FCN-159片Ⅰ期临床试验

　　1、试验目的

　　1、观察连续口服FCN-159片单药在经组织学或细胞学确诊的NRAS变异的、无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ黑色素瘤患者中的安全性和耐受性。 2、确定NRAS变异的、无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者口服FCN-159片的Ⅱ期临床研究推荐剂量。 3、评价连续口服FCN-159片单药在NRAS突变的、无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者中的疗效。

　　2、试验设计

　　试验分类

　　安全性和有效性

　　试验分期

　　I期

　　设计类型

　　单臂试验

　　随机化

　　非随机化

　　盲法

　　开放

　　试验范围

　　国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄

　　18岁至

　　70岁

　　性别

　　男+女

　　健康受试者

　　无

　　入选标准

　　1.18-70岁（含），性别不限

　　2.根据AJCC（2010版）标准，无法手术切除的、III期或IV期经标准治疗失败的或拒绝标准治疗的、组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者

　　3.剂量爬坡期（Ia）患者必须在入组前提供书面NRAS变异基因报告，并同意提供足够的肿瘤石蜡切片或新鲜组织标本送往中心实验室于入组前确认。剂量扩展阶段（Ib期）患者入组前必须提供NRAS突变基因报告，并同意提供足够的肿瘤石蜡切片或新鲜组织标本经中心实验室确认

　　4.美国东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分0或1分

　　5.预计生存期至少12周

　　6.患者有足够的器官和骨髓功能：嗜中性粒细胞绝对值 ≥ 1.5 × 109/L；血红蛋白 ≥ 90 g/L（在14天内无红细胞输注）；血小板 ≥ 100 × 109/L；血清总胆红素 ≤ 1.5 × 正常值上限（upper limit normal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为 ≤ 3.0 × ULN；天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）≤ 2.5 × ULN；伴有肝转移的患者，AST、ALT均需 ≤ 5 × ULN；肌酐 < 1.5 × ULN；白蛋白 ≥ 3g/dL

　　7.根据RECIST 1.1版进行评估，至少有一个可测量病灶

　　8.能够理解并自愿签署书面知情同意书

　　9.对于有生育能力的女性患者或伴侣：同意保持禁欲（不进行异性性交），或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少30 天内使用失败率为每年 <1 ％的避孕方法，并同意避免捐精

　　排除标准

　　1.开始给药前4周内，接受过化疗、放疗、大手术治疗、靶向治疗 、免疫治疗或其他治疗的患者

　　2. 开始给药前4周或5个药物半衰期内，参加过其他临床试验的患者

　　3. 未控制稳定的中枢神经系统转移或损伤

　　4. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复（> NCI-CITCAE 5.0 2级），脱发除外；此前接受过化疗的患者存在的神经毒性需要恢复到NCI-CTCAE 5.0 2级或以下；开始给药前4周内，出现NCI-CTCAE 5.0中规定的3级出血

　　5. 患者在开始给药前14天使用过强CYP3A抑制剂

　　6. 患者服用会延长QTc间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）或存在延长QTc间期的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征

　　7. 吞咽困难，或者有活动性消化系统疾病，或者有吸收不良综合症，或其他影响FCN-159片吸收的情况

　　8. 既往或目前有视网膜静脉狭窄、视网膜剥离、视网膜中央静脉阻塞、青光眼

　　9. 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎

　　10. 心脏功能和疾病符合下述情况之一：a. 筛查期在研究中心进行3次12导联心电图（electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的QTc公式计算三次平均值，QTc > 470毫秒；b. 美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级 ≥ 3级的充血性心力衰竭；c. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞。

　　11. 怀孕或哺乳期妇女

　　12. 已知对FCN-159片任何辅料过敏

　　13. 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml）或丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）

　　14. 研究者认为可影响方案依从性或影响患者签署ICF的具有临床意义的任何其他疾病或状况（如不可控制的糖尿病、活动性的或不可控制的感染等）

　　目标入组人数

　　国内试验37人

　　实际入组人数

　　登记人暂未填写该信息

　　4、试验分组

　　试验药

　　序号

　　名称

　　用法

　　1.

　　FCN-159片（0.1mg）

　　FCN-159为片剂，规格为0.1 mg和1mg，空腹口服；爬坡剂量组分别为0.2mg，0.5mg，1mg，2mg，4mg，6mg，每天一次，服药21天，停药7天，28天为一个周期，将持续给药直至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、患者撤回知情同意或达到其他停药标准。

　　2.

　　FCN-159片(1mg)

　　FCN-159为片剂，规格为0.1 mg和1mg，空腹口服；爬坡剂量组分别为0.2mg，0.5mg，1mg，2mg，4mg，6mg，每天一次，服药21天，停药7天，28天为一个周期，将持续给药直至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、患者撤回知情同意或达到其他停药标准。

　　3.

　　FCN-159片（0.1mg）

　　FCN-159为片剂，规格为0.1 mg和1mg，空腹口服；爬坡剂量组分别为0.2mg，0.5mg，1mg，2mg，4mg，6mg，每天一次，服药21天，停药7天，28天为一个周期，将持续给药直至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、患者撤回知情同意或达到其他停药标准。

　　对照药

　　序号

　　名称

　　用法

　　1.

　　NA

　　NA

　　5、终点指标

　　主要终点指标及评价时间

　　序号

　　指标

　　评价时间

　　终点指标选择

　　1

　　Ia期主要终点：剂量限制性毒性（dose limiting toxicity, DLT）的发生情况。客观缓解率（objective response rate, ORR）。  Ib期主要终点： ORR

　　1、单药给药后35天        2、每8周评价

　　有效性指标+安全性指标

　　次要终点指标及评价时间

　　序号

　　指标

　　评价时间

　　终点指标选择

　　1

　　Ia期次要终点：AE, SAE,导致永久停药的AE，实验室检查异常（根据NCI-CTCAE 5.0版评价， 末次用药后 30天内的死亡事件频率及其原因- 生命体征的变化。PFS，OS，DoR，CBR，PK参数。 Ib 期次要终点：  l  PFS、OS、1年 OS率、DoR和 CBR； l  AE, SAE,导致永久停药的AE，实验室检查异常（根据NCI-CTCAE 5.0版评价）， 末次用药后30天内的死亡事件频率及其原因

　　PFS OS

　　安全性指标

　　6、数据安全监察委员会（DMC）

　　无

　　7、为受试者购买试验伤害保险

　　有