从EGFR突变NSCLC到SCLC的组织学转变：揭开伪装者的面具

　　

　　??

　　EGFR-TKIs耐药是临床上面临的一个难点，耐药原因包括：EGFR扩增、MET扩增、HER-2扩增、BRAF突变以及小细胞肺癌（SCLC）转变等原因。针对BRAF、MET等多个靶点都有相应的临床试验正在进行，而对于SCLC转变呢？先让我们更多的了解一下“它”。????????????????

　　对吉非替尼治疗敏感的体细胞EGFR突变晚期NSCLC，是肿瘤治疗领域的重要进展，即定义了转移性阶段的这部分患者群体（他们之前的生存预后很差），可以通过耐受性良好的口服治疗获得有效治疗，导致症状快速缓解甚至恢复正常生活，中位OS超过2年。EGFR突变NSCLC的这种治疗模式已经被复制，如ALK和ROS1改变等，从而将NSCLC分为分子分型。

　　尽管有这一重大进展，但对EGFR-TKIs的获得性耐药是普遍存在的，目前已经观察到几种靶点依赖性（on-target）和靶点非依赖性（off-target）的耐药机制。需要关注的是，接受第一代EGFR-TKIs治疗，出现组织学转分化为间充质和高级别神经内分泌组织学亚型的发生率为5%至14%，证明了药物介导的进化选择压力对NSCLC的可塑性，且保留了亲代腺癌EGFR突变等位基因。但是这种转变的SCLC没有保留EGFR敏感性，且表现出侵袭性，常与它们的转分化组织学一致，在影像学上具有阶段性的进展。神经内分泌肿瘤常对铂-依托泊苷敏感，尽管是短暂的，且对免疫检查点抑制剂有耐药性，预后很差。

　　既往有一项包含67个病例的汇总研究发现，与21外显子L858R突变人群相比，19外显子缺失突变人群的SCLC转变发生率更高，出现转变的中位时间为17.8个月，转变后的中位生存期为10.9个月。这种组织学转变也在一线使用奥希替尼后进展的患者中被发现，有一个小型研究发现~15%的患者发生组织学转变，包括SCLC（4%）、鳞状组织学亚型（7%）和组织学多型亚型（4%）。因此，更好地了解这种转分化的生物学和临床基础，才能确定潜在的预防策略、监测策略和个体化方案的制定，最终使患者获得最大程度的生存。

　　三个SCLC主要的大规模基因组测序项目已经完成，SCLC的特征是普遍存在体细胞变异，导致肿瘤蛋白p53基因（TP53）和视网膜母细胞瘤1基因（RB1）的功能丧失，同时伴有其他变异例如：SRY-box 2基因（SOX2）、notch基因（NOTCH）以及v-myc骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC），潜在地将SCLC分为四大亚型（SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y，以及SCLC-P），由不同的转录调节因子（ASCL-1、神经元分化因子1、YES关联蛋白1，以及POU2F3）驱动，具有潜在不同的治疗弱点。

　　有一项来自韩国的研究，对4名SCLC转变病例的9个肿瘤组织进行全基因组测序。结果显示，83%的转变样本中通过免疫组化检测出TP53和RB1的功能丧失，而在未转变对照样本中这一比例为3%，提示在两个关键等位基因功能丧失的情况下，SCLC转变的相对风险高出43倍。重要的是，这种克隆起源在癌症发展的早期和TKI治疗前就被发现了。有研究者发现，在发生SCLC转变的EGFR突变病例中，出现EGFR低表达或表达缺失，以及RB1丧失，但仅这一点不足以驱动组织学转变，提示也受到其他因素（例如：P53功能丧失）影响的多能干细胞群，容易逐渐发生表观遗传重编程，进入对EGFR信号产生抗性的神经内分泌状态。

　　

　　图：描述腺癌向SCLC转变的分子事件假设模型. 肺泡II型细胞有可能形成腺癌和SCLC，这取决于关键癌基因和肿瘤抑制因子的突变状态。从腺癌到SCLC的转变涉及EGFR和RB1基因的变化。图片来自：Lancet Oncol. 2015; 16(4): e165-e172.

　　随后，Offin等研究者在JTO杂志发表了一项晚期EGFR突变NSCLC患者的临床和分子研究结果，尤其是存在三突变型（EGFR、TP53和RB1）的患者（n=43，占EGFR突变病例的5%），设置了142例对照组（EGFR突变型，TP53和RB1野生型）。接受TKIs治疗后的中位转变时间为1.1年。在所有7例SCLC转变病例中均存在三突变。在三突变患者中，转变率为18%，而EGFR单突变患者的转化率为0%。目前认为，TP53和RB1异常是SCLC转变所必需的，但不是充分的。存在三突变患者的TKI治疗中位持续时间比仅EGFR突变对照组短得多（9.5个月 vs 36.6个月），同时存在显着的生存差异（29.1个月 vs 56.4个月）。重要的是，与EGFR单突变者相比，三突变者中观察到获得性EGFR T790M突变率显著降低（17% vs 47%）。

　　基于纪念斯隆凯特琳癌症中心——可干预的肿瘤靶点综合突变谱分析（Memorial Sloan Kettering–integrated mutation profiling of actionable cancer targets，MSK-IMPACT），在组织学转变之前确定关键的基因组变异：TP53和RB1的功能失活，主要通过野生型等位基因的缺失和丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT信号通路、ERBB2受体酪氨酸激酶、成纤维细胞生长因子受体、雷帕霉素的作用靶点、以及PI3K-AKT信号通路等有关，这可能代表着未来预防转变的治疗靶点。虽然没有评估基线EGFR表达水平，但转变前样本中EGFR扩增较不常见，这可能提示EGFR依赖性的基因组标记以及其他与转化相关的基因组变化，在组织学转变之前就已经存在了。最后，与未出现转变的三突变人群相比，转变人群在转变前的三突变特征是载脂蛋白B mRNA编辑酶富集催化多肽（apolipoprotein B mRNA editing enzymecatalytic polypeptide like，APOBEC）富集。

　　尽管需要更大的队列来证实，但这些发现是进一步确定EGFR突变型NSCLC分子异质性的重要一步。有几个问题仍未得到解答：转分化率是否会随着一线奥希替尼用药比例的升高而变化？因为奥希替尼具有更持久的EGFR激酶抑制作用；除了TP53和RB1等位基因功能丧失以外，还需要哪些额外的分子事件来促进转分化，更重要的是，它可以被预防吗？有证据提示，EGFR-TKI联合化疗可改善生存获益，局部治疗也有获益，或许这种多模式联合方案对于这组具有高转分化风险的三突变人群可能适用。

　　目前EGFR-TKIs是EGFR突变NSCLC的标准一线治疗方法，但是我们需要更好地预测和预防这种“伪装者”。现在是基因组和免疫组化检测的生物标志物时代。在诊断EGFR突变时，常规检测并报告TP53和RB1功能丧失，可以更好地了解EGFR突变驱动因素的基因组背景，这是识别这种“伪装者”的关键。只有这样，才能前瞻性地将这组患者定义为一个独立的分子分型，进一步研究这种疾病的自然史并实施分层，尽可能制定最合理的治疗策略。

　　参考文献

　　J Thorac Oncol. 2019 Oct; 14(10): 1689-1691. doi: 10.1016/j.jtho.2019.07.010.

　　

　　Copyright ? 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

　　欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

　　免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。