黑斑息肉（P-J）综合征

　　临床特征.

　　 黑斑息肉综合征 （Peutz-Jeghers syndrome, PJS） 是一种以胃肠道多发性息肉、皮肤黏膜色素沉着、患癌倾向为特征的常染色体显性遗传病。PJ 型错构瘤性息肉在小肠最常见 （发生率高低依次为：空肠、回肠和十二指肠），但是也可出现在胃、大肠以及胃肠外（包括肾盂、支气管、胆囊、鼻道、膀胱以及输尿管）。胃肠道息肉可以导致慢性出血和贫血，还可 以引起反复发作的肠梗阻和肠套叠，从而需要反复行剖腹手术和肠切除术。在儿童期出现皮肤黏膜色素沉着，表现为 嘴、眼、鼻孔、肛周以及颊粘的现深蓝色至深褐色斑，手指色素沉着斑常见，这种斑在青春期和成年期可消退。黑斑息肉综合征患者发生多种恶性上皮肿瘤（结肠、 胃、胰腺、乳腺以及卵巢癌）的风险增加。女性具有患环管状性索间质肿瘤（sex cord tumors with annular tubules, SCTAT）的风险，包括良性卵巢肿 瘤、宫颈恶性腺瘤以及罕见的侵袭性肿瘤。男性偶尔会患分泌雌激素的睾丸大细胞钙化型支持细胞瘤（large calcifying Sertoli cell tumors, LCST），如果未经治疗，可能会导致男子女性乳腺发 育，骨龄提前以及身材矮小。 诊断/检测.

　　 黑斑息肉综合征的诊断基于临床症状，通过分子遗传学检测鉴定 STK11的杂合 致病性变异确诊并行家系研究。管理.

　　对症处理：常规 内镜下息肉切除，降低了肠套叠导致的开腹手术和肠损失的发生率。小肠息肉的诊断和治疗具有挑战性。小肠成像的新进展，包括视频胶囊内镜、CT小肠造影 和MR小肠造影。气囊辅助小肠镜可用以清除深部小肠息肉。偶尔需要术中肠镜检查和肠切除术，才能切除远端小肠的大息肉。应以标准方式治疗肠套叠和恶性肿瘤。

　　主要症状的预防：虽然在PJS个体中并没有具体研究，但可以根据家族史或其他临床因素考虑以下预防措施：预防性乳房切除术管理乳腺癌高风险，35岁以后或分娩后行预防性子宫切除术以及双侧输卵管卵巢切除术，预防妇科恶性肿瘤。

　　监测： 指南推荐使用各种方法对胃、小肠、大肠、乳房、睾丸、卵巢、子宫和胰腺进行监测（出生就开始，频率达每年一次）。

　　风险亲属评估 ： 如果家族致病性变异已知， 则向高危亲属提供分子遗传学检测， 以便通过对受累家庭成员实施适当的监测和预防措施，实现早期诊断和预防来减少发病率和死亡率。如果家族变异未知，则对所有高危家庭成员提供临床诊断评估，使他们能从早期治疗和适当的监测中获益。遗传咨询.

　　 黑斑息肉综合征是一种常染色体显性遗传病。然而大约45%的受累个体没有PJS的家族史。由于父母轻微症状的频率尚未充分评估以及分子遗传学数据不足，新生致病性变异 的确切比例不详。STK11 变异个体后代的患病风险为50%。一旦在受累家庭成员中鉴定出STK11致病性变异，就可行高危妊娠的产前检测和胎盘植入前诊断。

　　 

　　有以下表现的个体应该疑诊为黑斑息肉 综合征 (Peutz-Jeghers syndrome, PJS)：

　　两个或更多PJS型肠道息肉

　　皮肤黏膜斑

　　产雌激素的睾丸支持细胞肿瘤导致男子女性乳腺发育

　　肠套叠病史，尤其是儿童或青年出现肠套叠

　　PJS型肠道息肉.  PJS诊断的必要条件是错构瘤性胃肠道息肉，其组织病理学特征是独特的指突状平滑肌束形成特征性的树枝状外观（分枝树）累及整个固有层，尤其是小肠息肉，以及结肠隐窝的小叶组织。伪入侵错位隐窝是PJS错构瘤的固有属性，可能体现STK11在细胞极性中的作用 [Tse et al 2013]。

　　注意：PJS个体也可出现许多其他类型的息肉：在结肠中经常出现腺瘤性改变的息肉，并可与家族性腺瘤性息肉病混淆；胃PJS息肉的组织学表现可能类似于胃增生性息肉。因此胃肠道病理学家检查息肉组织学很重要。

　　根据欧洲共识声明，先证者符合以下任意一条即可明确诊断为PJS [Beggs et al 2010]：

　　两个或更多组织学确定的PJS型错构瘤性息肉

　　有PJS家族史（至少一个近亲患PJS）的个体检测到任何数量的PJS型息肉

　　有PJS家族史（至少一个近亲患PJS）的个体出现特征性皮肤黏膜色素沉着

　　特征性皮肤黏膜色素沉着同时有任何数量的PJS型息肉

　　根据梅奥诊所的诊断标准， 通过分子遗传学检测 （见 表 1）确定STK11 杂合 致病性变异也可明确诊断[ Riegert-Johnson et al 2008]。

　　分子检测方法包括单基因 检测，多基因检测包，以及更全面的基因组检测：

　　单基因检测.  首先进行STK11的序列分析，然后进行基因靶向缺失/重复分析。 STK11的序列分析和基因靶向缺失/重复分析也可以同时进行以减少周转时间。

　　一个多基因检测包  包括了 STK11 和其他可能感兴趣的基因 (见 鉴别诊断) 。注意：（1）多基因检测包包含的基因和检测的 敏感性因不同实验室和不同时期，而有所不同。（2） 一些多基因检测包可能包括与GeneReview中讨论的与疾病无关的基因， 因此临床医生需要确定哪个多基因检测包能以最合理的成本提供鉴定疾病遗传学病因的最佳机会。（3） 基因包中使用的方法可能包括 序列分析，缺失/重复分析，和/或其它非测序的检测。  

　　更全面的基因组检测（当可行时）。如果系列单基因 检测 （和/或使用包括 STK11的多基因检测包 ）未能确认具有PJS特征个体的诊断，可考虑使用 外显子组测序和基因组测序 。这样的检测可以提供或提示以前没有考虑的诊断（例如，一个不同基因的突变或导致相似临床表现的基因突变）。有关全面基因组测序的更多信息，请点击  此处。

　　黑斑息肉综合征的分子遗传学检测

　　View in own window基因 1此基因的致病性变异在黑斑息肉综合征中所占的比例此方法检测到致病性变异 2 的比例序列分析 3基因靶向 缺失/重复分析 4STK1194%-96% 5~81% 6~15% 7未知 8NA

　　1.

　　染色体定位和蛋白质见表 A. 基因和数据库。

　　2.

　　该基因已发现的等位基因变异信息参见 分子遗传学。

　　3.

　　序列分析检测的变异包括：良性，可能良性， 意义不明， 可能致病性和致病性变异。致病性变异可能包括：基因内小片段缺失/插入， 错义变异， 无义变异和 剪切位点 变异；通常不能检测  外显子 或全基因缺失/重复。有关 序列分析结果的相关问题，请点击 此处。

　　4.

　　基因靶向缺失/重复分析检测基因内的缺失和重复，方法可能包括： 定量 PCR，长片段 PCR，多重连接探针扩增 (MLPA)和检测单外显子缺失或重复的基因-靶向微阵列分析。

　　5.

　　在荷兰的1项大型研究中，76例PJS患者中73例 （96%）有STK11 致病性变异 [van Lier et al 2010]。在另一项研究中，69例PJS患者中65例（94%）有 STK11致病性变异，包括23例有家族疾病史者中的20例 （87%） ，46个 散发 案例中的45例（97.8%） [Resta et al 2013]。

　　6.

　　van Lier et al [2010], Resta et al [2013]

　　7.

　　包括大片段的缺失，例如STK11全基因缺失和小的基因内片段缺失[Le Meur et al 2004, De Rosa et al 2010, Borun et al 2015]。

　　8.

　　25个未发现 STK11 致病性变异的PJS患者中有一个发现了DNA修复酶MUTYH  杂合致病性变异，该变异不存在于1015个对照个体中[Alhopuro et al 2008]。值得注意的是，MUTYH致病性变异常导致  常染色体隐性模式的腺瘤性息肉病 。

　　 

　　黑斑息肉综合征 (Peutz-Jeghers syndrome, PJS) 的特征是：胃肠道多发息肉与皮肤黏膜色素沉着相关。胃肠及胃肠道外恶性肿瘤的发生风险显著增加。也可见独特的良性和恶性性腺及妇科肿瘤。表现度差异常见，例如，PJS家族中的某些受累个体可能只有息肉或口周色素沉着。

　　胃肠道多发息肉. PJ型错构 瘤性息肉可出现在胃肠道的任何部位，但以小肠最常见，息肉密度在空肠最大，其次是回肠，再次是十二指肠。胃肠道的其它部位，包括胃和大肠息肉，也可出现息肉。有报道肾盂、膀胱、输尿管、肺、鼻孔和胆囊也可出现息肉。

　　整个胃肠道，腺瘤的发生率也增加。

　　PJ型错构瘤性息肉的恶性潜力未知， 然而息肉可引起严重的并发症，包括肠梗阻、直肠脱垂和/或严重胃肠道出血伴继发性贫血，需要多次急诊开腹手术和肠切除术。息肉引起症状的始发年龄有差异，一些儿童在生命的头几年内即出现症状。在一个研究中，68％的受累个体在18岁以前已行急诊开腹手术。到十岁时，30％的PJS患者已行开腹手术[Hinds et al 2004]。对15名患者进行的一项小型单中心回顾性研究结果显示，用双气囊小肠镜管理PJS小肠息肉，通过每次减少大于20 mm的息肉的平均数量，可降低急诊开腹手术的发生率[Sakamoto et al 2011]。

　　息肉引的始发年龄有显著的 家系间差异 ，表明家族中息肉的自然史可能预测后代的严重程度。在MD安德森癌症中心的研究中，胃肠道症状首次出现的中位年龄为10岁，而第一次息肉切除术的中位年龄为13岁[ Amos et al 2004]。这些数据促使更早启动监控程序，检测和消除胃肠道息肉以减少恶性肿瘤及肠梗阻并发症的发生[ van Lier et al 2010, Latchford et al 2011]。

　　皮肤黏膜色素沉着.  黑 色素斑 (melanocytic macules, MM)很少出生即有，大多数在5岁前出现，但随后可在青春期和成年期消退。儿童时期在 嘴、眼、鼻孔、肛周以及颊粘膜出现深蓝色至深褐色皮肤黏膜色素沉着， 手指色素沉着斑也常见。在一系列研究中，94%PJS个体有肛周MM，73%有手指MM，65%有颊粘膜MM，21%有其它部位的MM[Utsunomiya et al 1975]。

　　组织学上，表皮真皮连接处可见黑色素细胞增多，伴基底细胞黑色素增加。恶性肿瘤风险与MM无关。

　　性腺肿瘤.  PJS女性有发生卵巢环管状索性间质肿瘤(sex cord tumors with annular tubules, SCTATs)、输卵管和卵巢粘液性肿瘤的风险。症状包括月经周期不规则或月经过多，偶尔会由于雌激素分泌过多而导致性早熟。PJS的SCTAT是具有局灶性钙化和典型良性进程的双侧多灶性小肿瘤[ Young 2005]。相反，散发SCTATs 是大的、单侧的，且有20%的恶性肿瘤风险。

　　在意大利一个包括61例女性PJS的研究中，3例患有卵巢肿瘤，1例为恶性SCTAT [Resta et al 2013]。在荷兰一个包括69例PJS女性的研究中，2名患有恶性卵巢支持细胞肿瘤，1名患有卵巢小细胞癌 [van Lier et al 2010]。

　　男 性偶尔有精索细胞来源的睾丸大细胞钙化型支持细胞肿瘤（large cell calcifying Sertoli cell tumors, LCST）。如果不治疗，此类肿瘤可能会分泌雌激素，并可能导致男子女性乳腺发育，骨龄提前 以及身材矮小。睾丸超声通常可见多灶钙化。恶性转化不常见。芳香化酶抑制剂有助于逆转支持细胞肿瘤的荷尔蒙效应，包括减少男子女性乳腺发育和减慢线性骨生长和骨龄 [Crocker et al 2014]。在包括64例PJS男性的研究中，报道了1例睾丸精原细胞瘤 [van Lier et al 2010]。

　　恶性肿瘤. PJS个体肠内和肠外恶性肿瘤的风险增加。

　　黑斑息肉综合征患各种肿瘤的累积风险

　　View in own window肿瘤部位普通人群风险黑斑息肉综合征风险平均诊断年龄结直肠5%39%42-46 岁胃<1%29%30-40 岁小肠<1%13%37-42 岁乳腺12.4%32%-54%37-59 岁卵巢 (大部分是 SCTAT)1.6%21%28 岁宫颈 (恶性腺瘤)<1%10%34-40 岁子宫2.7%9%43 岁胰腺1.5%11%-36%41-52 岁睾丸 (支持细胞肿瘤)<1%9%6-9 岁肺6.9%7%-17%47 岁

　　源自 Syngal et al [2015]

　　1.

　　SCTAT = 环管状性索间质肿瘤

　　结直肠癌和胃癌可来源于PJS个体常见的腺瘤。值得注意的是，50岁以后癌症发病率明显增加。

　　乳腺癌和卵巢癌可发生在黑斑息肉综合征早期。PJS妇女患乳腺癌的风险可能接近有BRCA1或BRCA2致病性变异的妇女。一些PJS家系报道有早发乳腺癌的亲属，提示一些具有致病性变异的家族成员偶可发生乳腺癌或其它癌症，而不伴有错构瘤性息肉的症状。

　　宫颈癌.  恶性腺瘤是子宫颈罕见的高分化腺癌。症状包括出血或粘液样、水样阴道分泌物。小病理样本的组织学诊断可能困难。手术后五年生存率为60％ [Tsuda et al 2005]。

　　STK11 致病性 致病性变异基因型-表型相关性的数据互相矛盾，需汇总登记数据进一步分析，以更好地描述基因型-表型相关性并确定恶性肿瘤风险。

　　在一项 297例PJS个体的研究中，STK11  致病性变异的类型和位点不影响肿瘤风险 [Lim et al 2004]。最初报道的3号外显子[ Lim et al 2004] 或6号外显子 [Mehenni et al 2007] 的致病性变异与肿瘤风险增加相关，未被随后的研究复制。对419名  受累个体的回顾性分析发现，表达蛋白功能区域内的变异类型和位点不影响癌症风险 [ Hearle et al 2006a]。

　　相反， Amos  et al [2004]发现具有预测为过早截短的STK11 致病性变异个体和致病性变异检测阴性个体具有相似的首次发现息肉或息肉切除术的年龄，而那些具有错义变异的个体这些症状出现则较晚。Salloch et al [2010] 同样发现，具有预测为过早截短的STK11 致病性变异的患者接受了更多的胃肠道手术、更多的息肉数目和较早的第一次息肉切除年龄，并且与其它致病性变异的患者相比具有更大的黑素瘤风险。

　　STK11 变异状态不影响小肠肠套叠的风险 [Hearle et al 2006b]。

　　影响蛋白激酶结构域XI的致病性变异与90％（9/10）GI息肉发育异常相关，而影响蛋白其它区域的致病性变异只与11.8％（2/17）息肉发育异常相关 [Wang et al 2014]。

　　迄今为止所有报道的具有STK11致病性变异的个体均已表现出临床症状。

　　下列术语也被用于PJS：

　　息肉斑点综合征

　　遗传性错构瘤性息肉倂皮肤黏膜黑色细胞斑

　　Hutchinson Weber-Peutz综合征

　　口周着色斑病(有时使用不当作为PJS的同义词)

　　还没有建立可靠出生发病率；估计范围在 1:25,000 到 1:280,000之间 [Tchekmedyian et al 2013]。

　　PJS 可发生在任何种族和民族。

　　 

　　一个具有STK11致病性无义变异的个体被诊断为与促性腺激素无关的性早熟 [Massa et al 2007]。 另一个有STK11 1号外显子的29个碱基对 缺失的个体被诊断为幼年性息肉病 (见 幼年性息肉病综合征) [Sweet et al 2005]。这些发现可以反映黑斑息肉综合征的临床异质性或不完全诊断，其息肉数目和类型变化大。

　　 

　　表 3总结了黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)的鉴别诊断。

　　幼年性息肉病综合征(Juvenile polyposis syndrome, JPS) 的 特点是胃肠（ gastrointestinal, GI）道多发错构瘤性息肉倾向，特别是在胃、小肠、结肠和直肠。术语“幼年”是指息肉的类型，而不是息肉的发病年龄。幼年性息肉是表现为具有致密基 质的正常上皮、炎症浸润和光滑表面而在固有层扩张的囊性腺体充满粘液的错构瘤。大多数JPS个体在20岁前出现息肉，息肉的数量多变， 大多数为良性。JPS家族发生胃肠道癌症的风险从9％至50％之间。尽管大部分风险增加在于结肠癌，但有胃、上消化道和胰腺癌的报道。JPS与 PJS不同之处在于缺乏黑色素斑和息肉的组织学改变。大约20％的JPS个体有SMAD4致病性变异；约20％有BMPR1A的致病性变异。JPS按常染色体显性模式遗传。

　　遗传性混合息肉病综合征 (Hereditary mixed polyposis syndrome, HMPS) (OMIM 601228). 在遗传性混合息肉病综合征个体中有20％-50％有JPS家族史。HMPS是一种具有可变外显率的常染色体显性疾病，由多种类型的结肠直肠息肉组成，包括幼年性和腺瘤性息肉。受累个体患结肠直肠癌的风险增加。HMPS病因为BMPR1A的变异或15q15.3q22.1重复导致的GREM1 表达增加 [Jaeger et al 2012]。一些遗传性混合息肉病综合征家族具有SMAD4致病性变异。

　　PTEN 错构瘤综合征(PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS) ，一种PTEN变异引起的常染色体显性癌症综合征，包括 Cowden 综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征,、PTEN-相关变形综合征和类变形综合征。肠外表现比肠息肉病更突出。Cowden综合征与PJS区别的特征包括面部三叉神 经瘤、粘膜乳头状瘤、肢端角化病、巨头畸形以及甲状腺、乳腺和子宫内膜的肿瘤。Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征的特征包括巨头畸形、肠息肉病和脂肪瘤。类变形综合征为限定，是指具有变形综合征的显 著临床特征但不符合变形综合征诊断标准的患者。 

　　原因不明的错构瘤混合性息肉病. Sweet 等 [2005] 在一项关于49例原因不明错构瘤混合性息肉病的研究中，确定了22％存在不同种系的致病性变异。

　　14例青少年型息肉病个体：2例具有遗传性出血性毛细血管扩张征相关基因ENG（编码内皮糖蛋白）的致病性变异；一例有包含 PTEN和BMPR1A 的半合子 缺失，一例有 SMAD4 致病性变异。

　　23例增生性/混合性息肉病个体中，2例具有PTEN致病性变异。

　　9例未知的错构瘤性息肉病个体中，存在STK11 （4）、 BMPR1A （2）和 SMAD4 （1）致病性变异。

　　Carney 综合征是以皮肤色素异常、粘液瘤、伴或不伴功能亢进的内分泌肿瘤以及神经鞘瘤为特征的 常染色体显性疾病。淡褐色至黑色斑是Carney综合征最常见的表现，并且通常在青春期数量增加。心肌粘液瘤发生于年轻时，可发生在任何或所有的心腔，表现为心内血流阻塞、栓塞现象和/或心力衰竭。其它部位粘液瘤包括皮肤、乳腺、口咽和女性生殖道。原发性色素性结节状肾上腺皮质疾病可引起库欣综合征，是最常见的内分泌肿瘤，发生在约25％的受累个 体大细胞钙化型支持细胞肿瘤见于1/3的10岁前的受累男性和几乎所有的成年男性。达75％的个体有多发甲状腺结节，其中大部分是甲状腺滤 泡腺瘤。10%的成年患者有分泌生长激素（growth hormone, GH）的腺瘤导致临床上明显的肢端肥大症。约10%的受累个体可发生砂粒体型黑色素施旺氏细胞瘤，一种罕见的神 经鞘瘤。尽管Carney综合征和黑斑息肉综合征之间有一些临床重叠，但Carney综合征个体中未见 STK11致病性变异。约60％患者有PRKAR1A致病性变异。

　　与PJS有重叠症状、体征的遗传性肿瘤综合征

　　View in own window综合征基因色素沉着GI 肿瘤支持细胞肿瘤恶性肿瘤其它PJSSTK11面部++黏膜+++腺瘤+错构瘤++++/–结肠， 胃， 宫颈，卵巢， 乳腺， 胰腺， 肺雌激素增多JPSSMAD4BMPR1A–腺瘤+错构瘤+++–结肠心脏缺陷?CSPTEN腋窝+腹股沟+ 面部+腺瘤+错构瘤+++–乳腺， 甲状腺， 子宫内膜三叉神经瘤，皮肤错构瘤，增生性息肉，大头CCPRKAR1A面部+黏膜+–++甲状腺皮肤和心脏的粘液瘤FAPAPC–腺瘤+++–结肠， 脑纤维瘤， 骨肿瘤，CHRPEHNPCCMLH1MSH2MSH3MSH6PMS1PMS2腺瘤+–子宫内膜， 胃，肾盂 & 输尿管， 卵巢皮质腺瘤

　　+

　　表示存在此征象/症状；+的数量表示此征象/症状的相对频率 。

　　+

　　/– 表示偶见或罕见此此征象/症状。

　　? 无法提供具体出处的传闻。

　　JPS = 幼年性息肉病综合征

　　CS = 多发性错构瘤综合征

　　CC = Carney 综合征

　　FAP = 家族性 腺瘤性息肉病

　　CHRPE = 先天性 视网膜色素上皮肥厚

　　HNPCC = 遗传性非息肉病结直肠癌

　　口腔色素沉着的鉴别诊断：

　　The Laugier-Hunziker 综合征 的特征是：口周、手指/足趾、甲床的色素沉着（小、界限清楚、深棕到深黑色）。出生发病率为 1:8,300到1:29,000。通常成年起病，色素沉着进行性加重。Laugier-Hunziker综合征与任何已知的暴露无关，没有报道在家系中发生 [Wang et al 2012]。

　　一种固定的药物反应

　　一种正常变种，特别是在非裔美国人 [Bishop et al 2004]。

　　PJS中罕见肿瘤的鉴别诊断：

　　环管状性索间质肿瘤 (sex cord tumors with annular tubules, SCTAT); 50%与PJS相关，剩下的可能以孤立发现的形式出现。

　　睾丸钙化支持细胞肿瘤和女性宫颈恶性腺瘤，这些可能以孤立发现的形式出现或见于其它疾病中。

　　 

　　为了确定诊断黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome, PJS）个体的疾病严重程度和临床随访的需要，建议进行以下初步评估：

　　8岁开始或症状出现时，行上消化内镜加小肠检查（MR小肠造影或无线胶囊内窥镜检查）

　　8岁开始行结肠镜检查

　　女性患者，行妇科和乳腺的检查，18岁以后行MRI

　　男性患者，行睾丸检查；若临床上有指征，行睾丸超声检查 

　　咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

　　息肉.  一旦通过内窥镜和影像学检查确定了消化道息肉的负荷，对＞1cm的息肉进行预防性息肉切除术。这个策略有两个目标：

　　减少大息肉引起的并发症，包括出血、贫血、梗阻和肠套叠 

　　降低PJS型息肉的恶性转化的癌症风险

　　腔内息肉相关并发症发生在儿童期，而PJS的癌症通常见于成年。一些证据表明，常规内窥镜检查和术中肠镜检查减少了开腹手术和肠损失的频率[ Pennazio & Rossini 2000, Edwards et al 2003, Oncel et al 2004]。St. Mark登记的51例行内镜复查的PJS 受累 个体中，无1例行急诊手术干预，也无诊断消化道肿瘤者 [Latchford et al 2011]。在内镜复查到18岁的受累个体中，17/28有胃十二指肠或结肠大息肉（> 1厘米）。这些研究表明PJS内镜复查和息肉切除术是安全的。

　　超过常规内镜探及区域的远端小肠息肉难以管理。直到最近为止，一直都推荐上消化道钡剂对比行小肠造影。然而，最近的研究进展显示有更好地诊断和消除小肠息肉的方法，通常不需要行开腹手术，并且能减少频繁监测有关的辐射积存量：

　　视频胶囊内镜（video capsule endoscopy, VCE）比X线钡剂对比造影更好地显示小肠息肉，并建议作为一线监测手段。 儿童患者，可使用胃镜将胶囊放置在十二指肠中[ Parsi & Burke 2004, Burke et al 2005, Mata et al 2005, Schulmann et al 2005]。请参阅注释。

　　磁共振小肠造影（magnetic resonance enterography, MRE）是检测较大小肠息肉的一种可靠手段，具有与VCE相似的敏感性，避免了CT小肠造影的辐射暴露[ Caspari et al 2004, Gupta et al 2010]。CT和MR小肠造影是替代方法，但耐受性较差。请参阅注释。

　　气囊辅助小肠镜可以在有或没有开腹手术的情况下去除远端小肠息肉 [Ohmiya et al 2005, Ross et al 2006, Gao et al 2010]。一些小型研究已经证实了其在PJS患者中的安全性。气囊辅助小肠镜和息肉切除术可减少对术中肠镜检查或肠切除术的需要，并应用于有大量巨大远端小肠息肉的受累个体。

　　注释：(1)有人首选VCE，发现与MRE相比，VCE检测到更多的大息肉[Urquhart et al 2014]。(2) 在Gupta 等 [2010]研究的三个患者中， MRE检测到了VCE未检测到的大于15 mm的息肉。

　　肠套叠应按标准方式治疗。

　　恶性肿瘤应按标准方式治疗，对男性和女性性腺肿瘤应采取保守治疗。

　　虽然在PJS中没有专门研究，但可以考虑根据家族史或其它临床因素进行预防性乳房切除术来控制高乳腺癌风险。可以考虑预防性子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术以预防妇女的妇科恶性肿瘤。在一些恶性肿瘤高风险的疾病 (例如HNPCC)中，有证据支持这一策略 [Schmeler et al 2006]。

　　有关各器官癌症风险的监管方案见表 4。注：尚未在对照试验中，评估监管对发病率和死亡率的影响。

　　从出生起，建议每年的病史采集和体查都应注意睾丸检查和常规血液检查。最近，一名13岁的PJS男孩发现了少见的早期小肠腺癌，支持儿童期开始筛查，如  表 4 [Wangler et al 2013]。

　　PJS的筛查与监测指南

　　View in own window部位方法首次筛查年龄 (岁)间隔时间胃上消化道内镜8, 18 13 年1小肠胶囊内镜或 MRE 28, 18 33 年大肠结肠镜8, 18 13 年 1乳腺乳腺自查18每月临床乳腺检查6个月乳腺MRI 或钼靶成像 4, 5, 6251 年卵巢，宫颈，子宫经阴道超声 & 血清CA 125;盆腔检查/宫颈涂片 618-201 年胰腺MRI-MRCP 或者超声内镜301-2 年睾丸睾丸体查；若有症状或体查异常则行超声检查出生至青少年1 年

　　源自 Syngal et al [2015]

　　MRE = 磁共振小肠造影（magnetic resonance enterography）

　　MRCP = 磁共振胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography）

　　1.若有明显息肉，则每三年复查一次胃镜/结肠镜检查。若无明显息肉，则可18岁再复查，以后每三年一次。

　　2.CT小肠造影可作为一种替代方法。MR小肠造影能同时监测胰腺肿瘤。

　　3.若首次检查没有或只有很少息肉，则18岁再复查。

　　4.若无MRI，则使用数字钼靶摄像。

　　5.探讨预防性乳房切除。

　　6.探讨预防性子宫切除术和卵巢切除术。

　　未见促进息肉生长和增加癌症风险的药物报道。

　　应对受累个体的无明显症状的老年和有风险的青年亲属进行评估，以及早明确可能从早期治疗和预防措施中获益者。

　　如果家族致病性变异已知， 则应对风险亲属进行致病性变异或可能致病性变异的分子遗传学检测。对确定具有家族特异性变异的个体通过以下方式可降低其发病率和死亡率：

　　早期诊断和治疗；

　　按监管中所述监管。

　　如果家族致病性变异未知，则应予以以下处理：

　　临床诊断评估以明确可从早期治疗中获益的家系成员；

　　不论一级亲属是否达到诊断标准，均按 监管中所述监管。

　　关于有风险亲属的遗传咨询 目的的相关问题见遗传咨询。

　　搜索ClinicalTrials.gov 获取关于各种疾病的临床研究信息。注：此病可能没有临床试验。

　　已有一些STK11敲除老鼠模型[ Karuman et al 2001, Bardeesy et al 2002, Miyoshi et al 2002, Nakau et al 2002, Wei et al 2005]。 

　　STK11+/–m小鼠的胃肠道错构瘤性息肉病模拟人的PJS息肉，具有独特的平滑肌树枝状结构。在这些动物模型中，观察到息肉组织中环氧合酶-2（cyclooxygenase-2 , COX-2）表达上调[ Rossi et al 2002]。人类的PJS错构瘤和PJS相关癌症中也检测到COX-2过表达[McGarrity et al 2003, Wei et al 2003]。使用COX-2抑制剂塞来昔布能抑制小鼠的息肉生长[ Udd et al 2004]。已出现息肉的STK11 (Lkb1) 杂合 (+/–) 敲除小鼠，经1500ppm塞来昔布治疗后，息肉负荷降低86％。

　　选择性COX-2抑制剂已被批准用于预防家族性腺瘤性息肉病的结直肠息肉[ Lynch 2010]；然而，迄今为止，美国没有临床试验研究COX-2抑制剂减少PJS个体息肉形成的疗效。选择性COX-2抑制剂增加心血管和脑血管不良事件的副作用限制了其应用。

　　mTOR在遗传性错构瘤综合征和多种癌症中过度活化，提示mTOR抑制剂可用于PJS的治疗[ van Veelen et al 2011]。Wei et al [2008]和Wei et al [2009]报道，与没有使用雷帕霉素治疗的小鼠相比，用雷帕霉素治疗的STK11 +/-小鼠的肿瘤负荷显著降低。在息肉出现前治疗比出现后治疗能更显著的减少息肉。在STK11 +/-小鼠的另一项研究中，口服雷帕霉素与息肉微血管生长的显著减少和肿瘤负荷的显著降低相关[ Robinson et al 2009]。

　　此外，在结节性硬化综合征患者的两项小型试验中，雷帕霉素治疗使星形细胞瘤消退[Franz et al 2006]和面部纤维血管瘤减少[ Hofbauer et al 2008]。 雷帕霉素是否会减少人类PJS息肉生长还未见文献报道。mTOR抑制剂依维莫司使PJS个体的胰腺癌部分消退。还发现诱导结肠息肉细胞凋亡[ Klümpen et al 2011]。

　　这些研究结果提示，mTOR抑制剂是研究PJS息肉治疗的一种选择。

　　 

　　遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、遗传方式和可能的遗传疾病的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决策的过程。以下部分涉及遗传风险评估以及如何利用家族史和基因检测阐明家庭成员的遗传情况。本节不是为了解决患者可能面临的所有个人、文化或伦理问题，或代替遗传学专业人士的咨询 —ED。

　　黑斑息肉综合征(PJS) 按  常染色体显性 模式遗传。

　　先证者的父母

　　在大型系列研究中，60%-78% PJS 个体有受累的亲属，17%-40% 个体是家系的孤立案例[ Lim et al 2004, van Lier et al 2010, Resta et al 2013]。

　　那些是家系中唯一患者的案例中，很多似乎因STK11新生致病性变异致病， 因新生致病性变异致病案例的确切比例未知，因为父母轻微症状的频率尚未充分评估，而且分子遗传学数据不足。

　　对没有已知PJS家族史的PJS先证者父母亲的评估建议：

　　如果已鉴定先证者的STK11致病性变异  ，则进行分子遗传学检测；

　　检查颊粘膜、手指/足趾和外生殖区域的色素沉着斑；上下消化道内镜检查；乳房X线检查；双合诊和卵巢超声检查（女性）；睾丸检查（男性）。

　　如果在任一亲本的白细胞DNA中不能检测到 先证者的致病性变异   ，则可能的解释包括一亲本的  生殖系嵌合体 [Hernan et al 2004]  或先证者新生  体细胞/生殖细胞致病性变异。

　　在Sanger测序和MLPA检测的300例个体中，4例报道为体细胞嵌合 。2例为单核苷酸突变体嵌合，另外2例为部分缺失嵌合。这些个体均无PJS家族史；然而，其中1个体的女儿具有PJS的临床特征，并具有其父的缺失 (非嵌合形式) [McKay et al 2016]。

　　因为未能识别患病的家族成员，或父母（和其它亲属）在出现症状前早亡，一些PJS患者的家族史似乎是阴性的。因此，除非已对先证者的父母进行了适当的临床评估和/或  分子遗传学检测 ，否则不能肯定貌似的阴性家族史。

　　 先证者的兄弟姐妹 

　　先证者兄弟姐妹的风险取决于父母亲的遗传状况。

　　如果先证者 父母亲之一  受累，则其兄弟姐妹的风险为50%。

　　 当父母亲临床上未受累， 先证者兄弟姐妹的风险低。

　　如果在亲本的白细胞DNA中不能检测到 先证者的STK11致病性变异，由于生殖系嵌合体的可能性，同胞的风险略高于一般人群的风险。见先证者的父母亲。

　　先证者的后代 

　　明确STK11 致病性变异的PJS个体的每个孩子，都有50%的机会获得此STK11变异。罕见的STK11嵌合体变异个体的后代有获得STK11 致病性变异的风险。

　　家族史阴性且未鉴定出STK11 致病性变异 先证者 后代的风险未知。

　　其它家庭成员. 其它家系成员的风险取决于先证者一级亲属的遗传状况：如果一位亲属 受累并为STK11 致病性变异的杂合子， 则其家系成员有风险。

　　为了早期诊断和治疗，评估高危亲属的相关信息见管理， 风险亲属评估  。

　　遗传异质性. PJS 表现出现在没有PJS家族史的个体，可能是由STK11以外的基因突变引起的，并且以与STK11相关PJS不同的方式遗传。见鉴别诊断。

　　遗传学癌症风险评估与咨询.关于通过有或无分子遗传学检测的癌症风险评估，确认有风险个体的医疗、社会、心理和伦理后果的全面描述，见 癌症遗传学风险评估与咨询 – 健康专业版 ( PDQ?, 美国国家癌症研究所的一部分)。

　　无症状高危家庭成员的检测. 如果在受累 家庭成员中鉴定出STK11 致病性变异 ，宜对高危家庭成员进行分子遗传学检测以确定继续进行临床监测的需要  (见 风险亲属的评估)。

　　小于18岁高危个体的评估. 一旦鉴定出受累家庭成员的STK11致病性变异，可对小于18岁的黑斑息肉综合征高危个体进行检测。因为早期发现具有STK11致病性变异的高危个体影响医疗管理 - 尤其是监管 (见 表 3) – 对高危儿童进行检测是有益的 [美国临床肿瘤协会 2003] (全文). 此类检测还可对发病年龄提供一些信息，因为STK11 错义变异 个体比截短变异个体发病较晚 [Amos et al 2004]；然而，发病年龄在个体之间变化很大。

　　父母通常想在筛查之前知道孩子的遗传状况，以避免对未获得致病性变异的孩子进行不必要的筛查。在基因检测之前，应特别考虑对孩子及父母进行宣教。应该制定一个计划，以便将结果提交给父母及其子女。

　　其它考虑的问题. 建议开PJS 分子遗传学检测的医生和考虑进行此检测的个人，在将样本送到实验前，了解此检测的风险、收益和局限性。建议转诊给遗传顾问和/或一个常规开展测试的中心。

　　貌似新生 致病性变异家庭的考虑.  当患常染色体显性疾病先证者的父母双方均没有先证者的致病性变异或该病的临床证据时，致病性变异可能是新生的。然而，也可探究可能的非医学解释，包括非生物学父亲或母亲（例如辅助生殖）和未公开的收养关系。

　　家庭计划

　　确定遗传风险和讨论产前检测可行性的最佳时间是在怀孕之前。同样，检测无症状家族成员遗传状况的决定最好在怀孕前做出。

　　应该向受累或高风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生育选择）。

　　DNA 库为将来存储DNA备用（通常从血白细胞中提取）。由于将来实验技术以及对基因、等位基因变异和疾病的认识可能进一步提高，应考虑存储受累个体的DNA。

　　一旦明确受累家庭成员的STK11 致病性变异，就可对PJS高风险孕妇进行产前检测和 胚胎植入前遗传学诊断 。

　　医疗专业人士和患病家庭对于产前检查可能存在不同看法，特别是如果检查是以终止妊娠而不是早期诊断为目的。虽然大多数中心认为决定产前检查是父母的决定，但应商讨这些问题。