接受生物制剂治疗的风湿病患者中结核病发病的大规模人群研究

栏目：小说资讯时间：2023-08-10

　　胸科之窗

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　　编译：李一鸣贵州六盘水三院审核：路希维大连市结核病院

　　摘要

　　结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的传染病。使用肿瘤坏死因子抑制剂进行免疫生物学治疗的出现，与该人群中结核病发病率的显著增加有关。【目的】目的评估接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的风湿病患者的肺结核发病率。作为次要目标，我们试图评估死亡率和潜在结核感染筛查对临床影响。【方法】这项回顾性研究包括来自结核病高发区巴西的公共卫生系统登记的风湿病患者，他们在2006年至2016年期间接受了TNF抑制剂的处方。【结果】共纳入5853名风湿病患者。患者主要为女性(68.7%)，年龄49.5(±14.7)岁。共发现肺结核病例43例(每1000人年发病2.86例，是一般人群的18倍)。与依那西普相比，阿达木单抗和赛妥珠单抗的使用者患结核病的风险更高(RR分别为3.11和7.47)。在一组患者中，86%的患者进行了潜在结核感染筛查，30.2%的患者结核菌素皮肤试验呈阳性。尽管进行了潜伏性结核病治疗，但74名患者中有2名(2.7%)被诊断为结核病。总体而言，结核病诊断不会增加死亡率。【结论】在这项针对高发地区风湿病患者的人群研究中，TNF抑制剂的暴露与结核病发病率增加相关。与依那西普相比，阿达木单抗和赛妥珠单抗与结核病多发和早发相关。

　　引言

　　肿瘤坏死因子 (TNF-α)是一种与多种系统性风湿性疾病发病有关的细胞因子。随着此类生物制剂的出现，这些疾病的治疗有了明显的进步，临床结果得到了改善，特别是在常规治疗无效的患者中。肿瘤坏死因子拮抗剂在已被证实在控制类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎(PSA)、类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎(PSA)等有很好的疗效，特别是对常规治疗无效的患者。巴西目前有五种TNF抑制剂可供使用：英夫利昔单抗（IFX），依那西普（ETN），阿达木单抗（ADA），戈利木单抗（GOL）和赛妥珠单抗（CZP）。TNF-α在结核肉芽肿的活化和维持方面的作用突出。已证明TNF-α拮抗剂增加了严重感染(如结核病)的发生率。巴西在世界上结核病负担最重的30个国家中排名第20，约占美洲所有结核病发病病例的三分之一。2017年，巴西报告的结核病发病率为33.5/10万。南里奥格兰德州（RS）的发病率高于全国平均水平，发病率为39.5/10万；为巴西新发结核病发病率最高的四个州之一。与普通人群相比，患有类风湿性关节炎的个体患结核病的风险更高。接受TNF拮抗剂治疗的类风湿性关节炎患者与未服用抗肿瘤坏死因子的类风湿性关节炎患者相比，这种风险高出四倍。在结核病发病率较高的地区，例如在亚洲国家，暴露于肿瘤坏死因子抑制剂制剂的人患结核病的风险几乎高出26倍。在服用英夫利昔单抗的患者中，患病风险可能是普通人群的30倍。考虑到这一增加的风险，建议在开始TNF抑制剂治疗之前筛查和治疗潜在的结核感染(LTBI)。筛查LTBI已被证明可以降低TB再激活的风险。根据西班牙风湿病学会免疫生物制品患者登记处的数据，这一做法在2002年至2006年实施时，已经设法将开始接受TNF抑制剂TNF疗法的患者中的结核病病例减少了78%。根据巴西风湿病学会维护的巴西生物治疗监测登记处（BiobadaBrasil）的记录，先前在巴西进行的一项研究发现，使用TNF拮抗剂抑制剂的结核病发病率为2.8‰。

　　方法

　　研究对象：

　　这项基于人群的回顾性队列研究包括南里奥格兰德州的所有公共卫生系统风湿患者，他们在2006年至2016年期间使用了TNF抑制剂治疗风湿病的药物。纳入参照该州特殊情况药物调配计划的记录，考虑到巴西风湿病临床规程和治疗指南涵盖的那些ICD-10代码。由于结核病在巴西是一种需报告的传染病，因此结核病病例统计是基于疾病报告信息系统获得的结核病报告数据。该系统包括所有确诊为结核病的患者，以及临床表现、治疗方案和最终随访结果。阳性病例由临床诊断与细菌学诊断相关的患者确定。死亡数据来自死亡监测信息系统。为了统一来自这些不同数据库的信息，使用了数据链接技术，从而使用标准化信息在多个数据源中查找相同的个体。用于关联的变量是患者姓名、母亲姓名和出生日期。

　　建议在开始使用TNF抑制剂之前对所有候选治疗的患者进行潜伏性结核病筛查。在医院风湿科门诊接受随访的患者中，在开始生物制剂治疗前均进行结核菌素皮肤试验，如果检测到LTBI，结核菌素试验阳性或胸片提示无结核病治疗史，则提示接受异烟肼治疗。这一信息是从对患者病历的审查中获得的。此外，对有和没有LTBI治疗史的患者进行了潜在的结核感染评估。数据统计：

　　统计分析数据用SPSS18.03版进行分析。因为所有样本都计划包括在研究中，所以没有进行抽样估算。对结核病发病率进行了描述性分析，计算对象为每1000名暴露患者年和每10万名暴露患者。计算的人年是从接受TNF抑制剂治疗的第一天到结核感染、死亡或停止使用TNF抑制剂的日期。

　　对于发病率密度分析，我们使用与第一次接触相关的使用时间来计算与第一次接触相关的发病率，以及在随访期间使用任何TNF抑制剂的总时间来确定研究过程中的累积发病率密度。在研究过程中，我们使用与第一次接触相关的时间来计算与第一次接触相关的发病率，也使用任何TNF抑制剂的总使用时间来确定研究过程中的累积发病率密度。

　　此外，对所有与年龄、性别、基础疾病、抗TNF使用时间和使用抗TNF药物数量相关的数据进行了描述性分析。在结核病例中，我们评估了人口统计学特征、潜在的风湿性疾病、使用的TNF抑制剂，以及从开始TNF抑制剂治疗到发病的时间。南里奥格兰德州的治疗也可能显著高于普通人群。在这种情况下，这项研究的主要目标是估计接受TNF抑制剂治疗风湿病的患者中结核病的发病率。作为次要目标，我们试图评估该人群的死亡率和潜在结核感染筛查对临床结果的影响。

　　图1说明了用于验证与TNF抑制剂TNF试剂暴露相关的结核病例的模型。如果结核病发生在ETN、ADA、GOL或CZP最后一次给药后90天，以及IFX最后一次给药后180天，则被认为与抗TNF治疗有关。90天的期限是根据之前一项评估结核病发病率的研究确定的，药物影响的时间仍在考虑之中。具体地说，考虑英夫利昔单抗的时间延长至180天，因为一些证据表明暴露后28周内存在药物循环。为了比较不同药物之间的结核病发病率，发病率以百分比-年龄来评估，用Fisher‘s精确检验进行统计学意义。P值<0.05为有统计学意义。采用Kaplan-Meier方法分析所有接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者的无病生存期，并使用Mantel-Cox对数秩检验对感兴趣的事件进行药物的面对面比较。患者存活率也采用Kaplan-Meier分析进行评估，该分析包括队列中的所有患者。最后一次死亡记录评估被定义为检查的时间点。LOG-RANK检验用于比较全因死亡率和结核病死亡率。在接受LTBI筛查的患者亚组中，使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验进行分类比较。同样，p值<0.05在所有分析中都被认为是有意义的。这项研究得到了阿雷格里港?Nicas医院和南里奥格兰德州卫生部公共卫生学院研究伦理委员会的批准，意见号为66184417.8.3001.5312。

　　结果

　　从2006年到2016年，共纳入5853名患者和6902个疗程的TNF抑制剂治疗。样本主要为女性(68.7%)，平均年龄为49.1岁。(表1)。公共卫生系统批准在巴西使用的所有五种TNF抑制剂药物都得到了覆盖：阿达利单抗占2980个疗程(43.8%)，依那西普2543例(37.4%)，英夫利昔单抗623例(9.1%)，戈利木单抗492例(7.2%)，赛妥珠单抗164人(2.4%)。

　　在纳入的患者中，3653人(62.4%)被诊断为类风湿性关节炎，1150人(19.7%)被诊断为强直性脊柱炎，872人(14.9%)被诊断为银屑病关节炎，124人(2.1%)被诊断为青少年-尼罗河特发性关节炎，54人(0.9%)被诊断为其他炎症性脊椎关节病。

　　在使用TNF拮抗剂的样本中，4896人(83.6%)在整个研究期间只使用一种TNF抑制剂，而957人(16.4%)接触过两种或两种以上的这类药物。平均随访时间为(2.58±1.95)年。

　　在5853名患者中，有43名在随访期间被诊断出结核病；其中28个发生在第一次使用期间。这些患者的特征在表2.这些患者的平均年龄为49.5±14.7岁。与年龄大于65岁组没有关联（p = 0.298）；妇女中有24名，占发病例数的55.8％；类风湿有28名（65.1％），患有强制性脊柱炎有8名（18.6％），有银屑病性关节炎有6（13.9％），有幼年性关节炎的有1（2.3％）。关于抗TNF药物，27例（62.8％）的病例与阿达利单抗（ADA）有关，10例（23.2％）与依那西普（ETN0相关，3例（7％）与英夫利昔单抗（IFX）相关，2例（4.6%）与赛妥珠单抗（CZP），1例（2.3％）和戈利木单抗（GOL）有关。

　　研究人群中结核病的总发病率为每100,000名接触者中有734.7例。在病人年中，这一发病率相当于每1000病人年暴露2.73例(考虑首次接触TNF抑制剂)，而整个研究人群中结核病的累积发病率为每1000病人年2.86例。按风湿性疾病分类，RA(9305人年暴露)、AS(3054人年暴露)、PSA(2249人年暴露)和JIA(353人年暴露)的累积发病率分别为3/1000人年、2.61/1000人年、2.66/1000人年和2.8/1000人年，组间无显著差异。

　　Table 1. Demographic and clinical features in patients in patients exposed to TNF inhibitors.

　　缩写：RA，类风湿性关节炎；AS，强直性脊柱炎；PSA，银屑病关节炎；JIA，幼年特发性关节炎；TNF，肿瘤坏死因子；IFX，英夫利昔单抗；ETN，依那西普；ADA，adalimumab；GOL，戈利木单抗；CZP，赛妥珠单抗

　　图2.结核病-与首次接触TNF抑制剂有关的比例，以百分比表示。与结核病呈正相关。与结核病呈负相关。P=0.043，Fisher‘s精确检验。

　　图2显示了不同TNF拮抗剂之间的结核病例数与总病例数的关系，ADA、CZP、ETN、GOL和IFX的病例发生率分别为0.7%、1.5%、0.2%、0.3%和0.4%，其中ADA为0.7%，CZP为1.5%，ETN为0.2%，GOL为0.3%，IFX为0.4%。使用ADA发生结核病例的比例明显高于ETN使用者(p＜0.05)。15名患者先前接触过另一种肿瘤坏死因子抑制剂。从开始使用TNF抑制剂治疗到起病的平均时间为0.9±0.5年(即所有抗TNF药物)。

　　在不同的TNF抑制剂药物中，无结核病药物时间（图3）存在显着差异，与ETN相比，首次暴露于ADA的患者发生结核病的可能性更高（p = 0.01），而接受CZP治疗结核病的发作时间更短(p<0.05)。

　　在回归模型中评估变量性别，年龄，接触时间，接触次数，风湿病和接触药物。当进行多元Poisson回归分析时，暴露的数量仍与结核病的发展相关（RR = 1.17，95％CI 1.01至1.37，p = 0.043），表明每次暴露的TB发病率增加了17％。在Poisson回归后与结核病发展风险显着相关后，仍保留了首个接触药物，在药物中，ADA的结核病风险是ETN的3.11倍（RR = 3.11， 95%CI1.16~8.35，p=0.024)。此外，使用CZP还增加了患结核病的风险，相对于ETN而言，高达7.47倍（RR = 7.47，95％CI 1.39–40.0，p = 0.019）。其他药物与ETN的风险无显着差异（p> 0.5）。

　　为评估长期脑外伤治疗而设计的亚样本纳入了阿雷格里港医院风湿病门诊辅助治疗中心的患者。268例接受TNF抑制剂治疗的患者中，232例(86%)在接受TNF抑制剂治疗前接受了结核菌素(PPD)皮试，70例(30.2%)检测为阳性(硬接>5 mm)。93名患者接受了重复的结核菌素皮肤试验，其中3名最终转为阳性。在70例阳性患者中，43例(23.3%)患有类风湿性关节炎(RA)，20例(50%)患有强直性脊柱炎(AS)，7例(24.1%)患有银屑病性关节炎(PSA)，AS患者的PPD阳性率明显高于RA或PSA型患者(p=0.004)。74名患者完成了潜伏性结核病的治疗。肿瘤坏死因子抑制剂治疗期间确诊结核5例。在这些患者中，2例完成了LTBI的治疗，2例PPD皮试无反应，1例未接受PPD试验(在TNF抑制剂开始治疗前2年多进行了PPD试验)。潜伏感染组、无反应性组和未知结果组之间的结核病例数比较，差异无显著性意义(P=0.379，P=0.700)。在这些不同的风湿性疾病中，肺结核病例没有显著差异。

　　图3.A：接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者的生存曲线与他们在随访期间是否发生结核病有关(log-ranking p<0.05)。B：考虑年内无病用药的结核病概率(p<0.02；经log ranking检验，所有TNF p<0.01)。

　　关于全因死亡，总体样本中有250人死亡(4.3%)。在结核病患者中，有2例(均为类风湿性关节炎)有与结核病相关的死亡。如图4所示，根据Kaplan-Meier方法，这些患者的平均10年总生存率为95.7%，在全因死亡和结核病死亡中经对数秩检验(p=0.2)无统计学差异。

　　图4.使用肿瘤坏死因子拮抗剂患者的存活率与一般原因死亡和结核病死亡的关系。(经对数秩检验，P=0，20)。0=所有原因造成的死亡。1=死于结核病。

　　讨论

　　巴西是一个结核病发病率高的国家，尤其是在南里奥格兰德州。我们的研究发现，首次接触抗TNF药物时，结核病发病率为每1000名患者年暴露2.73人。这一比率与巴西以前对RA患者的研究(2.86/1000人年)相似，也与意大利和加拿大等国在TNF抑制剂处方的头几年进行的研究相似，后者报告的发病率分别为2.46/1000人年和2.57/1000人年暴露。这些国家的普通人口结核病发病率比巴西低得多。然而，由于这些研究是在TNF抑制剂治疗风湿性疾病初期进行的，那时LTBI的筛查和治疗方案还不完善，因此肉芽肿性疾病再激活的风险更高，人口中的病例更多。LTBI治疗的实施显示，在那些暴露于TNF抑制剂治疗的人中，没有遵循潜伏结核病治疗指南的人发生结核病反应的可能性增加了7倍，而在那些接受治疗的人中，活动性结核病病例的比率降低了78%。

　　从这个意义上说，我们对门诊风湿病门诊患者的亚组分析在TNF抑制剂治疗开始之前评估了LTBI筛查和治疗。虽然γ-干扰素释放试验比结核菌素试验有更好的重复性和特异性，但在一般人群中结核病发病率较高的地区尚未明确使用，我国推荐使用结核菌素试验来评估潜在结核病。86%的患者在开始使用免疫生物制剂之前进行了结核菌素试验，大约30%的试验呈阳性，与文献中其他描述的比率相似。不同风湿性疾病的比较显示，强直性脊柱炎（较类风湿或银屑病性关节炎）的PPD阳性率明显更高，这一发现与众所周知的类风湿患者对结核菌素的低反应性是一致的。然而，尽管类风湿患者对皮肤试验反应反应较差，具有假阴性的风险，但这组RA患者动性结核病的风险并不高。最终，不同风湿病患者的结核病感染率没有显著差异。

　　与以前的调查一样，我们的研究显示，在接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的风湿病患者中，结核病的发病率很高，大约是南里奥格兰德州普通人群的18倍。

　　不同的TNF拮抗剂中，首次使用阿达木单抗和赛妥珠单抗治疗的患者结核病发病率较高，而依那西普患者的发病率最低。值得强调的是，在比较中发现的唯一在统计学上显著的差异是阿达木单抗和依那西普之间，结核病发病与阿达木单抗治疗呈正相关，依那西普治疗与结核病发病呈负相关，与依那西普相比，患结核病的风险约高3倍。结核病发病与依那西普治疗不相关在以前的研究中已有报道。依那西普使用者患结核病的风险较低与其作用机制有关。依那西普倾向于以一种不太稳定的方式与TNF结合，这可能与肉芽肿的结构损害较小有关，特别是与阿达木单抗和英夫利昔单抗相比。我们发现服用赛妥珠单抗的患者中结核病发病率有上升的趋势。然而，这种差异在统计学上并不显著，可能是因为服用这种药物的患者数量较少；然而，关于赛妥珠单抗疗法的一个有趣的、具有统计学意义的发现是，与其他TNF抑制剂药物相比，赛妥珠单抗疗法在第一年发生结核病的可能性最高。此外，与依那西普相比，发展成结核病的风险约高7倍。一些研究已经注意到使用赛妥珠单抗治疗有结核病例增多的趋势，但由于该药物较新，因此对该药物的实际研究很少。然而，来自临床试验的数据也支持与大量结核病病例有关。与我们的队列研究不同，使用BiobadaBrasil注册数据的一些研究报道没有显示使用戈利木单抗（GOL）和赛妥珠单抗（CZP）有结核病病例。

　　除了与TNF拮抗剂类型相关的风险外，由于我们的研究设计，另一个可以评估的特征是与使用TNF拮抗剂的次数相关的患结核病风险增加，每次风险增加17%。尽管暴露时间并不像以前的研究那样具有更高的风险。

　　考虑到评估的风湿性疾病的不同，我们在研究的不同风湿性病例中发现结核病的发病率没有统计学意义上的差异。尽管与普通人群相比，类风湿性关节炎患者患结核病的风险增加，但当比较炎性关节病中使用TNF抑制剂与结核病的风险时，我们的研究和以前的研究发现没有显著差异。

　　关于结核病发展的平均时间，在接受TNF拮抗剂治疗的第一年就已经发现了活动性肉芽肿性疾病(平均时间为0.9±0.5年)。几项研究证实了这一点，这些研究表明，在TNF抑制剂治疗的头几个月里，结核病发生的风险更高，这是一种可归因于潜伏疾病重新激活的现象。此外，考虑到无病生存时间，暴露于阿达木单抗的患者多年来患结核病的可能性明显高于暴露于依那西普的患者，与所有其他TNF抑制剂药物相比，赛妥珠单抗使用者在暴露的第一年发病结核病的可能性也明显更高。

　　与以前的研究一样，对结核发病部位分析显示肺结核占主导地位(n=26，60.4%)。13例(30.2%)发现肺外结核，这一比率低于以前国家登记数据研究中报告的比率。在这个使用TNF拮抗剂的队列中，总体存活率为95.7%。因此，在研究期间，全因死亡率为4.3%。在发生结核病的病例中，有2例死亡可归因于结核感染(4.6%)。这些发现与以前关于接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的结核病患者死亡率数据的报道相似。结核病可归因性死亡率一直低于普通人群，这可能是由于普通人群中存在感染艾滋病病毒的患者所致。

　　这项研究是评估南里奥格兰德州接受TNF抑制剂治疗风湿病患者中结核病发病率的第一次大型调查，也是巴西第一次使用真实的、以人群为基础的数据，在如此长的随访期内，评估具有不同风湿性疾病的如此庞大的人口(n=5853)中结核病发病率的大型调查之一。在巴西，这项研究是第一次对接受TNF抑制剂治疗风湿病的患者的结核病发病率进行评估，也是巴西第一次使用真实的、基于人群的数据评估具有不同风湿性条件的如此大量人口(n=5853)的结核病发病率。

　　这项研究的一些局限性是回顾性设计固有的。由于我们的数据是从现有的记录中检索出来的，除了我们的亚组分析之外，在TNF抑制剂治疗开始之前，没有关于LTBI筛查和治疗的信息。此外，对TNF拮抗剂的暴露仅通过药物分配和停药的替代指标进行评估。例如，我们没有分析伴随使用其他抗风湿病药物的数据，也没有评估TNF抑制剂治疗是否与糖皮质激素联合使用，这可能会构成该人群中结核病发展的额外危险因素。除了我们研究中的这些限制之外，我们还无法评估可能与宿主相关的结核病危险因素，如药物或酒精使用、相关的合并症和社会经济状况。我们对英夫利昔单抗和戈利木单抗的处方也较少，应谨慎解释它们与结核病的负相关性。然而，这是迄今为止在巴西对接受TNF抑制剂治疗风湿病的患者进行的最大规模的回顾性队列研究。尽管有追溯性的设计，但结核病和死亡率记录分别从SINAN和SUS死亡率信息系统获得，这一事实确保了这些数据是可靠的，因为结核病在巴西是一种应报告的疾病，相关的死亡率数据是从官方死亡证明输入死亡信息系统的。此外，我们的研究只包括使用公共卫生系统的患者，不包括通过医疗保险或私人获得的TNF抑制剂处方的患者，这可能是一种选择偏差，然而，巴西的一项研究在样本中显示，拥有医疗保险的患者仅占免疫生物学处方的约15%。

　　结论

　　系统性风湿病患者使用TNF抑制剂治疗大大增加了这一人群中结核病的发病率，与普通人群相比，这些患者的结核病发病率增加了18倍。考虑到我们样本使用的不同的TNF抑制剂药物，我们的研究表明，阿达木单抗比依那西普导致的结核病病例数量更多。最后，我们发现，CZP等新药在评估其潜在的感染性不良事件方面具有更短的上市后监测期，似乎与更高的结核病发生率相关。这突出了适当筛查和治疗潜伏性结核病的必要性，以及监测与结核病患者的新接触者的必要性，按照最近的建议对初步筛查阴性的人进行年度筛查，并讨论在这一人群中更广泛地使用IGRA定量测试。