新的重症肌无力外科临床分型及分期在围手术期中的应用

　　重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病[]。随着对MG认识的不断深入，手术治疗MG逐渐被国内外专家[-]认可，在全球范围内推广应用。既往研究[]表明，手术刺激是MG患者症状加重的重要原因之一，可能导致肌无力危象（myasthenic crisis，MC）的发生，最终导致患者死亡。1958年Osserman等[]首次提出的Osserman分型和2000 年提出的美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Fundation of America，MGFA）分型[]在手术时机的把握及对术后MC发生率的降低上并无太大优势，为此我们团队[-]提出了一种新的外科临床分型和分期方法，经过多年的临床验证，有效降低了MG患者术后MC发生率。为了使其能在全国范围内推广，使更多患者受益，也为了进一步降低术后MC发生率，我们结合重症肌无力日常活动能力（myasthenia gravis-activities of daily living，MG-ADL）评分[]及重症肌无力定量（quantification of the myasthenia gravis，QMG）评分[]辅助综合评估患者的病情，指导手术时机的选择，使缓解期和稳定期手术的理论更具备可操作性和推广性。本研究通过回顾性分析行胸腔镜下胸腺（瘤）扩大切除术的全身型MG患者的临床资料，探讨新的外科临床分型及分期降低MG患者术后MC发生率的有效性。

　　回顾性分析2018年1月—2022年6月河南省人民医院重症肌无力综合诊疗中心接受胸腔镜下胸腺（瘤）扩大切除术MG 患者的临床资料。根据患者典型的临床表现、抗乙酰胆碱受体抗体检测、新斯的明试验、肌电图高频和低频重复电刺激检查确诊。纳入标准：（1）符合 MG 诊断标准；（2）累及四肢肌群和/或延髓肌群；（3）行胸腺切除手术治疗，可同时接受溴吡斯的明和/或糖皮质激素治疗。排除标准：（1）合并严重的系统性疾病，如心力衰竭、脑梗死、严重肾功能不全等；（2）临床及随访资料不完整。

　　按照新的外科临床分型（）将所有全身型患者根据疾病发展过程分为A组（Ⅱ型患者）、B组（Ⅲ型+Ⅳ型+Ⅴ型患者），分别在首次就诊、术前1 d、术后3 d采用QMG评分及MG-ADL评分评估患者状况；所有患者通过药物干预将症状控制在缓解期或稳定期（）后，均在经口气管内插管全身麻醉下行胸腔镜下胸腺（瘤）扩大切除术。

　　QMG评分共13个条目，采用4级评分法（0～3分），总分0～39分，得分越高提示症状越重；MG-ADL共8个条目，采用4级评分法（0～3分），总分0～24分，得分越高，提示生活质量越差。分别观察两组患者QMG评分、MG-ADL评分、术后MC发生率和死亡率。根据MGFA干预后状态[] 评估患者状况，分为改善（I）、无变化（U）、 加重（W）、恶化（E），考虑本临床数据有一定的局限性，并结合多年临床经验将改善（I）和无变化（U）视为有效，加重（W）和恶化（E）视为无效。评分由专业的住院医生完成。

　　统计分析采用SPSS 25.0软件进行。计量资料采用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用t检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料采用频数表示，组间比较采用χ2检验。应用正态分布法和百分位数法界定QMG评分和MG-ADL评分的单侧95%参考值范围。检验水准α=0.05。

　　本研究经河南省人民医院伦理委员会审查批准，伦理审查批件号：（2021）论审第（45号），并严格遵守知情同意原则。

　　纳入126例患者，其中男62例、女64例，年龄13～71（46.00±13.00）岁。A组95例，B组31例。

　　两组患者性别、手术前年龄、严重程度差异无统计学意义（P>0.05）。MGFA干预后状态评估患者状况，A组患者术后有效77例、无效18例，B组患者有效26例、无效5例，两组差异无统计学意义（P>0.05）； A组患者术后MC发生率1.05%（1/95），B组患者术后MC发生率为3.23%（1/31），两组差异无统计学意义（P>0.05）；见。

　　A组术前1 d与术后3 d QMG评分差异有统计学意义（Z=?3.683，P<0.001）；B组术前1 d与术后3 d QMG评分差异有统计学意义（Z=?3.407，P=0.010）；见。

　　A组术前1 d与术后3 d MG-ADL评分差异有统计学意义（Z=?3.074，P=0.002）；B组术前1 d与术后3 d MG-ADL评分差异有统计学意义（Z=?3.033，P=0.002）；见。

　　分析126例患者进行MGFA干预后状态，103例有效的MG患者术前MG-ADL中位评分为3.00分，单侧95%参考值范围为0～5.00。术前QMG评分为（3.34±1.64）分，单侧95%参考值范围为0～7.75。

　　胸腺是人体的中枢性免疫器官。胸腺内发生异常免疫应答与 MG 的发生、发展直接相关。一项多中心、随机试验[]表明，胸腺（瘤）扩大切除术可以改善非胸腺瘤性MG患者3年内的临床预后，因此，临床上多采用手术治疗MG。MC是患者术后最严重并发症[]，也是患者主要死亡原因。但临床上常用的Osserman[]及改良分型主要根据疾病的严重程度及发展速度进行分型，同样MGFA分型[]根据疾病严重程度进行分型，且提出了危象的概念，但两种分型均将患者呼吸肌受累的情况根据严重程度混杂进入各个分型中，在评估非呼吸肌受累患者症状严重程度上有较大的指导意义，在指导手术时机的选择及降低术后MC发生率上并无优势。新的外科临床分型及分期中，针对呼吸肌受累状况，提出了潜在危象型，且既往症状严重患者即使症状缓解，分型始终不变，根据患者症状发展状况划分为进展期、发作期、缓解期、稳定期，对Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型患者在围手术期给予更多的重视，控制患者症状，并进行手术时机的选择，指导外科手术的进行。既往文献[-]报道，MG患者术后MC的发生率为13%～20%。随着医疗技术及对疾病认识的加深，术后MC发生率也在不断降低，近5年来，国内外文献[-]报道手术后短期内MC发生率为5%～15%，在本中心过去已完成的研究[]中，应用新的外科临床分型及分期与MGFA分型和Osserman分型进行对比，术后MC发生率已明显降低（8.6%），而本研究中应用QMG评分和MG-ADL评分辅助新的外科临床分型及分期指导手术时机的选择，126例全身型MG患者术后MC发生率为1.59%，同样远低于国内外同期水平。

　　一般而言，患者症状越重，QMG评分分值就越高[]，但由于QMG评分分值为各受累肌群肌无力严重程度的累计分值，除单个肌群的严重程度外，还包括受累肌群的多少，而且其对呼吸肌受累的患者评价上并不敏感，单独作为评价MG严重程度的标准并不确切。而MG-ADL评分为患者对其自身的评价，单独使用同样不够客观，因而本研究采用了QMG评分与MG-ADL评分辅助新的外科临床分型及分期共同评定患者症状严重程度。选择合适的手术时机，将患者症状控制到稳定期或缓解期进行手术，明显减少了患者手术后病情加重的风险，降低了术后MC发生率（1.59%），使MG患者在缓解期、稳定期手术成为了可能。对术后有效的患者的术前评分进行分析，得出QMG评分与MG-ADL 评分单侧95%参考值范围为0～7.55和0～5.00，对更进一步指导为MG患者选择合适手术时机打下基础，使更多的患者受益。一项多中心、回顾性研究[]表明，通过临床评分评估的疾病严重程度是对MC或病情加重风险患者的一个可靠预测因子，强调了对MG患者的标准化临床评估的重要性，既往症状严重的患者应给予更多的重视，通过胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、丙种球蛋白等治疗措施将患者症状控制到稳定期再进行手术，预防术后MC的发生，且治疗策略应根据初始症状的严重程度量身定制，可减少恶化或MC。

　　既往研究[]表明，术前较重的MG症状、术前MC病史是术后MC 的独立危险因素。 B组患者曾病情较重或有生活不能自理、呼吸困难、气管插管史，相对于A组患者术后有更大可能发生MC[]。本研究通过新的临床外科分型评估患者状况，既往症状严重的患者在治疗之初根据既往症状的严重程度制定策略，控制患者症状，并保持其最高分型不变，提高医生、患者警惕性，可减少恶化、预防术后MC的发生，再通过QMG评分与MG-ADL评分临床外科分期进行手术时机的选择，并结合我中心总结的一整套围手术期准备[]，术前积极进行肺功能锻炼，增强患者自身免疫功能，积极进行疾病相关宣教工作，控制除手术因素外的其他使患者症状加重的因素，将手术相关风险降至最低，在患者症状完全稳定且配合较好时进行手术，术后MC发生率极低（A组，1.05%；B组，3.23%），使患者更大受益。

　　研究[]表明影响MG患者手术后长期预后的因素多种多样，可能与患者的一般特征、MG 的疾病状况、自身抗体、感染、天然或异位胸腺病理、手术相关因素、药物治疗等相关，手术创伤为其重要原因之一。在围手术期采用新的外科临床分型及分期将手术造成的影响降到最低，且对于症状较重的患者始终保持其分型不变，对其保持足够的重视，提高医生的警惕性，将有望拥有较好的长期预后。既往已完成的回顾性研究[]中，145例患者中位随访时间34（4～78）个月，3年有效缓解率达89.6%，同样是对新的临床外科分型及分期拥有一个较好长期预后的预测。术后2例发生MC的患者，1例为首次就诊时为Ⅲb型进展期，虽为微创，且控制到稳定期后进行手术，但患者肿瘤体积较大，手术时间较长，最终导致了MC的发生。另外1例患者首次就诊时为Ⅱb型进展期，控制到缓解期后进行手术，但患者体重指数（body mass index，BMI）>30 kg/m2，高BMI被认为是胸腺切除术后次优预后的一个潜在预测因子，有研究[, ]表明，BMI≥28 kg/m2的患者更容易发生术后MC，这可能与肥胖或心肺功能相对不足引起的基础疾病和手术耐受性低有关。因此，术前评估患者是否有接受胸腺扩大切除术的条件是非常重要的。

　　综上所述，采用新的MG外科临床分型及分期结合QMG评分和MG-ADL评分辅助评估患者病情，指导手术时机的选择，减少了术后患者症状加重的风险，极大可能降低患者术后MC发生率，使缓解期或稳定期手术的理论更具备可操作性和推广性。QMG评分及MG-ADL评分分值参考值范围仅为100多例患者得出的参考值范围，说服力不够强，且还有2例术后MC的发生，这些结果充分提示了我们的分型及分期还存在很大的不足，我们将通过对更多病例的外科治疗观察与总结，进一步完善该MG外科临床分型和分期方法。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：张永辉负责论文设计，数据整理与分析，论文初稿撰写等；黄玉炜、张志文、王猛负责数据的收集与整理；马文强、史宸硕负责论文校对与修改；张清勇、崔新征负责论文设计、审阅与修改。