温故知新｜Gab1在胎盘中的表达与妊娠期糖尿病孕妇新生儿出生体重的关系

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　　本文发表于《中华围产医学杂志》2016年11期

　　本文引用格式：王冬雪, 张硕, 万庆宇, 等. Gab1在胎盘中的表达与妊娠期糖尿病孕妇新生儿出生体重的关系[J]. 中华围产医学杂志, 2016,19(11):872-877. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2016.11.016

　　王冬雪　张硕　万庆宇　邵文佳　张明明　陈苗苗　宋薇薇

　　作者单位：110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院妇产科

　　通信作者：宋薇薇，Email：songww@sj-hospital.org

　　【摘　要】

　　目的　探讨胎盘组织Gab1表达与妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）孕妇新生儿出生体重的关系。

　　方法　2014年10月至2015年5月在中国医科大学附属盛京医院足月剖宫产终止妊娠的单胎妊娠初产妇中，根据新生儿出生体重及是否合并GDM，选择GDM巨大儿组、GDM正常体重组、正常巨大儿组和正常对照组，各30例。剖宫产时取新鲜胎盘组织，采用免疫组织化学方法、Western印迹及实时荧光定量-聚合酶链反应技术检测胎盘组织中Gab1蛋白及mRNA的表达水平。采用方差分析、LSD、Dunnett's T3、χ2检验及Pearson相关分析进行统计学处理。

　　结果　（1）Gab1蛋白表达定位及阳性率比较：Gab1蛋白在人胎盘组织中定位于细胞核。GDM巨大儿组胎盘Gab1蛋白的表达阳性为93%（28/30），高于GDM正常体重组[73%（22/30）]，正常巨大儿组Gab1蛋白的表达阳性率高于正常对照组[73%（22/30）与47%（14/30）]，且GDM巨大儿组Gab1蛋白的表达阳性率高于正常巨大儿组，GDM正常体重组Gab1蛋白的表达阳性率高于正常对照组（χ2值分别为4.320、4.444、4.320和4.444，P值均＜0.05）。（2）Gab1蛋白和mRNA表达水平：GDM巨大儿组Gab1蛋白表达水平为1.43±0.58，高于GDM正常体重组（1.05±0.67），正常巨大儿组（0.95±0.59）高于正常对照组（0.64±0.38），且GDM巨大儿组高于正常巨大儿组，GDM正常体重组高于正常对照组，差异均有统计学意义（LSD检验，P值均＜0.05）。Gab1 mRNA表达水平比较结果与蛋白表达水平一致。（3）Gab1蛋白在胎盘中的表达水平与新生儿出生体重正相关（r=0.320，P=0.000）。

　　结论　Gab1在胎盘中的表达参与了GDM新生儿出生体重的调节。

　　【关键词】　糖尿病，妊娠；胎盘；衔接蛋白质类，信号转导；出生体重；巨大胎儿

　　基金项目：辽宁省自然科学基金（2013021044）

　　“胎儿编程学说”认为胎儿在宫内的发育状况决定其成年疾病的发生风险[1]，而且越来越多的研究表明宫内和生后早期的体重以及发育异常会增加成年期肥胖、糖尿病、肾病、高血压等的发生风险[1-3]。因此，研究新生儿出生体重的相关因素及发生机制尤为重要。目前已有研究表明，胎盘与出生体重密切相关[4]，尤其是胎盘的结构及功能对出生体重的影响更是目前关注的热点。有学者发现动物发育早期Gab1就开始表达[5]，Gab1蛋白在胎盘滋养细胞（海绵滋养细胞及迷路滋养细胞）呈高表达。与野生型小鼠相比，敲除Gab1基因的小鼠在不同阶段均发生胎盘重量降低及胎儿生长受限[6]，由此推测Gab1蛋白可能作用于出生体重，但Gab1蛋白在人胎盘组织中的相关作用尚不明确。故本研究检测人胎盘中Gab1的表达，探讨其与出生体重的关系，推动成年期代谢性疾病的机制研究。

　　

　　资料与方法

　　一、研究对象及选择标准

　　1.研究对象：在中国医科大学附属盛京医院2014年10月至2015年5月足月剖宫产（剖宫产指征为头盆不称、胎儿窘迫，或中转剖宫产）终止妊娠的单胎妊娠初产妇中，除外合并其他妊娠合并症及并发症如甲状腺功能异常、妊娠期高血压疾病以及内、外科疾病者。根据新生儿出生体重及产妇是否诊断为妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），选择GDM巨大儿组、GDM正常体重组和正常巨大儿组以及正常非巨大儿组（正常对照组）各30例。本研究经研究对象知情同意，获得本院伦理委员会批准。

　　2.诊断标准：（1）GDM：排除孕前患有糖尿病者，在孕24~28周期间行75 g口服葡萄糖耐量试验，空腹及服糖后1、2 h的血糖值标准分别为5.1、10.0和8.5 mmol/L，任何一点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM[7]75-79。（2）巨大儿：新生儿出生体重≥4 000g[7]113-116。（3）正常体重儿：指新生儿出生体重≥2 500 g但＜4 000 g[7]113-116。

　　二、研究方法

　　1.标本采集：胎儿及胎盘娩出后，分别精确称重，使用无菌器械剪取胎盘滋养层组织1 cm×1 cm×1 cm，尽量选择胎盘近母体面的中央部位，避开钙化点，放入经焦炭酸二乙酯处理的冷冻管中，每例患者取6管组织，置于液氮中暂存，－80 ℃冰箱保存，待RNA及蛋白提取。同时，另取新鲜胎盘组织，经10%甲醛固定，备用。

　　2.主要试剂：Gab1多克隆抗体（兔抗人）购自美国Santa Cruz公司，SP免疫组化试剂盒（兔）及二氨基联苯胺（diaminobenzidine，DAB）底物显色系统购自北京中杉金桥生物技术有限公司，mRNA提取分离试剂盒、逆转录试剂盒、Trizol试剂购自日本Takara公司。

　　3.检测Gab1蛋白定位及其表达强度：采用免疫组织化学方法。将新鲜胎盘标本置于10%甲醛中固定18~24 h，脱水后石蜡包埋，连续4 μm切片，60 ℃烤箱中烘烤2 h，切片进行脱腊、水化、抗原修复。3%H2O2 50 μl、37 ℃烤箱30 min，磷酸盐缓冲液洗涤3次。加1︰300稀释一抗于湿盒中4 ℃孵育过夜。室温复温60 min，磷酸盐缓冲液洗涤3次，加二抗37 ℃孵育30 min。DAB显色、苏木素复染、脱水透明、二甲苯中性树胶封片。染色结果判定标准：以已知小肠组织中Gab1阳性表达、胆管癌组织Gab1阳性表达及小鼠胎盘组织中Gab1阳性表达作阳性对照，以磷酸盐缓冲液代替一抗作为阴性对照。根据染色阳性细胞百分比（5个400倍随机视野的阳性细胞百分比平均值）及阳性细胞着色强度综合判断结果。阳性细胞百分比：无阳性为0分，1%~25%为1分，26%~50%为2分，51%~75%为3分，≥76%为4分。染色强度按颜色深浅计分：无着色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。2项评分相加评定阳性表达强度：0分为阴性，1~3分为（+），4~5分为（++），6~7分为（+++）。评分由2名高年资病理科医师采用盲法完成。

　　4.检测Gab1蛋白在胎盘的表达水平：采用Western印迹法。按说明书提取胎盘组织蛋白，BCA定量试剂盒测蛋白浓度，根据定量后的蛋白量，调整蛋白上样量，每条泳道上样100 μg蛋白，经12%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至聚偏二氟乙烯膜上。5%脱脂牛奶中封闭1 h（室温缓慢混匀摇晃），加一抗，4 ℃孵育过夜，室温复温1 h，洗膜、加二抗、室温孵育2 h，增强化学发光法显色，并以凝胶显像仪显像，采用Gel-Pro analyzer4软件检测蛋白表达吸光度。

　　5.检测Gab1 mRNA在胎盘的表达水平：采用实时荧光定量-聚合酶链反应（real-time quantitative-polymerase chain reaction，qRT-PCR）技术进行检测。Trizol法提取细胞总RNA，按照逆转录扩增试剂盒的说明书进行逆转录及扩增操作。根据GenBank中Gab1基因mRNA序列，用Primer 5.0软件设计引物，由Invitrogen公司合成。Gab1上游引物5'-CAUTGCCATATGCGAGTCG-3'，下游引物5'-GGACTGCCATUAGCGTA-3'，扩增片段长度114 bp；内参照甘油醛-3-磷酸脱氢酶上游引物5'-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3'，下游引物5'-TGGTGAAGACGCCAGTGGA-3'，扩增片段长度138 bp。聚合酶链反应体系：SYBR Green（2×）10.0 μl，上下游引物各1 μl，cDNA模板2 μl，灭菌蒸馏水6 μl，总体系20 μl。反应条件为94 ℃预变性10 min；94 ℃变性10 s，60 ℃退火20 s，72 ℃延伸10 s，共40个循环。利用2-ΔΔCt法计算相对表达量。所有样品设复孔，取平均值。

　　三、统计学分析

　　采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料用x±s表示，组间比较采用方差分析，方差齐性数据组间两两比较采用LSD法，方差不齐数据的多组间两两比较采用Dunnett'S T3法；计数资料采用频数及率描述，组间比较采用χ2检验；Gab1蛋白表达水平与出生体重的关系采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　

　　结果

　　一、各组孕妇一般情况比较

　　各组孕妇间的年龄、孕周、分娩前空腹血糖差异无统计学意义（P值均＞0.05），见表1。

　　

　　二、各组Gab1蛋白在胎盘组织中的表达比较

　　1. Gab1蛋白定位及表达强度：Gab1蛋白在人胎盘组织中定位于细胞核（图1）。GDM巨大儿组Gab1表达阳性率高于GDM正常体重组（χ2=4.320），正常巨大儿组Gab1表达阳性率高于正常对照组（χ2=4.444），且GDM巨大儿组Gab1表达阳性率高于正常巨大儿组（χ2=4.320），GDM正常体重组Gab1表达高于正常对照组（χ2=4.444），差异均有统计学意义（P值均＜0.05）。见表2。

　　

　　

　　2. Gab1蛋白表达水平：GDM巨大儿组Gab1蛋白表达水平高于GDM正常体重组，正常巨大儿组Gab1表达高于正常对照组，且GDM巨大儿组Gab1表达高于正常巨大儿组，GDM正常体重组Gab1表达高于正常对照组，差异均有统计学意义（LSD检验，P值均＜0.05）。见表3。纳入全部研究对象的数据进行Pearson相关分析，显示Gab1蛋白在胎盘中的表达水平与新生儿出生体重正相关（r=0.320，P=0.000）。

　　三、各组Gab1 mRNA在胎盘组织中表达水平的比较

　　各组Gab1 mRNA在胎盘组织中表达水平的比较结果与蛋白水平一致，见表3。

　　

　　

　　讨论

　　一、Gab1的表达与出生体重的关系

　　新生儿出生体重异常与成年代谢综合征发生风险增高相关[2,8]。足月儿出生时体重超过4 000 g称为巨大儿[7]113-116。近年来，随着孕妇营养水平的不断提高，新生儿出生体重逐年上升，国内外巨大儿发生率均居高不下。巨大儿对母儿均有不利影响[9]。分娩巨大儿的高危因素包括孕母GDM[10]、营养过剩、过期妊娠[11]、经产妇、巨大儿分娩史、高龄产妇[12]及种族、民族等。无任何合并症及并发症的健康产妇亦可分娩巨大儿，可能与种族、遗传或孕期营养等有关。GDM是导致巨大儿的主要原因。GDM孕妇发生巨大儿的概率高达25%~42%，GDM孕妇肥胖或体重指数过大是发生巨大儿的重要危险因素[7]75-79，同时与健康产妇分娩的巨大儿相比，GDM产妇分娩的巨大儿更容易发生围产期及远期并发症[13]。因此，研究巨大儿的相关因素，进一步了解巨大儿发生的相关机制，对降低围产期母儿并发症及改善预后具有重要意义。

　　出生体重的调节机制复杂，近年来研究热点集中于孕期营养、生长因子、激素及胎盘调节等方面。但胎盘调节出生体重的作用机制尚不明确。

　　人Gab1蛋白由694个氨基酸组成，与胰岛素受体底物1具有高度同源性。Gab1蛋白作为接头蛋白最初从人胶质肿瘤表达文库中分离出来，能在表皮生长因子和胰岛素刺激后发生酪氨酸磷酸化[14]，并通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和肾素-血管紧张素系统/丝裂原活化蛋白激酶通路向下传递胞外多种生长因子、细胞因子的刺激[15-16]，从而发挥多种生物学效应。研究发现，动物发育早期Gab1就开始表达[5]，在胎盘滋养细胞（海绵滋养细胞及迷路滋养细胞）呈高表达；与野生型小鼠相比，Gab1基因敲除小鼠会发生胎盘重量降低及胎儿生长受限[6]，由此推测Gab1对胎儿的生长发育具有重要影响。

　　本研究显示，同正常出生体重组（正常对照组，GDM正常体重组）相比，Gab1在高出生体重组（正常巨大儿组及GDM巨大儿组）的表达均明显上调，提示Gab1的表达参与了新生儿出生体重的调节，且Gab1的表达上调可能是高出生体重发生机制的一部分。研究发现，Gab1基因敲除小鼠会出现生长发育障碍及早期死亡等异常表现，与肝细胞生长因子、血小板衍生因子、表皮细胞生长因子信号转导障碍的小鼠胚胎极为相似[6]，同时Gab1肝细胞生长因子/细胞间质上皮转换因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-met）通路可促进细胞有丝分裂[17]，因此Gab1在胎盘中的表达极有可能通过影响滋养细胞侵袭、增殖，影响胎盘的发育及功能，进而调节出生体重。另外，胎儿体重增加主要是源于孕晚期胎儿体内脂肪组织的增加，在此阶段如胎儿生长发育过快，体重迅速增加，容易产生巨大儿。而研究证实，在不同因子介导的促进脂肪组织代谢的通路中，Gab1的激活均起到关键性的节点作用[18-19]。由此推测，Gab1蛋白在胎盘中的高表达，导致胎儿体内Gab1蛋白表达升高，促进胎儿体内脂肪代谢。本研究证实，GDM巨大儿组较正常巨大儿组Gab1表达上调，且既往研究表明Gab1基因缺失的小鼠血糖水平及血浆胰岛素水平明显下降[20]。由此推测，Gab1蛋白高表达可能导致母体及胎儿血糖及胰岛素水平上升，而较高的血糖及胰岛素水平进一步促进蛋白和脂肪合成，抑制脂肪分解，进而上调新生儿出生体重。因此，Gab1蛋白极有可能是通过以上一种或多种途径共同作用，参与出生体重的调节。

　　既往研究显示，使用免疫组织化学方法检测到鼠胎盘组织中Gab1定位于细胞质[6]，但本研究证实Gab1蛋白在人胎盘组织中定位于细胞核，与其他阳性组织中Gab1的亚细胞定位并不相同[21]，但由于胎盘组织结构及功能的特殊性，使得Gab1蛋白在人胎盘组织中处于特殊定位，进而发挥相关作用。研究表明，Gab蛋白家族中仅Gab1含有Met偶联序列（met-binding sequence，MBS）[5]，并通过MBS直接与肝细胞生长因子受体相结合而被激活[22]，进而引导肝细胞生长因子/细胞间质上皮转换因子进入细胞核，激活下游信号转导通路[23]，发挥生物学效应。

　　二、Gab1与GDM的关系

　　本研究发现，GDM巨大儿组胎盘组织中Gab1的表达量高于正常巨大儿组，GDM正常体重组胎盘中Gab1的表达量高于正常对照组。由此推测，胎盘中Gab1的表达上调与GDM密切相关。虽然Gab1与胰岛素受体底物1有高度同源性，但Gab1的作用似乎与胰岛素受体底物1截然相反，研究表明，选择性肝Gab1基因缺失的小鼠血糖水平及血浆胰岛素水平明显下降，小鼠月龄越大，下降越明显[20]。GDM是最常见的妊娠期特有疾病，而巨大儿是GDM最常见的并发症[24]，GDM孕妇发生巨大儿概率高达25%~42%[7]75-79。GDM对母儿均存在不良影响，常导致肩难产、产伤、产后出血等不良妊娠结局。且GDM子代（特别是巨大儿）成年后发生肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病的风险会显著升高[25]。GDM多发生于孕中晚期，主要病理变化包括高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗及胎儿发育异常。目前有研究表明，Gab1在肝脏中通过提高细胞外信号调节激酶通路的信号传递来减少胰岛素的信号应答[20]。亦有研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶通路参与了胰岛素信号通路中信号分子的生物学作用，是GDM患者产生胰岛素抵抗的机制之一[26]。而本研究显示，在GDM组患者胎盘中Gab1的表达高于正常组，由此推测在GDM患者胎盘中，Gab1的高表达可能通过参与胰岛信号转导的负性调节而对孕妇的血糖及胰岛素水平产生影响。同时由于Gab1的表达促进脂肪细胞的能量代谢，Gab1在GDM胎盘中的表达过高，导致高胰岛素、高血糖的胰岛素抵抗状态，从而影响GDM孕妇的血糖及胰岛素水平，而这种情况所导致的高胰岛素水平，可进一步促进蛋白、脂肪合成和抑制脂肪分解，导致胎儿躯体过度发育，上调新生儿出生体重。

　　综上所述，本研究提示胎盘组织中Gab1的表达参与了新生儿出生体重的调节。本研究未分析母体糖化血红蛋白、糖化白蛋白、胰岛素水平及母体外周血与胎儿脐血中Gab1含量的关系，亦未对上下游传导通路进行验证，因此进一步研究Gab1与血糖的关系及其相关作用机制，有助于深入了解GDM与胎儿生长相互作用的机制。

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