎的减肥手术后饥饿酮症酸中毒中也有脂肪酶升高的报道。淀粉酶/肌酐清除率被认为是排除DKA患者急性胰腺炎的一项试验。

　　 

　　酮症酸中毒的治疗

　　直接识别和处理沉淀因素（包括排除妊娠），纠正容量衰竭，硫胺素，葡萄糖和胰岛素治疗和纠正电解质紊乱。酒精中毒和饥饿酮症酸中毒患者一般不需要胰岛素治疗。磷酸盐和镁的缺乏是慢性酒精中毒的常见症状。SGLT2i-DKA酮症酸中毒初治后可能复发，毛细血管酮类应密切配合停止胰岛素/葡萄糖输注后监测。没有证据表明碳酸氢盐疗法有潜在的有害影响。只有在低磷血症严重（<0.3 mmol/L）的DKA中才应考虑静脉注射磷酸盐，特别是在心功能不全、呼吸抑制或溶血情况下。

　　 

　　结论

　　澳大利亚急诊科许多因素可能会导致的酮症酸中毒出现，包括SGLT2i，饥饿和生酮饮食，更多使用持续皮下胰岛素输注装置，以及增加肥胖和高KPD风险族群的迁移。认识酮症酸中毒的各种原因很重要，认识到高阴离子间隙和正常阴离子间隙酸中毒的其他原因也很重要。尤其重要的是，停止出现在急诊室的任何患者的SGLT2i，并定期检测血酮水平，而不考虑血糖水平，因为SGLT2iDKA可能与正常血糖水平相关，并在停药后发生。

　　主要发现

　　?酮症酸中毒可发生在除T1DM以外的情况下。

　　?SGLT2i-DKA可能与正常血糖水平有关。

　　?SGLT2i可能与延长的DKA有关，在酮症酸中毒的最初缓解后可能复发。

　　?POCT酮在β-羟基丁酸水平>3 mmol/L时不准确，可能会误导治疗反应。

　　?在没有这些病理学的情况下，DKA可能出现生化/心电图改变，提示心肌缺血和胰腺炎。

　　

　　

　　---Emerg Med Australas. 2020 Apr 7. doi: 10.1111/1742-6723.13503