【醉仁心胸】术中吸入氧化亚氮对术后肺部并发症的影响：ENIGMA II试验

　　翻译：肖卓然；审校：杨浩 吕欣        

　　同济大学附属肺科医院

　　

　　术中吸入高浓度氧化亚氮（笑气）与吸收性肺不张有关，但其对术后肺部并发症的影响仍存在争议。最初的ENIGMA试验显示：与吸入20%氮气/80%氧气相比，吸入70%氧化亚氮/30%氧气后，患者术后肺部并发症和伤口感染发生率升高。ENIGMA II试验纳入了更大比例的大血管手术患者和少量的腹部手术患者，比较吸入氧化亚氮或氮气和30%氧气混合气体的患者心血管及脓毒症相关并发症情况。但ENIGMA II试验没有评估两组患者术后肺部并发症情况。本研究重新分析了来自澳大利亚10个中心的ENIGMA II数据，以比较两组的肺不张发生率。结果显示，使用氧化亚氮可降低肺不张的发生率，但氧化亚氮对肺炎、合并的肺部并发症及住院时间等次要结局没有影响。                        

　　该文由Philip J. Peyton等人于2023年4月发表于Anesthesiology杂志（在线发表于2023年1月）。                        

　　摘要：                          

　　背景：                          

　　吸入高浓度的氧化亚氮可促使通气不良的肺段发生吸收性肺不张。ENIGMA试验发现，在大手术中，使用氧化亚氮麻醉的患者术后肺部并发症和伤口脓毒症的发生率高于不使用氧化亚氮组。范围更大的ENIGMA II试验将患者随机分为吸入氧化亚氮或空气（吸入氧浓度为30%），发现氧化亚氮对伤口感染和脓毒症没有影响。然而，该试验中没有评估术后肺部并发症。本项研究收集了事后数据以确定被招募到澳大利亚ENIGMA II队列的患者中氧化亚氮是否会提高肺不张和肺炎的发病率。                        

　　方法：                          

　　试验患者的分组情况进行盲法分配，对澳大利亚10家医院试验参与患者的健康数据进行调查。主要结局是肺不张的发生率，定义为胸部影像学检查显示的肺不张或塌陷。肺炎作为次要结局，需有胸部影像学诊断报告，伴有发热、白细胞增多或痰培养阳性。根据治疗意向对氧化亚氮组和无氧化亚氮组进行比较（使用卡方检验）。                        

　　结果：                          

　　最终数据集纳入了2328名随机患者的数据。两个组别在ENIGMA II试验记录中的手术类型和持续时间、危险因素和围手术期管理方面相似。与非氧化亚氮麻醉组相比，氧化亚氮麻醉组患者肺不张发生率降低19.3%（1169例中171例[14.6%] vs. 1159例中210例[18.1%]；比值比0.77；95%置信区间0.62至0.97；P=0.023），而肺炎（1169中60例[5.1%] vs. 1159中52例[4.5%]；比值比1.15；95%置信区间0.77至1.72；P=0.0467）或合并肺部并发症（比值比0.84；95%可信范围0.69至1.03；P=0.093）的发生率无差异。                        

　　结论：                          

　　与早期的ENIGMA试验相比，ENIGMA II试验中的氧化亚氮麻醉与大手术后肺不张的发生率较低有关，而与肺炎发生率无关。                        

　　引言：                        

　　术后肺部并发症严重影响接受大手术患者的健康，增加患者医疗费用。包括潮气量和呼气末正压（PEEP）设置在内的各种围手术期肺保护策略降低患者肺部并发症风险的有效性尚不清楚。然而，在麻醉混合气体中氧化亚氮的多中心评估(ENIGMA)试验中显示，避免使用氧化亚氮可以减少术后肺不张、肺炎和败血症的发生率。ENIMMA是一项针对大手术患者的大样本（n=2050）实用性多中心随机试验。患者手术中接受70%的氧化亚氮和30%的氧气或20%的氮气和80%的氧气。根据术后常规处理要求，由外科团队对患者进行胸片检查和术后血液及微生物检测，以评估患者术后肺部并发症的发生率。ENIGMA试验后，进行了规模更大的ENIGMA II试验（n=7011），该试验比较了接受大手术的高危患者围手术期心血管并发症和脓毒症并发症的发生率。ENIGMA II的患者接受70%的氧化亚氮或70%的氮气（吸入氧浓度均为30%）。与ENIGMA相比，ENIGMAⅡ的两组患者之间测评的主要术后结局没有差异。然而，该试验没有前瞻性地收集术后肺部并发症的数据，因此尚不清楚术中使用氧化亚氮对ENIGMA II试验患者术后肺部并发症发生率产生影响。                        

　　通过从ENIGMA II试验招募的患者中收集类似的数据，可以有效地复制ENIGMA的方法用以评估肺部相关结局。。我们在澳大利亚ENIGMA II试验招募的患者队列中，进一步评估了全身麻醉时加入氧化亚氮是否与较高的肺不张和肺炎发生率相关。本研究纳入2600多名患者，约占试验招募患者总数的35%，评估氧化亚氮对术后肺部并发症发生率影响的预期统计效力与最初的ENIGMA试验相当。                        

　　材料与方法：                          

　　ENIGMA II试验方案：                          

　　ENIGMA II试验是一项大型、多中心、国际性的随机试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT00430989），由澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助（基金号GNT436677），并在2007年至2013年间由澳大利亚和新西兰麻醉医生临床试验网络学会领导。符合条件的患者为：年龄≥45岁，有心血管并发症风险，且在全麻下进行预计持续时间超过2小时的非心脏手术。心脏危险因素包括冠状动脉病史、心力衰竭、脑血管疾病或外周血管疾病，或有其他合并症的年龄较大的老年人（70岁或以上）。在签署书面知情同意书后，患者接受全身麻醉，随机分为接受含30%吸入氧（FiO2）的氮气或氧化亚氮的混合气体。术中可能需要较高FiO2的患者，例如需要单肺通气的胸部手术患者，以及肺部气体交换严重受损的患者，均被排除。试验中处理措施分配遵从率较高，随机分配到氧化亚氮组的患者中只有0.5%的患者拒绝接受所分配组别的混合气体。                        

　　ENIGMA II试验患者术中管理如下：在麻醉诱导和气道管理工具置入后，开始使用随机气体混合物，辅以挥发性麻醉剂和/或静脉丙泊酚注射进行麻醉维持，一直持续到手术完成。根据麻醉医生的判断，进行适当的气道或通气操作，包括在必要时增加FiO2，以维持患者动脉血氧饱和度。所有患者都接受了标准麻醉和其他围手术期护理。呼吸机设置包括潮气量和容量、PEEP和通气模式（容量或压力控制通气）等可根据术中情况实时调整。麻醉深度根据麻醉医生的临床判断进行调整，部分患者加以脑电图监测辅助。神经阻滞或区域麻醉技术用来作为全身麻醉的补充。麻醉医生可根据常规惯例预防性给予抗生素，并建议使用加温设备避免患者术中体温过低。                        

　　事后肺部转归数据收集：                          

　　每个参与的医院都已获得ENIGMA II试验的伦理批准，包括所有参与的澳大利亚医院。本项事后研究在这些医院的伦理批准是从维多利亚州的奥斯汀健康中心（2018年11月7日，HREC/46023/Austin-2018）的人类研究伦理委员会获得的，随后由现场研究办公室批准，符合澳大利亚NWA制度规定。                        

　　ENIGMA II试验数据库的募集数据显示，有15家澳大利亚医院参与了试验，最终数据集中共有2642名患者。总共只招募了38名患者的5家医院由于经济原因被排除在本研究之外，因此10家医院的目标总样本量为2604名患者。鉴于本研究的事后研究性质，在确定预期样本量之后及分组揭盲和统计分析之前，本研究在澳大利亚和新西兰临床试验注册处（ACTRN12622000279729）进行了回顾性登记。                        

　　本事后研究旨在评估随机分组后患者接受首次手术后的前30天内发生的术后肺部并发症（定义为肺不张或肺炎或两者兼有）的发生率。肺不张和肺炎的定义与ENIGMA试验中使用的定义相同。肺不张的发生需要胸部X光片或计算机断层扫描报告肺不张或塌陷进行确认。肺炎被定义为胸部X光片或计算机断层扫描报告证实的放射学上的浸润，伴有以下至少一种情况：体温高于38°C，白细胞计数高于12000/ml，或痰培养阳性（要求未被口腔菌群严重污染，或与血培养阳性结果相对应）。由于气胸在该人群中较罕见，本研究没有将其作为结局进行评估。与早期的ENIGMA试验一样，由于ENIGMA II主要关注围手术期心血管结局，因此ENIGMAⅡ试验没有记录有关通气参数设置的综合数据，如潮气量和容量、PEEP和通气模式（例如容量或压力控制），故本项事后研究无法收集。                        

　　数据链接由每个参与医院的试验共同研究者手动完成，所有招募的试验患者都进行了临时患者身份再识别。本过程使用了ENIGMA II存档的试验招募日志（试验分配盲法处理），在每个医院检索以识别招募入组的患者和查询医院数字医疗记录，以获取所需的首次入院数据。首先检查首次手术后30天的数字化影像学数据，以确定哪些患者具有肺不张和肺炎结局所需的放射学证据，随后查询存在影像学阳性结果的病例的医院病理学和微生物学检查结果。随后，将所有医院的数据合并到中央数据库之前，对每个中心整理的数据进行去标识。两名研究人员对本项事后研究的所有结局数据进行了审查，当不能确定某给定患者的可用数据是否符合一个或另一个结局的标准时，两名研究人员进行一致决定。所有数据对处理措施分配情况保持盲态，数据集最终确定后，随机化代码取消盲态。该研究方法在从全国其他中心收集附加数据之前，先使用两家医院（墨尔本阿尔弗雷德医院和奥斯汀医院）的数据进行了试点。

　　统计分析：                          

　　主要对比两组患者肺不张的发生率。ENIGMA试验中，对照组和氧化亚氮组的肺不张发生率分别为7.5%和13%（比值比[95%CI]，0.57[0.42至0.77]）。在本项事后研究中，我们试图证明一种更温和但临床上具重要性的效果，避免使用氧化亚氮可使肺不张的发生率降低30%（风险比0.7）。基于5%的1型错误风险（α）、组间双侧检验，我们预计2600名患者的样本量将有87.5%的检验力来证明这种差异。使用双侧卡方检验比较发病率。使用Stata 12（Stata Corp，USA）进行统计分析。鉴于早期ENIGMA试验中观察到的术后肺炎发病率较低，并且本研究不太可能有足够的研究能力进行比较，因此本项事后研究中，处理方法分配情况对肺炎发生率的影响是次要结果，同时合并肺不张和肺炎（组合性术后肺部并发症）也是如此。根据Bonferroni校正将这些次要终点的α阈值调整为1.66%。住院时间也进行了比较。正态分布数据以平均值（SD）表示，非正态数据以中位数[四分位间距]，分类数据以n（占总数的%）表示。                        

　　结果：                          

　　2328名随机化患者的数据纳入最终分析。10家医院中有2家医院目前为止尚未实施放射学和/或病理学检查结果的数字化，所以相对应的95名和175名随机化患者的数据不可用。来自其他八家医院的另外6名随机化患者的数据不完整或无法获得，因此排除在分析之外。图1 显示了最终数据集的数据纳入流程图。由于预测样本量减少了276名（或略大于10%）患者，重新计算的检验力为83%，仍然足以进行分析。该队列占ENIGMA II试验募集总数的33.2%。           

　　

　　图 1  ENIGMA II试验招募患者的事后数据纳入流程图             

　　表1 总结了ENIGMA II试验纳入患者的人口统计学和麻醉管理数据。两组患者在手术类型和持续时间、记录的危险因素和围手术期管理方面相似。两组之间挥发性麻醉剂的输送浓度（用最小肺泡浓度[MAC]当量评估）的差异（中位数[IQR]，0.93[0.80，1.06] vs. 0.61[0.45，0.75]；P=0.0001）反映使用氧化亚氮（约占总浓度的三分之一）对氧化亚氮组患者MAC的预期影响。           

　　

　　表 1  纳入患者的人口统计学和麻醉管理数据             

　　表2 显示了每组患者术后肺不张和肺炎的发生率。在发生术后肺部并发症的患者中，手术和胸部放射学诊断之间时间间隔的中位数（四分位间距）为1（0，3）天。肺不张的总发生率为16.4%，肺炎的发生率为4.8%。氧化亚氮组患者肺不张发生率降低19.3%（1169例中171例[14.6%，氧化亚氮组] vs. 1159例中210例[18.1%，无氧化亚氮组]；比值为0.77；95%置信区间为0.62至0.97；P=0.023）；肺炎发病率（1169例中60例[5.1%，氧化亚氮组]与1159例中52例[4.5%，无氧化亚氮组]；比值比1.15；95%置信区间0.77至1.72；P=0.467）和术后组合性肺部并发症（1169例中231例[19.8%，氧化亚氮组） vs. 1159例行中262例[2.26%，无氧化亚氮组]；比值比0.84；95%置信区间0.69至1.03；P=0.093）无差异。两组住院时间[中位数，四分位间距]相似（氧化亚氮组5.2[3.2，8.9]天 vs. 无氧化亚氮组5.8[3.3，9.0]；Wilcoxon秩和检验中P＝0.314）。           

　　

　　表 2  研究的主要和次要终点             

　　讨论：                          

　　呼吸系统并发症仍然是接受大手术患者最常见和最严重的不良后果之一。在澳大利亚和新西兰手术死亡率审计中，术后肺炎占手术感染性并发症的44%。在美国国家手术质量改善计划对106000名手术患者的结果分析中，结肠切除术后的肺炎与患者一年死亡率增加3倍相关，与术前患者风险无关，并且在研究的所有类型的并发症中医疗花费最高。然而，在大手术中，针对有效实用的干预措施以降低患者术后肺部并发症风险的可靠的、大型试验证据仍然缺乏。澳大利亚多中心硬膜外麻醉研究（MASTER）试验（n=888）表明，围手术期硬膜外镇痛并没有显著减少腹部手术患者术后肺炎（6.8%）和其他并发症的风险。术中肺保护性通气技术，例如小潮气量、PEEP和肺复张操作，此类技术在延长通气和重症监护的情况下改善了肺部结局，但仍未在围手术期大型试验中得到证实。                        

　　我们经收集肺部结局的事后数据发现：ENIGMA II试验的澳大利亚队列中接受各种大型非心脏手术的人群中，使用氧化亚氮而不是氮气作为30%氧气的平衡气体时，肺不张的发生率较低。这似乎与使用相同方法来收集术后肺部并发症数据的早期ENIGMA试验的结果相矛盾。ENIGMA试验也研究了接受大型非心脏手术的人群，尽管与平均年龄4岁以上的ENIGMA II人群相比，接受外周血管和血管内手术的患者比例较小（4% vs. 39%），接受腹部手术的患者比率较高（58% vs. 35%）。虽然我们评估的ENIGMA II中氧化亚氮组的肺不张发生率（14.6%）与ENIGMA中氧化亚氮组的发生率（13%）非常相似，但ENIGMA Ⅱ中氧化亚氮导致肺不张的相对风险较低（19.3%），与ENIGMA形成鲜明对比，后者风险更高（73%）。这些早期发现在机理上与作为可溶性惰性气体的氧化亚氮的已知性质一致，高浓度（大于50%）吸入可促进通气不良肺段发生吸收性肺不张，同时，也与氧化亚氮由于抑制甲硫氨酸合成酶系统和DNA合成而具备的免疫抑制潜力一致。因此，鉴于本项事后研究没有预先计划，且仅限于ENIGMA II试验的澳大利亚队列，本项ENIGMA Ⅱ试验事后研究的相反结果可能被解释为一个偶然发现。然而，目前的数据在检测对这些术后结局的改善效果方面比初始ENIGMA试验具有更大的统计效力，因为在我们的ENIGMA II样本中，肺不张和肺炎的总发病率更高。                        

　　这两项试验结果中的其他关键差异也与肺部结局的这种差异相平行。这两项试验都是评估者盲法随机对照试验，其中只有治疗的麻醉医生知道试验的分组。尽管ENIGMA II的规模和统计效力更大，但它并没有证实ENIGMA的研究结果，即氧化亚氮使手术部位感染和发热的发生率更高。因此，我们的研究结果似乎并不是完全出乎意料。先前已经讨论过ENIGMA和ENIGMA II之间结果差异的可能原因，包括两项试验中无氧化亚氮组的FiO2方案不同。在ENIGMA Ⅱ中，两组都接受0.3的FiO2以控制FiO2对术后并发症可能的独立影响。相反，在ENIGMA中，对照组给予了0.8的FiO2，这被认为是ENIGMA对照组术后肺部并发症发生率较低的一个可能解释，因为在此前的早期小型围手术期试验中，高氧通气策略减少肺部并发症和脓毒症并发症的作用已引起了人们的兴趣。然而，围术期氧含量对腹部手术后手术部位感染和肺部并发症的影响（PROXI）试验比较了FiO2为0.3和0.8时的术后结局，但在肺部并发症和感染方面没有显示出任何差异。在此背景下，我们的数据使ENIGMA和ENIGMA II的结果差异变得更加明显。有必要结合这些新的大型试验数据，针对氧化亚氮对术后肺部并发症的影响进行修订的正式系统性综述。                        

　　由于上述原因，氧化亚氮麻醉相比FiO2相同的空气/氧气混合物而言导致术后肺不张发生率降低的假设似乎不可信。这一发现的潜在原因包括两组在挥发性麻醉剂使用方面的差异。已知挥发性麻醉剂会损害肺表面活性物质并增强神经肌肉阻滞剂的作用，这两种作用都可能促进无氧化亚氮组的术后肺不张。然而，两组之间的平均呼气末挥发性麻醉药浓度差异不大（约为MAC的三分之一）。这一发现的另一个值得考虑的机制基础在于全身麻醉的诱导阶段是大手术后发生术后肺部并发症的风险期。长期以来，在小型试验的支持下，拔管前全身麻醉苏醒期间给予100%氧气这一提议一直使人感兴趣，这仍然是标准的临床实践，肺泡中氮气从肺部快速排出会促进临床上显著的吸收性肺不张。若如此，这可能是无氧化亚氮组患者发生肺不张的一个重要原因，这种情况会持续到术后。相比之下，在氧化亚氮组维持期麻醉结束时，通常预计会有30至40升的氧化亚氮储存在身体组织中，可以假设在给100%氧气的情况下，一氧化二氧的快速大容量排泄会限制苏醒过程中通气不良肺单位的塌陷。早期快速消除氧化亚氮主要通过低通气-灌注比的肺段进行（因为其血溶性相对较低，类似地氟醚），是公认的芬克效应以及在一氧化二氧麻醉后出现弥散性缺氧现象的基础，它驱动其他肺泡气体（氧气、二氧化碳和挥发性麻醉剂）的稀释，并已被证明能够显著加速麻醉结束时七氟醚的清除。如果这确实是对我们发现的合理解释，它进一步加强了对插管患者苏醒和拔管时常规给予100%氧气的安全性的质疑。因此，有必要进行一项大规模和有足够效力的试验将肺不张的发生与苏醒及拔管后吸入富氧空气混合物的情况进行比较。                        

　　尽管本项事后研究无法证明对术后肺炎的效果，但已使ENIGMA II试验中的肺炎发生率可与其他针对大手术患者的大型围术期试验进行比较。本领域各种干预措施的试验在数据收集的定义和方法上存在一些差异，我们发现的4.8%总发病率与最近一项大型单中心试验中观察到的结果相当（3.4%，n=1236），该试验主要针对在各种大型非心脏外科手术中接受全身麻醉和控制通气的患者。我们的结果也与多中心RELIEF试验（3.7%，n=3000）类似，但低于OPTIMISE试验（10.3%，n=730），这两项研究都招募了接受腹部手术的高危患者。相比之下，在欧洲进行的全麻下开放性腹部手术PEEP高与低（PROVHILO，n=900）试验中，根据加泰罗尼亚外科患者呼吸风险评估（ARISCAT）评分招募了肺部并发症风险增加的腹部开放手术患者，总体上17%的患者出现了术后肺炎。这些发病率的差异很可能反映了非腹部手术、微创手术和腹部开放手术人群的术后肺部并发症风险逐渐增加。                        

　　本研究的优势在于其结果基于一项大型、前瞻性、多中心研究中大量队列的随机对照试验数据，并且使用了盲法收集数据。局限性在于由于ENIGMA II试验的主要关注点是围手术期心血管结局，部分与术后肺部并发症风险评估相关的数据未被收集，例如通气设置等，因此无法用于当前的研究。然而，几乎没有理由预计试验的良组之间的数据会有显著差异。虽然这项研究的事后性质是一个短板，但它仍有效地复制了第一次ENIGMA试验和其他一些大型多中心试验的方案，在本研究中根据外科医生的临床需要进行了相应的检查（如胸部x光片、术后病理学和微生物学检查），他们对两组患者的分组情况并不知情。虽然与强制要求对所有参与者进行胸部成像的试验方案相比，本项研究可能低估了放射学检查阳性结果的发生率，但专门测量了具有临床意义的术后肺部并发症的发生率，减少了招募患者不必要的术后检查。                        

　　为了进行数据的比较以及收集事后数据，我们选择使用与早期ENIGMA试验中一致的术后肺部并发症定义。最近该领域的研究人员试图对包括术后肺部并发症在内的围手术期试验结局达成一致的定义，以减少异质性且有助于对未来的试验数据进行可靠的荟萃分析。我们对肺不张的定义与围手术期和麻醉护理标准化终点和核心结局测量（StEP-COMPAC）团队提出的定义相同。我们对于肺炎的定义不同，因为它需要放射学诊断伴有发热和/或白细胞增多，而没有遵循美国疾病控制中心的定义，该定义规定了胸部感染的临床症状和体征但没有包括痰微生物阳性。这为术后肺部并发症的发生率提供了一个二元定义，我们也没有按照StEP-COMPAC小组的建议，根据是否需要补充氧气或机械呼吸支持来对术后肺部并发症严重程度进行分级。这些标准应该为未来该领域大型试验的前瞻性数据收集方案提供指导。。                        

　　总之，从ENIGMA II试验澳大利亚队列招募的2328名患者收集的数据发现，在接受大手术的患者中，氧化亚氮的加入与术后肺不张的低发生率有关，术后肺炎的发生率没有差异，这与早期ENIGMA试验的结果相矛盾。

　　评述：                          

　　术中吸入氧化亚氮对术后肺部并发症的影响仍存在争议，ENIGMA试验显示大手术中使用氧化亚氮麻醉的患者术后肺部并发症发生率更高，然而后续的ENIGMA II试验没有评估术后肺部并发症。本研究对澳大利亚10家医院ENIGMA II试验参与患者的数据进行重新分析，以比较两组患者的肺不张发生率。结果显示：使用氧化亚氮可降低肺不张的发生率，但氧化亚氮对肺炎、合并的肺部并发症及住院时间等次要结局没有影响，与早期ENIGMA试验的结果相矛盾，有必要进行新的大样本、多中心、国际化、随机对照试验围绕氧化亚氮对接受大手术患者术后肺部并发症的影响进行更加全面的评估。                        

　　翻译：肖卓然           

　　审校：杨浩 吕欣                    

　　原始文献：      

　　Peyton PJ, Liskaser G, Ho A, et al. Postoperative Pulmonary Complications in the ENIGMA II Trial: A Post Hoc Analysis. Anesthesiology. 2023; 138(4): 354-363. doi: 10.1097/ALN.0000000000004497      

　　参考文献：      

　　Myles PS, Leslie K, Chan MT, et al. Avoidance of nitrous oxide for patients undergoing major surgery: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2007; 107(2): 221-231. doi: 10.1097/01.anes.0000270723.30772.da    

　　Myles PS, Leslie K, Chan MT, et al. The safety of addition of nitrous oxide to general anaesthesia in at-risk patients having major non-cardiac surgery (ENIGMA-II): a randomised, single-blind trial. Lancet. 2014; 384(9952): 1446-1454. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60893-X      

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