拉科酰胺片添加治疗癫痫部分发作的安全性和有效性研究

栏目：汽车资讯时间：2023-07-09

　　药物治疗是控制癫痫发作的首要手段,只有在多种药物联合治疗无效的情况下考虑外科手术治疗。而药物治疗中应首先选择对特异性发作类型最有效的单药开始,新诊断病人约60%通过单药治疗能够控制发作,有40%的病人治疗效果差,而且还有25%经受着显著的不良反应。

　　尽管目前对抗癫痫药物(Antiepileptic drugs,AEDs)作用机制尚未完全清楚,但已知癫痫的细胞作用机制主要涉及两个过程:一是细胞膜性质的改变,即受体离子通道的变化,阳离子通透性增加造成持续性去极化;二是突触功能的改变,即兴奋性传递的加强和抑制性传递的减弱。AEDs的作用机制也主要是对抗这两个过程中发生的生理紊乱。拉科酰胺(Lacosamide)作为内源性氨基酸NMDA受体调控因子D-丝氨酸的类似物,通过选择性促进电压门控钠通道缓慢失活,及与塌陷反应介导蛋白2 结合的双重机制起着抗癫痫作用[]。国外的研究发现,拉科酰胺对癫痫部分性发作(伴或不伴继发性全身性发作)有良好的治疗效果[-],且不良反应较少。基于这样的研究基础,2008年欧盟和美国FDA先后正式批准拉科酰胺作为辅助药物用于治疗成人患者癫痫部分性发作。更多的国外研究发现,拉科酰胺对控制成人和儿童的癫痫发作是有明确疗效的[-],而且还可以用于癫痫持续状态的治疗[-]。但是,拉科酰胺在我国的患者中还未得以临床使用,其疗效和副作用尚不明确。因此,该研究旨在探索拉科酰胺在我国癫痫患者中的有效性和安全性。

　　本研究为加载试验设计,在原稳定的1~3种抗癫痫药物的基础治疗下,采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的研究方法,主要疗效终点为发作频率变化。包括两项指标:一是,与基线期相比,维持期平均4周所减少的发作频率;二是,有效应答率(有效应答定义为:与基线期相比,维持期平均4周发作频率减少≥50%者)。疗程共18周,其中剂量递增期4周,剂量维持期12周,减量期2周,窗口期定义为3 d。在原有的抗癫痫药物治疗基础上,加用试验药(拉科酰胺)和安慰剂(P),其用法均为2次/d。随访共8次,分别为基线筛选时、随机分组时、剂量递增期第2周末、剂量递增期第4周末、剂量维持期4周末、剂量维持期8周末、剂量维持期12周末、减量期2周末。见。

　　本临床试验严格遵守赫尔辛基宣言(The Declaration of Helsinki)的人体医学研究伦理准则和中国有关临床试验法规进行。研究方案和临床研究知情同意书均经四川大学华西医院伦理委员会审核批准。

　　每一位患者入选本研究前,研究者以书面文字形式向患者本人或其指定代表完整、全面、如实地介绍本研究的目的、步骤和可能的风险、益处及相关的权力,确保每一受试者自愿参加本试验研究,并自愿签署书面知情同意书,使受试者的权力得到充分的保障,受试者所有资料严格保密。

　　① 年龄16~70岁,性别不限;② 自愿受试,并签署知情同意书;③ 满足部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性发作)的诊断标准(ILAE,1981);④ 结合脑电图(接受6个月内的检查结果)和MRI或CT扫描(接受6个月内的检查结果)符合此诊断,并除外进行性结构性中枢神经系统病变或脑病;⑤ 至少2年的部分性癫痫发作病史,且服用过至少2种抗癫痫药物(合用或顺序使用);⑥ 基线期8周内,每4周发作次数至少4次,且无发作时间不超过21 d;⑦ 进入筛选前4周内正在服用给药方案及剂量稳定的1~3种抗癫痫药物(伴或不伴迷走神经刺激术)。

　　① 妊娠,哺乳期及有妊娠计划的患者;② 曾使用过拉科酰胺者,或6个月内使用过非氨酯或氨已烯酸类;③ 进入筛选期前12个月内有过癫痫持续状态;④ 非癫痫性发作(包括心因性发作)或群集性发作;⑤ 严重心功能不全,心功能NYHA分级Ⅲ-Ⅳ者或恶性心律失常者; ⑥ 静坐3min后舒张压<50 mmHg或>105 mmHg,或心率<50次/min或>110次/min者;⑦ 肝肾功能不全者(ALT或AST>正常上限2倍,Cr>正常值上限);⑧ 患有严重的肺、血液系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能低下及精神病患者;⑨ 房室传导阻滞的患者;⑩ 已知对研究药物过敏或过敏体质的受试者; B11 慢性酒精中毒或药物滥用史者; B12 进入筛选期前4周使用过可能影响本品吸收、分布、代谢及排泄的其他药物,如抗精神病药物、单胺氧化酶抑制剂、巴比妥类(合并使用作为抗惊厥治疗手段除外)、麻醉性镇痛药; B13 2个月内曾参加过其他药物试验的患者和研究者认为不合适的其他情况。

　　① 治疗中发现不符合入选标准或符合排除标准者;② 依从性差,<80%或>120%者; ③ 合并或并发影响本试验治疗和观察的其他疾病者;④ 主要指标缺乏,导致不能评价疗效及毒副反应者。

　　癫痫发作频率、类型。

　　癫痫无发作的病例数、天数。

　　① 每次随访均有观察和记录(包括生命体征);② 实验室检查(血尿常规、肝肾功能、静息12导心电图);③ 不良事件(观察和记录所有不良事件,特别是神经精神系统不良事件:包括认知功能,思维过程,记忆功能,行为和情感反应,步态,语言,癫痫发作的加重等)。

　　全分析集(Full analysis set,FAS),随机分组后并接受试验药物治疗的所有受试者,FAS是本次试验疗效分析的主要人群。符合方案集(Per-protocol set,PPS),完全符合试验方案,完成整个试验的受试者。PPS是本次试验疗效分析的次要人群。

　　采用SAS(Statistical analysis system)9.1.3进行统计分析。采用FAS和PPS同时进行分析。P值<0.05被认为有统计学意义。

　　计算例数,均数±标准差、中位数、最小值和最大值。分类指标的描述用各类的例数及百分比。基线定义为筛选期,基线未测而筛选期测量的项目,采用筛选期的测量值作为基线的测量值。因发作频率分布不服从正态,根据方案,对发作频率数据进行自然对数转换,转换公式为Ln(X+1),其中X为平均4周发作频率。

　　对年龄等定量指标列出例数、均数±标准差、中位数、最小值、最大值,组间比较采用多组设计计量资料所对应的统计分析。首先考查资料是否满足正态性及方差齐性,若满足以上条件,采用ANOVA;若不满足,采用K-W检验。对性别等分类指标用例数和百分比描述,组间比较按列联表资料所对应的统计方法进行处理,如果样本数≥40且所有理论频数≥5,采用χ2检验;如果样本数≥40但有1≤理论频数<5时,用校正χ2检验;如果样本数<40或有理论频数<1,采用精确概率。

　　对定量指标,列出例数、均数±标准差、中位数、最小值、最大值,组间比较采用多组设计计量资料所对应的统计分析。首先考查资料是否满足正态性及方差齐性,若满足以上条件,采用ANOVA;若不满足,采用K-W检验。对维持期发作频率进行协方差分析,以基线发作频率为协变量,分析中心效应、组间效应、中心和组间的交互效应。

　　采用交叉列表形式,分析用药前后实验室指标、临床意义判断的变化情况,并列出异常变化者清单。对不良事件发生情况,采用χ2检验或Fisher精确检验比较。

　　本试验共入组540例。FAS的共515例,其中200 mg/d 组172例,400 mg/d组174例,安慰剂组169例。PPS共394例。病例入组及完成情况见。

　　三组脱落情况比较,组间差异无统计学意义;其中因不良事件导致的脱落,200 mg、400 mg/d,安慰剂三组分别为4.47%、6.63%、3.33%,组间比较差异无统计学意义()。

　　三组在基线人口学、生命体征、神经系统检查、体格检查、癫痫病程、既往抗癫痫药物数量、抗癫痫基础用药以及脑部检查,差异均无统计学意义(P>0.05)。导致癫痫病因中,三组前四位均为未知、其他和颅内感染、头部外伤为主。故可认为三组的均衡性、可比性良好,见~。

　　三组在基线时的每4周平均发作频率,FAS集中,200 mg/d、400 mg/d、安慰剂三组发作频率中位数分别为5.75次、5.48次、6.03次,组间比较差异无统计学意义;PPS集中,200 mg/d、400 mg/d、安慰剂三组发作频率中位数均为5.48次,组间比较差异无统计学意义。三组基线时的发作类型,FAS集及PPS集中,组间比较亦均无统计学意义,三组可比性较好,见、。

　　与基线期相比,维持期发作频率的变化,FAS集中,200 mg/d组维持期较基线期发作频率减少的中位数为26.35%,400 mg/d组减少40.12%,安慰剂组减少21.69%,组间比较差异有统计学意义(P＝0.000 5)。两两组间比较显示:400 mg/d组优于安慰剂组。PPS集中,200 mg、400 mg/d,安慰剂三组维持期发作频率分别较基线期减少的中位数为:25.61%、46.86%、23.06%,组间比较有统计学意义(P<0.000 1)。两两组间比较显示:400 mg/d组优于安慰剂组(、)。

　　发作类型的亚组分析发现:各组发作均以复杂部分性发作为主,在FAS集中,200mg/d组维持期复杂部分性发作较基线减少的中位数为24.77%,400 mg/d组减少41.28%,安慰剂组减少18.68%,组间比较有统计学意义(P＝0.010 2)。进一步的两两组间比较,400 mg/d 组优于安慰剂组(P＝0.002 9)。PPS集结论与FAS集一致(、)。

　　FAS应答情况:200 mg/d组维持期有效应答率为29.82%,400 mg/d组为38.15%,安慰剂组为22.49%,组间比较有统计学意义(P＝0.006 8)。两两组间比较显示:400 mg/d组优于安慰剂组(P＝0.001 6)。PPS应答情况:200 mg、400 mg/d,安慰剂三组维持期有效应答率分别为27.94%、42.37%、22.86%,组间比较有统计学意义(P＝0.002 3)。两两组间比较显示:400 mg/d组优于安慰剂组(P＝0.0008)。见、。

　　发作类型的亚组分析发现,各组发作均以复杂部分性发作为主,在FAS集中,200 mg/d组维持期复杂部分性发作有效应答率为34.31%,400 mg/d组为41.35%,安慰剂组为24.76%,组间比较有统计学意义(P＝0.0386)。进一步的两两组间比较,400 mg/d组优于安慰剂组(P＝0.010 8)。PPS集结论与FAS集一致(、)。

　　维持期12周内,三组无发作人数为:200 mg/d组有15例,占全分析人数的8.72%(15/172);400 mg/d 组有24例,占全分析人数的13.79%(24/174);安慰剂组有12例,占全分析集人数的7.10%(12/169);组间比较有统计学意义(P＝0.095 0)。根据方案,对于无发作人数率,分母还可按进入维持期的受试者人数进行统计,则200 mg、400 mg/d,安慰剂三组无发作人数率分别为:9.04%(15/166)、15.00%(24/160)、7.59%(12/158);组间比较有统计学意义(P＝0.073 2),见、。

　　维持期12周内,三组无发作天数占此期的百分率,200 mg/d组为51%、400 mg/d组为60%、安慰剂组为51%,组间比较有统计学意义(P＝0.003 2)。两两组间比较显示:400 mg/d组优于安慰剂组()。

　　本试验共发生146例292例次不良事件,其中200 mg/d组发生46例88例次不良事件,例数发生率为25.84%;400 mg/d组发生65例148例次不良事件,例数发生率为36.11%;安慰剂组发生35例56例次不良事件,例数发生率为19.55%。不良事件发生率的组间比较有统计学意义(P=0.001 8)。两两组间比较发现400 mg/d组不良事件发生率高于安慰剂组。且判断为不良反应事件中,400 mg/d组不良反应发生率高于安慰剂组。

　　严重不良事件者4例5例次,200 mg/d组无;400 mg/d组2例2例次,均表现为妊娠,研究者判断与药物肯定无关;安慰剂组为2例3例次,分别为急性胃炎、烫伤和癫痫持续状态。严重不良事件例数发生率组间比较无统计学意义(P＝0.198 3)。发生率≥1%的不良事件分布见,各组发生率≥1%不良事件的组间比较见。

　　癫痫的病因复杂多样,药物是控制癫痫发作的首要手段。现已知癫痫的细胞作用机制主要涉及两个过程:一是细胞膜性质的改变,即受体离子通道的变化-阳离子通透性增加造成持续性去极化;二是突触功能的改变,即兴奋性传递的加强和抑制性传递的减弱。AEDs的作用机制也是对抗这两个过程的生理紊乱。传统的AEDs在临床上应用多年,但仍有约40%的患者控制不满意,且有25%经受着显著的不良反应,部分患者因不良反应而不得不停止用药,因此新型AEDs的开发受到重视。拉科酰胺(Lacosamide)是一种新型的NMDA((N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂。已有的研究表明癫痫患者脑内NMDA谷氨酸受体发生了变化,而谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性氨基酸。拉科酰胺作为内源性氨基酸NMDA受体调控因子D-丝氨酸的类似物,通过选择性促进电压门控钠通道缓慢失活,以及调节塌陷反应介导蛋白2 结合(可减慢甚至阻止癫痫发展)的双重机制发挥抗癫痫作用。

　　自2009年来,推荐证据I级的三个关于拉科酰胺的随机对照试验(SP667,SP754,SP755)均对拉科酰胺治疗难治性癫痫的效果进行了观察和分析[-]。Ben-Menachem等[]的研究发现癫痫发作频率减少≥50% 在安慰剂、200 mg/d、 400 mg/d、600 mg/d 四组中分别为21.9%、32.7%、41.1%和38.1%,组间比较有统计学差异(P<0.05)。Halasz等[]研究得出了相似的结论,癫痫发作频率减少≥50%的分布在安慰剂、200 mg/d、400 mg/d 三组中分别为25.8%、35% 和40.5%(P=0.01)。继之,SP755[]研究采用了安慰剂和400 mg/d 和600 mg/d的剂量等级,结果显示发作频率减少超过50%的患者在三组中分别为18.3%、38.3%和41.2% (P<0.05)。三项研究的结论均证实拉科酰胺治疗难治性癫痫具有明确的疗效。本试验的研究结果也与之类似,具体结果比较见。

　　本研究的结果和国外的研究结论一致,表明维持期较基线期发作频率变化拉科酰胺400 mg组明显优于安慰剂组,并且维持期有效应答率,拉科酰胺400 mg组均明显优于安慰剂组(、)。

　　近年来,多个拉科酰胺的前瞻性[-]和回顾性研究发现[, -],拉科酰胺在添加治疗难治性部分性发作的癫痫患者中有显著的疗效。在难治性部分性发作癫痫患者中,18%~69%患者的发作频率减少超过50%[, , , -],癫痫发作消失的患者占3%~33%[, , -]。现有的研究多以拉科酰胺添加治疗难治性部分发作性癫痫的有效性为观察指标,仅有极少数的研究尝试使用拉科酰胺作为单药治疗药物。Husain等的研究纳入了8例癫痫患者,以12个月作为观察期,结果发现,7例患者癫痫发作频率减少超过50%[]。其他的一些研究纳入了少数使用拉科酰胺作为单药治疗部分性癫痫发作的患者,这些研究均没有明确提出拉科酰胺作为单药治疗癫痫的疗效评价[, , , ]。一项样本量较大的回顾性研究提出400 mg/d的拉科酰胺对治疗局灶性癫痫有临床疗效[]。

　　目前,拉科酰胺尚未获批用于治疗全面性发作的癫痫患者,Harden等研究提出可作为治疗全面性发作的一种备选药物,特别是对失张力发作有效[]。Verotti等研究也发现4例全面性发作的患者中有1例患者在3、 6 和12个月的随访时无癫痫发作记录,但是另外3例患者无相同结果[]。受纳入患者例数和研究的局限性影响,拉科酰胺尚未被推荐用于治疗全面性发作的癫痫患者。癫痫持续状态的治疗尚未获批成为拉科酰胺的适应证。迄今为止,没有随机对照实验就此领域进行探索。早期的动物实验提示癫痫持续状态发作早期使用拉科酰胺有治疗效果,并且治疗效果与剂量相关[]。既往的临床研究发现,拉科酰胺的使用可以缩短难治性癫痫持续状态的发作时间[],也有研究提示拉科酰胺和苯妥英钠相比,前者对终止发作和缩短发作时间没有明显的优势[]。静脉使用拉科酰胺添加治疗难治性癫痫持续状态控制癫痫发作的有效率为 0~100% (中位数为64.7%)[, , -]。这些研究包括如部分性发作、全面强直阵挛发作、肌阵挛发作和非惊厥性癫痫持续状态等多种类型。由于研究例数较少和发作类型多样,其结果尚需进一步的验证,以明确拉科酰胺在癫痫持续状态治疗中的作用。

　　欧美国家的研究发现拉科酰胺最常见的不良反应包括头晕,视力模糊,头痛,恶心,平衡和共济问题,困倦,嗜睡,镇静,呕吐,乏力,震颤,眼球震颤,鼻咽炎,挫伤,跌倒,抑郁症,背部疼痛等。其中头晕是最显著的副作用,很多受试者因此而退出试验。有个案报道了拉科酰胺可能相关的心脏事件,比如窦房结功能不全,心房纤颤/扑动和快心室率等异常[-]。SP667,SP754,SP755[-]三项试验也观察到受试者在试验期中,有发生PR间期延长的情况,但研究者认为没有确切的临床意义。尽管现有的研究没有证实拉科酰胺对心血管系统有明确的不良影响,但用药时,医生仍需要慎重,特别是在有心脏疾患的患者,并向患者交代相关风险。

　　本研究发现与安慰剂组相比,拉科酰胺较常见的不良反应见于对神经系统的影响,其中以头晕、嗜睡、共济失调为主;其次是对眼睛的影响,以复视、视物模糊为主;再者是胃肠道反应,以恶心和/或呕吐为主,其结果与国外研究发现一致。尽管400 mg/d组的不良反应的发生率高于安慰剂组,但是所观察到的不良反应均在可控范围内,非严重不良事件。本试验中,拉科酰胺200 mg/d组因不良事件脱落率为4.47%,400 mg/d组因不良事件脱落率为6.63%,与安慰剂组3.33%相比,差异无统计学意义,说明本品耐受性良好。需要注意的是,由于本研究未采用600 mg/d的剂量,因此,对高于400 mg/d的拉科酰胺的治疗作用和不良反应仍不明确。基于这样的结论,我们建议对国内癫痫患者的处方剂量以400 mg/d为界定,大剂量使用拉科酰胺仍需谨慎。

　　在国内癫痫患者中,拉科酰胺治疗难治性癫痫部分性发作具有明确的疗效,且耐受性良好。但仍需要更大样本、多中心、多剂量分级的随机双盲试验,进一步探索拉科酰胺添加治疗成人和/或儿童难治性癫痫的有效性和安全性。

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