如何做好BE监查（四）--AE／SAE管理

　　各位朋友，上期跟大家分享了BE试验过程中PV/PD的判断和处理，本期将为大家分享BE试验过程中AE/SAE管理的监查工作。

　　BE试验，很多人关心的重点在于是否等效，往往容易忽视药物的安全性问题。仿制药的安全风险相对于新药来讲是比较低的，但这不代表BE试验就是绝对安全的。所以，作为一名合格的监查员，监查过程中绝对不能放松对AE/SAE的监查。要想做好对AE/SAE的监查，首先必须要理解几个概念。

　　AE的定义：指临床试验受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或实验室检查异常，但不一定能推论出与试验用药品有明确的因果关系。

　　SAE的定义：判断标准5+1

　　（1）导致死亡；

　　（2）危及生命；

　　（3）受试者需要住院治疗或延长住院时间；

　　（4）导致永久的或严重的残疾或功能丧失；

　　（5）或者先天性异常、出生缺陷；

　　（6）重要医学事件：需要采取医学措施来预防如上5种情形之一的发生。

　　ADR的定义：指临床试验受试者接受试验用药品后出现的与试验用药品之间的因果关系至少有一个合理的可能性的不良事件。

　　非预期不良反应（UADR）：指不良反应的性质、严重程度、后果或频率，不同于试验药物当前相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险。

　　目前很多研究中心的研究团队相对较新，很多研究者临床试验经验不丰富，对AE的概念、收集、判定、记录、处理及报告等操作不熟悉，所以在试验开始前，监查员必须要根据AE/SAE管理的SOP，对所有参加试验的研究者进行集中培训，使每位研究者都熟悉AE/SAE的管理，确保对AE不遗漏、不忽视，在试验过程中科学、准确、标准化的处理每一个AE/SAE。

　　从何时开始收集AE/SAE？这个概念一定要提前让研究者清楚。

　　AE/SAE一定是发生在临床试验开始之后。那么临床试验开始的标志是什么呢？

　　筛选期的受试者发生了不良的医学事件是AE吗？

　　按照《赫尔辛基宣言（2013）》和ICH GCP的伦理学要求，目前所有的临床试验，在进入筛选期前都必须由研究者对受试者进行知情同意并签署知情同意书（ICF）。所以，一般认为ICF的签署为试验的开始，因此可以认为，签署ICF后发生的不良的医学事件均为AE/SAE。

　　收集AE/SAE的途径有哪些？这个信息也要提前培训研究者，以免漏记。

　　收集AE的方法有很多，对于BE试验来讲主要有以下途径：受试者主诉获取、研究者的开放式提问、从受试者日记卡中获取、生命体征及体格检查表、实验室异常值的发现、从合并用药中追溯AE/SAE。

　　实验室异常值是否判定为AE/SAE，是目前较为不统一的地方。有的临床试验方案中规定按照CTCAE的标准，一旦符合CTCAE中的某一等级，即可判定为AE。但也有的临床试验方案中是按照“轻、中、重”来判定AE/SAE，或是CTCAE中未列出的指标，此时需要研究医生根据临床经验和行业标准来判定某种异常情况是否为AE/SAE，这种情况下往往因研究医生的临床经验不同而判定不一致。为避免此种情况，在开始试验前，监查员需要建议研究医生对常用化验指标制定临床意义判定标准，即超出某个范围后，即可判定为有临床意义的异常。

　　从合并用药中追溯AE/SAE，监查员在监查时如果发现病历中记录了合并用药，一定要向研究者了解是否追问受试者合并用药的原因，如合并使用了阿莫西林，可能是受试者在试验期间发生了上呼吸道感染的AE。如果病历及其他相关文件中都未发现合并用药，监查员也不能掉以轻心，要去HIS系统去溯源合并用药的使用情况。

　　对于AE/SAE的记录，往往是监查员监查的重点。要记录的信息主要包括名称、临床诊断、发生时间、严重程度、处理措施、与药物的关系、随访情况（时间、结果），这些信息都在病历中的AE报告表中。监查时经常发生的问题在于AE名称记录不准确、与药物关系判断及严重程度判断，没有按照方案中规定的标准进行、未能充分随访。监查员在试验开始前对研究者进行集中培训时，应重点强调该部分内容。AE的名称应培训研究者使用首选语（PT）进行描述，避免在后续数据管理时产生太多的质疑。对药物关系及严重程度判断，在核对化验结果后如果与研究医生判段结果不一致，应及时与研究医生沟通再次确认判断结果是否准确。对于AE的随访，因为BE试验中的AE往往严重程度较低，且大多数无临床症状，所以受试者AE随访的依从性往往较差。监查员要核实研究者是否对失访的受试者进行了充分的联系，如电话联系的时间、次数等相关记录，一般情况下研究者在不同时间段内电话随访≥3次无法联系上受试者时才以失访记录。

　　AE/SAE收集、记录完毕后，应按照GCP的要求进行报告。AE的报告对象为申办方PV部门、研究中心伦理委员会。

　　前者监查员应该按照公司SOP要求及时报告PM，由PM根据申办方PV部门的要求整理相关信息后报告。后者往往要根据研究中心伦理委员会的报告频率要求监督研究者进行报告。

　　对于SAE的报告，目前已有变化，所以监查员要在试验开始前集中培训时，重点培训研究者相关流程。

　　根据CDE关于发布《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》（2018年4月27日）的要求，临床试验期间判断与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应（SUSAR），均需要按本标准和程序以个例安全性报告（ICSR）的方式快速报告。

　　以下情况一般不作为快速报告内容：

　　（1）非严重不良事件；

　　（2）严重不良事件与试验药物无关；

　　（3）严重但属预期的不良反应；

　　（4）以严重不良事件为主要疗效终点。报告的时间、内容、方式、对象都是监查的重点。

　　监查员应该对AE/SAE的管理了然于心，在每次监查时要抽出专门的时间监查AE/SAE，对发现操作有误的地方，对所涉及的研究者进行有针对性的现场培训，以保障受试者的权益。

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　　来源 ：药物临床试验网