药物共晶：监管方面、设计、表征和应用

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　　Abdul Raheem Thayyil*,Thimmasetty Juturu, ShashankNayak, Shwetha Kamath

　　摘要

　　药物共晶是一类新型药物，具有明显改善物理特性的可能性，可提供稳定且可用于申请专利的固体形式。这些多组分的结晶形式影响了相关的物理化学参数，如溶解度、溶出速率、化学稳定性、物理稳定性等，从而使材料具有比游离药物更优越的特性。共结晶是可以改变分子相互作用以优化药物特性的过程。共结晶包括活性药物成分(API)的多组分系统，并在晶格中加入了一定量的药学上可接受的辅助成型的共形成物。通过生产药物共结晶，可以改善药物的理化性质，同时由于在制药行业中更易管理，因此在目前的情况下多组分晶体材料重新受到关注。有可供查阅的大量关于共结晶的文献。然而，目前仍缺乏对共形成物的选择和共结晶法规的详尽综述。本综述试图弥补这一空缺。本综述还描述了用于制备共结晶的方法及其表征。这里还简要介绍了共结晶的制药应用。我们努力将已报道的有关共结晶的工作纳入其中，这进一步有助于深入理解共结晶的概念。?关键词：共晶、共晶的评估、汉森溶解度参数、液体辅助研磨、共晶的制备、溶剂蒸发技术

　　01引言

　　多组分的结晶系统并不新鲜，但最近共结晶一词在制药界用词中获得了新的发展势头。共晶药物的物理化学特性，如熔点、吸湿性、溶解度、溶出度和稳定性得到改善，以提高药物的生物利用度，从而获得更好的治疗效果，更少的不良反应。溶解度和溶出度是活性药物成分（API）的一些机械特性，在药物开发中应彻底研究1-3。

　　药物共结晶是一项新技术，在剂型设计过程中，用于在剂型设计过程中获得用于API改性的盐、溶剂化物和多晶型的替代品，并用来修饰API。制备药物共结晶可以对原料药的结晶形式进行改性4,5，从而使原料药的理化性质发生改变，而不影响其预期的生物特性6,7。共结晶还可以通过稀释共结晶溶液解离成其组成部分，而最近的研究也发现共结晶解离的可能性取决于pH值依赖机制8。

　　共结晶由超分子异构体保持，这些异构体发生在羧基-芳香氮、羧基-酰胺和醇-吡啶等官能团之间，具有非共价键，通常包括氢键9,10。参与共结晶的其他力量是离子和范德华力、亲油-亲油相互作用和pi-pi相互作用11。共结晶不同于一般盐的形式，因为药物和共形成物之间的质子转移程度较小。当药物和共形成物之间的pKa差异足够大时，通过转移质子形成盐12。

　　药品共结晶可以通过不同的方法制备，如溶剂蒸发、反溶剂添加、从熔体中结晶、固态研磨等13-16。Eddleston等人将冷冻干燥作为制备新型多组分晶体的方法。

　　关于共结晶专利的报告有限，但由于全球各监管机构对共结晶法规的巨大改进，相应的专利报告预计将有所增长。美国食品药品监督管理局(USFDA)和欧洲药品管理局(EMA)是目前监管药物共晶质量控制方法的两个监管机构。美国食品药品监督管理局将共结晶定义为“由同一晶格内的两个或多个分子组成的晶体材料”19。根据FDA的说法，共结晶被视为一种药物产品中间体(DPI)，旨在增强API的效率。EMA将共结晶定义为“由两种或多种成分以明确的化学计量比例组成的同质晶体结构，其中晶格中的排列不以离子键为基础”20。这些法规可能会影响药物共晶及其制剂的特性6。

　　02共形成物的选择

　　在开发药物共结晶之前，应研究共形成物与药物的相容性，这是需要解决的主要挑战。共形成物筛选是用于选择可与药物配制成共晶的共形成物的工具。然后对优秀的候选物进行物理化学和药理学性质的研究，再将其开发成合适的剂型。共形成物通常选自美国食品药品监督管理局(USFDA)批准为公认安全(GRAS)清单的物质，这些共形成物不会影响API的药理活性21。

　　质子转移是在盐的形式下发生的现象。预测共结晶形成所涉及的方程式是ΔpKa=[pKa(碱)-pKa(酸)]22。如果pKa值的差异超过3，就可以看到质子的转移。如果ΔpKa值小于零，那么可能会形成共结晶，而高于3的值则会形成盐。如果ΔpKa介于0-3之间，则可以预期共结晶或盐23。例如，琥珀酸（pKa4.2）与尿素碱（pKa0.1）形成共结晶，而使用L-赖氨酸碱（pKa9.5）则会形成盐24。

　　剑桥结构数据库（CSD）可以用来评估不同分子间氢键的可能性16。CSD单晶X射线晶体学可以用来表征化合物的晶体结构。解析后的结构可以保存在CSD中，并且可以随时从数据库中搜索、检索和利用信息。Atoms和powder cell是两个软件的例子，可以通过从CSD获得的信息将结构可视化。

　　通过使用HSP可以预测药物和共形成物的混溶性、共结晶形成。在HSP中，通常使用群贡献法来确定HSP，因为它只需要化合物的结构25,26。Fedors方法、Hoy方法和Van Krevelen方法是计算HSP中常用的集团贡献方法27,28。科学家Krevelen和Greenhalgh提出了共结晶配方的理论预测或可能性。根据Krevelen的说法，如果共形成物和药物的溶解度参数值的偏差≤5MPa1/2，那么可能会形成共结晶。Greenhalgh建议，如果差异≤7MPa1/222,29，则形成共结晶。除此之外，Salem等人最近贡献了临界值8.18MPa1/2，与之前的数值相比，由于临界值的放宽，该数值更可靠。

　　从各种研究中发现，氢键供体和受体的搭档都能发生氢键作用。此外，最好的氢键供体和受体在晶体结构内相互作用，导致共结晶的形成31。氢键的形成可以通过FTIR光谱（傅立叶变换红外吸收光谱仪）来确认。

　　Bolla和Nangia使用超级分子合成法来筛选磺胺类药物的共形成物；乙酰唑胺32。超级分子合成物又分为两组，即超级分子合成子和超级分子异合成子。前者是相同的官能团，如两个羧基，而后者由不同的官能团组成，如羧基和酰胺基33。最常用的超分子合成如图1所示。

　　图1.晶体工程中常见的超分子合成子：（1）羧酸二聚体（Homosynthon），（2）羧酸-吡啶（Heterosynthon），（3）酰胺二聚体（Homosynthon），（4）羧酸-酰胺（Heterosynthon）,（5）醇醚(Heterosynthon).34这些相图说明了API-共形成物（二元）或API-共形成物-溶剂（三元）的溶解度。DSC（差示扫描量热法）分析可用于构建二元相图。在形成共晶体的情况下，会出现“W”形图，而不是“V”形图，而当原料药和共形成物之间形成共晶混合物时，则会出现“V”形图。35Yamashita等人根据二元相图进行了盐和共结晶的共形成物筛选。36三元相图（TPD）是一种溶质-溶质-溶剂的三角相图，在共晶溶液中用于筛选共形成物37。Hong等人利用TPD成功制备了杨梅素共晶38。

　　CSMO-RS是一种计算筛选技术，计算出API和共形成物的焓值，并可用于共形成物的排名。API-共形成物复合物的焓值超过了纯组分的焓值，这表明有可能形成共结晶35。Abramov等人利用COSMOtherm软件39成功地实现了CSMO-RS理论，用于筛选共形成物。

　　03药物共晶的监管

　　对药物共晶及其制剂的监管可能会影响其开发和质量控制策略。根据美国食品药品监督管理局的定义，共晶被定义为“在同一晶格中由两个或多个分子组成的晶体材料”23,40。美国食品药品监督管理局是第一个对药物共晶的监管分类提供指导的机构。共晶被归类为DPI，预计可改善药物的理化性质41。质子转移的程度应在声称为共晶体的物质中得到证明。共晶应定位至治疗活动之前进行解离以再生药物。该指南给出了需要提交的数据，以及其对新药申请和简略新药申请的分类含义。USFDA的建议不适用于已经存在的材料，如复合物、聚合物、盐类或其他非结晶形式。该指导意见仅适用于那些以前没有确定的材料，如药物共晶。

　　最近，共晶被列入“新活性物质”24的范畴，并被定义为和“活性物质的不同盐类、酯类、醚类、异构体、异构体的混合物、复合物或衍生物”一样应被视为同一活性物质，除非它们在安全性和/或疗效方面的特性有很大差异。从科学的角度来看，包括水合物在内的溶剂化物可以被视为共晶的一个亚组，但监管环境有时可能会有所不同。

　　EMA认为，通过共沉淀或物理混合获得的多相材料不被视为共晶19。根据EMA，由于概念上的相似性，可采用共晶和盐的记录程序。如果有任何复杂的共形成物使用，可能需要科学程序的附加文件。美国FDA和EMA基于监管状况的共晶参数比较见表1。

　　表1.USFDA和EMA基于监管状态的共晶参数比较19,20,42共晶参数USFDAEMA?定义是由同一晶格中的两个或多个分子组成的晶体材料的固体。由两种或两种以上的成分以明确的化学比例组成的同质（单相）晶体结构，在晶格中的排列不以离子键为基础（如盐）。法规状态DPI，不被认为是新API新的活性物质状态取决于疗效和/或安全性的证明监管方面类似于同一API的多晶型性类似于同一API的不同盐共形成物中性客体化合物（赋形剂）非活性组分/试剂（赋形剂）化学相互作用非离子型非离子型与API的相似性是屈居于疗效和/或安全性的证明美国-药品主文件（DMF）/EMA-活性物质主文件（ASMF）作为DPI，不可行可以备案适用的良好生产规范（GMP）法规/指南药品的cGMP欧盟 GMP 指南的第二部分（活性物质）和 ICH Q7 以及在极少数情况下欧盟 GMP 指南的第一部分（成品）

　　在全面聊解监管状态后，可以根据上一节中解释的方法筛选合格的共形成物，并且可以通过“共晶部分的制备”中描述的技术来实现共晶的制备。

　　04共晶的制备

　　用于制备共晶的各种方法如图2所示图2.共晶的制备方法它也被称为固态研磨或干法研磨9。药物和共形成物的混合和粉碎可以用研钵和研杵，也可以用球磨机等粉碎机43。由于研磨不良无法形成晶体排列，用这种方法形成共晶，可能有失败的可能12。研磨过程中产生的热量可能影响材料的稳定性。因此，高熔点药物通常采用机械化学研磨的方式进行共晶化。Quashie等人以8-羟基-7-碘喹啉-5-磺酸为共形成物，成功地采用机械化学合成法制备了磺胺甲恶唑的共晶体44。Zaini等人确认通过研磨过程形成了磺胺甲恶唑-三甲氧苄啶共晶体13。

　　液体辅助研磨（LAG）是对固态研磨方法的一种改变，在共晶形成过程中加入少量的溶剂。在这里，添加的溶剂充当了形成共晶的催化剂45。与溶剂蒸发技术相比，这种方法具有优势，因为它的时间消耗最少，对溶剂的要求也不高。Thenge等人使用LAG从尿素和酒石酸中制备双醋瑞因共晶。共形成物和药物都是分别以1：1的比例加入研钵中同时加入几滴乙醇约占总重量的10%，共研磨90分钟46。

　　溶剂蒸发是用于制备共晶的最常见和最可靠的方法。在该技术中，药物和共形成物以适当的比例选择并溶解在普通溶剂中。然后在室温下蒸发溶剂，得到共晶。

　　药物和共形成物的溶解度对常用溶剂的选择有很大影响。药物和共形成物的官能团发生如氢键样分子间相互作用，并形成共晶。与LAG相比，这种方法的主要缺点是需要更多的溶剂12。Mounika等人通过各种技术制备了非索非那定-酒石酸共晶，并得出结论认为，在各种方法中，溶剂蒸发技术很简单，而且药物的稳定性和溶解度都有所改善47。也可以通过这种技术制备48磺胺二甲嘧啶-阿司匹林等多药共晶。Savjani和Pathak通过溶剂蒸发、湿磨和抗溶剂添加制备了阿昔洛韦共晶。他们发现，用溶剂蒸发法形成的共晶比使用其他方法得到的共晶要好。

　　在浆液共结晶中，溶剂与其合适的共形成物一起被添加到API中。溶剂是根据原料药和共形成物在溶剂中的溶解度来选择的。将共形成物加入溶液中，然后搅拌以形成共晶12。然后在室温下蒸发溶剂，得到共晶，并可对其进行PXRD表征14，49-51。

　　抗溶剂结晶是另一种制备高质量共晶的方法52。在这个过程中，第二种液体，如有机溶剂或缓冲液被插入到药物共形成物介质中，以达到过饱和状态。添加的液体应与溶剂混溶，以便析出共晶9。这种方法的缺点是需要大量的溶剂来制备16。

　　由于二氧化碳在固体中的渗透能力，它是制备共晶体最常用的超临界流体。将药物和共形成物加入到不锈钢容器中，溶于二氧化碳，通过逐渐降低压力使二氧化碳迅速膨胀，从而形成共晶40。该方法的主要缺点是药物和共形成物在超临界流体中的溶解度有限以及共晶纯度较低9。

　　热熔挤出法可用于制备共晶，作为一个单一步骤的连续制造过程53。在这种方法中，通过向药物和共形成物提供热能并进行高度混合，使其在熔融阶段成为混溶物来制备共晶22。这种方法的标准是药物和共形成物，它们在熔融阶段应该是可混溶的16。

　　超声波反应器可用于制备共晶。在这种方法中，药物和共形成物溶解在普通溶剂中，并在恒温下保持超声处理54。提供冷水以保持超声机的温度恒定22。由于高能量产生了气泡或空隙，使尺寸减小和过饱和，从而导致结晶40。溶剂的进一步蒸发加速了共晶的形成。

　　喷雾干燥可用于制备共晶。将这些配对物溶解在一种常见的蒸发溶剂中，然后喷洒到热气流中使溶剂蒸发以产生良好的共晶22,54。

　　在制备完共晶后，对所制备的共晶严格确认和对纯度进行了严格的检查。以下章节涵盖了一些可用于评估共晶的表征技术。

　　05共晶的表征

　　图3显示了用于表征结晶体的不同仪器分析技术。图3 共晶的表征方法这种分析工具被用于与共晶相关的晶格的相位鉴定。可以从单晶和粉末 X 射线晶体学中获得共晶的完整结构信息55。粉末X射线衍射经常被用来通过检测晶格的变化来识别各种共晶，因为不同的特征峰与不同的共晶有关，而单晶X射线衍射主要是通过使用‘DIFFRAC.SUITETOPAS’等软件进行结构识别。获得单晶的困难是与单晶XRD相关的主要问题22。对于粉末XRD，将样品研磨以获得均匀的细粉末。样品应遵守布拉格定律（nλ=2d sin θ）进行分析14，56。

　　差示扫描量热法（DSC）广泛用于制药领域中共晶的表征。在这种技术中，共晶体和纯组分以可控的速度加热，并对获得的热谱图进行仔细检查，以检查共晶形成的可能性9。在这一过程中，无论药物和共形成物的比例如何，在缓慢加热速度下产生的共晶熔体都会重新结晶为共晶形式，然后熔化57。

　　DSC扫描得到的热谱图用于筛选共晶，因为它可以进行共晶检测。共晶的热谱图显示出与药物和共形成物的纯热谱图不同的放热峰，然后是吸热峰。共晶检测到的熔点和熔化热将不同于纯组分的熔点和熔化热。如果加热不能形成共晶的物理混合物，则在热谱图中只能看到与共晶熔化相关的单个吸热峰40,58。

　　光谱--振动、核磁共振在振动光谱（红外和拉曼）中，共晶中的化学键吸收或散射的能量将不同于纯组分的能量，从而导致共晶结构行为的识别。在红外光谱中，由于它们之间形成氢键，共晶会显示出与纯药物和共形成物不同的谱带。在经历了氢键的官能团带中可以看到明显的区别。例如，中性的羧酸（COOH）基团在大约1700cm-1和1200cm-1处分别显示出较强和较弱的C=O张力带，而羧酸阴离子（COO-）由于形成盐类，在1000-1400cm-1之间显示出较弱的张力带。

　　如果H键发生在OH……N之间，那么在大约2450cm-1和1950cm-1处会出现两个宽区域40。固态核磁共振由于能够提供共晶的结构信息而被广泛用于药物共晶的表征59。这种方法也被用来区分共晶和盐类，因为它可以检测质子转移的程度22。但这种方法存在的主要缺点之一是仪器的灵敏度低60。

　　FESEM或拓扑图被用来研究共晶的表面形态学。在FESEM研究中获得的成分和共晶体的显微照片可用于比较。在场发射电子显微镜中，不使用热能，而是采用特殊（So-called）的“冷”源。利用强电场从导体表面发射电子。一个带有细而尖的针（尖端直径10-100纳米）的钨丝被用作阴极。场发射源与扫描电子显微镜相连，用于捕捉共晶的显微照片12,61-63。

　　热台显微镜研究中包括了显微镜和热分析的结合。固体形式的物理化学特性是作为温度和时间的函数来研究的。在显微镜下可以清楚地观察到放置在玻璃片上的共晶样品加热时发生的变化，以评估熔点、熔程和结晶转变等变化40。

　　06共晶在制药业中的应用

　　当与药物的其他固态操作方法如络合、固体分散、胶束增溶、共溶剂等相比，共晶由于其在制药领域的易制备性而获得了巨大的优势64,65。根据USFDA和EMA的指导原则，所有由各种共形成物制备的共晶都可以单独申请专利，即使仍有许多不明确的地方。近年来，在世界知识产权组织(WIPO)的专利数据库中发现，共晶体的专利申请有了大幅的增长37。在2014年至2017年期间有四种共晶的上市产品66。共晶技术可用于那些是弱电离性质的药物22。此外，共晶可作为结晶抑制剂，因此在溶解过程中可长时间保持过饱和状态，这反过来又有助于实现更好的生物利用度和药物的控制释放2,37,67。此外，通过制备纳米级共晶，可以提高共晶形式的API生物利用度34。而且由于共晶在水介质中的相不稳定性，制备纳米级共晶具有一定的挑战性68。

　　最近，多药共晶（MDC）也越来越受到制药科学家的关注69。MDC具有协同作用，增加了溶解度和生物利用度，并有可能通过分子间的相互作用来使不稳定的成分保持稳定48。共晶也可用于原料药（API）工艺过程中的分离和纯化37。Rajput等人研究了各种新型固体形式的依曲韦林（抗HIV药物），发现与盐相比，依曲韦林共晶的溶解度和稳定性有所提高。结论是，与盐的形成相比，共晶是改善API溶解度的更好选择70。具有良好健康益处的保健品也可用作共形成物，与API一起获得更好的健康益处69,71。通过使用糖精钠等共形成物，可以改变原料药的苦味，使用共晶技术可获得快速溶解片剂的。尽管文献中有大量可用的共晶，但根据制备方法，一些已报道的共晶列于表2中。

　　表2.一些已报道的共晶及其共形成物和制备方法

　　药物

　　共形成物

　　制备方法

　　阿昔洛韦10

　　酒石酸、丙二酸、己二酸

　　阿立哌唑72

　　5-甲基-1，3-苯二酚

　　非索非那定47

　　酒石酸

　　布洛芬73,74

　　烟酰胺

　　溶剂蒸发法

　　吲哚美辛75,76

　　糖精

　　伊曲康唑77

　　琥珀酸

　　杨梅黄酮78-81

　　异烟酰胺、咖啡因、脯氨酸、烟酰胺、4-氰基吡啶

　　缬沙坦82

　　琥珀酸

　　醋氯芬酸83

　　烟酰胺

　　阿立哌唑72

　　5-甲基-1，3-苯二酚

　　精磨

　　依托度酸84

　　水杨酸、苯甲酸、丙二酸、肉桂酸、酒石酸、PABA、马尿酸、阿魏酸、马来酸、戊二酸

　　阿西美辛85

　　异烟酰胺、吡啶甲酰胺、己内酰胺

　　水合氯醛86

　　甜菜碱

　　冷却结晶法

　　达芦那韦87

　　琥珀酸

　　阿托伐他汀钙88

　　阿斯巴甜

　　制浆法

　　黄芩素89

　　烟酰胺

　　高压均质法

　　咖啡因90-92

　　草酸、戊二酸

　　双螺杆挤出法、喷雾冷凝法、冷却结晶法

　　卡马西平90

　　糖精

　　双螺杆挤出法

　　烟酰胺90

　　反肉桂酸

　　呋塞米91

　　邻氨基苯胺、4-甲苯酰胺、2-吡啶甲酸、异烟肼、茶碱、2,3,5,6-四甲基吡嗪、2-吡啶酰胺、吡嗪、哌嗪

　　格列齐特92

　　癸二酸、α-羟基乙酸

　　液体辅助研磨

　　恩他卡朋93

　　茶碱、烟酰胺、乙酰胺异烟酰胺、吡嗪酰胺、异烟肼

　　水杨酸94

　　烟酸、DL-苯丙氨酸、6-羟基烟酸、苯甲酰胺、异烟酰胺

　　吡罗昔康95

　　醋酸钠、糖精钠、尿素、烟酰胺、间苯二酚

　　干研磨

　　双醋瑞因46

　　尿素、酒石酸

　　溶剂滴磨

　　非诺贝特96

　　烟酰胺

　　槲皮素97

　　咖啡因、烟酰胺

　　电喷雾技术

　　依西美坦98

　　马来酸

　　异烟肼99

　　香草醛酸、阿魏酸、咖啡酸、间苯二酚

　　浆液结晶

　　醋酸甲地孕酮98

　　糖精

　　对香豆酸100

　　烟酰胺

　　甲芬那酸101

　　烟酰胺

　　共研磨07结论

　　药物共晶是一类新型的药物物质，它提出了明显改进抛光物理特性的可能性，提供了新的稳定和可用于申请专利的固体形式。这些多成分的结晶形式影响了相关的物理化学参数，如溶解度、溶出速率、化学稳定性、物理稳定性等，这反过来又使材料具有比游离药物更好的特性。本文通过对各种可用于制备共晶方法的标准描述及其表征，提供了对监管前景的见解。在制备共晶之前，最好先进行共形成物的筛选和共晶形成的预测，以避免出现意外的结果。

　　根据我们的理解，定义共晶体形成的分子间相互作用可以成为辅助基于共晶体的剂型设计的强化工具。预计在未来几年内，随着完善的监管框架，将对共结晶技术进行重大调整，以制备药用价值共晶产品。

　　不适用。

　　作者声明没有利益冲突。

　　作者感谢卡纳塔克邦拉吉夫-甘地健康科学大学高级研究部提供的资金支持，以及Davangere的Bapuji药学院提供的所有图书馆设施。

　　略。