医学研究三大伦理原则：尊重、获益、公平

　　“《贝尔蒙报告》提出的人体研究伦理三原则是临床试验伦理学发展历史上跨时代的大事，堪比牛顿三大定律对物理学的意义。其中，“尊重”和“获益”两个原则其实是对《赫尔辛基宣言》的继承和发展。唯有“公平”原则是《贝尔蒙报告》独立而伟大的贡献，而这正是源自对塔斯基吉梅毒试验反思的结果。”

　　—

　　不错的临床试验科普，从头开始讲临床试验这个制度的发展演化，谈到许多重要的历史实践：吃水果防治坏血病实验、反应停事件、美国磺胺事件、美国塔斯基吉梅毒试验等，也讲了历史上多个相关重要文件的核心思想。

　　一个小缺陷是提到统计学的时候一带而过，我本来是希望作者也能讲讲跟临床试验相关的部分。

　　书中重要信息：

　　1：临床试验的四大原则：对照、双盲、随机、重复；

　　2：《贝尔蒙报告》提出医学研究的三大伦理原则：尊重、获益、公平；

　　总体评价4星，不错。

　　以下是书中一些内容的摘抄：

　　—

　　第一篇 智慧之路

　　一、神农尝百草

　　二、从希波克拉底到阿维森纳

　　阿维森纳做了一个试验，仅凭这一试验的光芒，就足以让他流芳千古。阿维森纳把两只体质相同、喂养方式也相同的小羊放在两个完全不同的环境里圈养。一只小羊的生活环境平静而安逸，另一只小羊却邻狼笼而居。不久以后，与狼为邻的小羊逐渐消瘦而死去。这一试验有力地证明了不良环境对生命状态的影响。

　　与阿维森纳几乎同时代的另一个空间，中国宋代苏颂所著的《本草图经》里记载了一个类似的“对照试验”故事。这个故事描述的是如何分辨上党人参效应的一个试验。试验选择了两个人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，分别步行三五里路。

　　三、詹姆斯·林德和伟大的坏血病试验

　　1747年5月20日，林德再次随船出海。这一次，他有机会实施了其亲自设计的试验，这一试验也使他的名字永垂史册。试验是在出海两个月之后开始的，彼时坏血病患者开始在船上大量出现。

　　詹姆斯·林德的坏血病试验之所以伟大，不只在于确证了坏血病的有效治疗方法，更在于其在临床试验方法学发展史上的跨时代地位。它是历史上第一次尝试用系统的对照试验方法检验药物的疗效。

　　四、神奇的安慰剂效应

　　海加斯发现的这种神奇的效应，被后人称为“安慰剂效应”（placebo effect）。简而言之，安慰剂效应就是指患者虽然接受无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，从而使得疾病症状得到缓解的现象。

　　五、安慰剂的历史浮沉

　　六、蒙上你的眼睛

　　早在1880年，密尔沃基医学院的研究者就进行了一个“双盲+安慰剂”对照的临床试验以验证顺势疗法的疗效。试验中，受试者和研究者都不知道所接受的治疗是真正的顺势疗法，还是仅仅服用了一颗糖丸。

　　七、从“双盲”到“三盲”

　　A与B两种药的外观或气味差异很大又无法改变，怎么办呢？人类很聪明，想出了一个办法，就是“双盲双模拟”。首先分别制备外观与气味都与A药或B药相同的A药安慰剂和B药安慰剂。在分组用药时，服A药组加服B药安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一种药物和另一种药物的安慰剂两种药。

　　有必要进一步对临床试验的数据收集者和统计分析师设盲，从而避免在数据收集和数据分析过程中的主观人为因素导致的倾向性偏倚。这样就产生了“三盲试验”的概念，即让研究对象、研究人员和数据收集者及分析者都不知道研究对象分组及用药情况的盲法设置方法。

　　八、随机化的起源

　　随机临床试验的思想早在17世纪中叶就已经萌芽。当时，荷兰一位名叫范·荷尔蒙特（Van Helmont）的医生设计了一个临床试验，目的是比较当时盛行的放血疗法与他发明的新疗法的疗效。

　　1925年，费希尔在其论著《研究工作的统计方法》里首次提出了试验设计的随机化原则，对后世影响深远。1935年，费希尔在他的《试验设计法》（The Design of Experiments）中对随机化做了系统阐述，并指出随机化是应用统计分析的前提条件。

　　九、肺结核和伟大的链霉素试验

　　1948年，英国医学研究委员会牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素治疗肺结核的疗效。这项试验给了希尔实现理想的绝好机会，他也不负众望，做出了继詹姆斯·林德的败血病试验以后，临床试验方法学发展史上第二个标志性的试验。

　　十、重复见真知

　　由此可见，样本量太小就无法揭示迷雾中的真相，样本量越大，试验结果越接近真实值。但是，同时又产生了一个问题，在临床试验中，是不是样本量越大越好呢？

　　十一、回到真实世界

　　到此为止，临床试验设计的四大原则——对照、双盲、随机以及重复，我们都已经沿着历史的脉络一一展开，关于临床试验方法学的讨论也到了尾声。这四大基本原则，构成了随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）的基本要义，是目前药物临床试验设计的“金标准”。

　　进一步的，在PCT的基础上产生了真实世界研究（real wordstudy, RWS）。简单地说，RWS起源于PCT，是在较大样本量的条件下，根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施，以具有广泛意义的长期指标而非特定症状进行的效果治疗。

　　2016年底，美国国会公布了《21世纪治愈法案》，批准了关于利用“真实世界证据”（real world evidence, RWE）取代传统临床试验结果作为扩大适应证的审批依据。

　　第二篇苍穹之下

　　十二、《丛林》与《纯净食品和药品法案》

　　由于“专利药”行业的势力强大，在很大程度上左右了美国联邦政府的决策，成功地阻止了联邦议案的通过。从1879年到1905年，至少有190个和食品、药品立法相关的议案提交给美国国会，但均未获准通过。

　　1906年的PFDA并不对药品本身进行限制，只是要求药品标签提供更多的信息。因此，消费者的安全保障是基于产品标签的真实性，并由消费者自由决定，而不是依赖于药品的上市前审批。当然，PFDA也不涉及对药品上市前临床试验的任何规定。

　　十三、“磺胺”与《食品、药品和化妆品法》

　　这部法案最大的本质缺陷，就是不在有毒、有害的药品上市销售前加以禁止，而是在上市并产生危害以后才采取惩罚和补救措施，即危害在先、监管在后。事实证明，这样做收效甚微，阻力甚大，而且危害巨大。

　　【磺胺】事件发生数月之后，美国国会终于在1938年6月通过了《食品、药品和化妆品法》（Food, Drug and Cosmetic Act，FDCA），FDCA由富兰克林·罗斯福总统签字生效。这部法案为美国的药品生产和销售奠定了基本框架。

　　十四、“反应停”与《科夫沃-哈里斯修正案》

　　虽然“反应停惨剧”仅涉及药品安全性，而与药效无关，但事件的发生促使美国国会关于药品上市监管以及上市前研究进一步严格化的讨论迅速激烈起来，并在1962年迅速通过了《科沃夫-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendments）。

　　十五、医生审判与《纽伦堡法典》

　　1947年8月19日，让我们记住这个日子。这一天是纽伦堡“医生审判”的宣判之日。法官在宣读对纳粹医生的最终判决之前，宣读了10条人体试验的伦理原则。这10条原则被后人称为《纽伦堡法典》（the Nuremberg Code）。

　　至关重要的，也是《纽伦堡法典》最重要的贡献，就是提出了人体研究的另一条核心伦理原则——“尊重”原则，也就是“自愿同意”原则。

　　十六、《赫尔辛基宣言》在1964

　　《赫尔辛基宣言》（1964）明确提出：“临床研究必须建立在试验室和动物试验基础上，遵守科学原则”；“临床研究只能由合格的科学人员进行”。

　　十七、《赫尔辛基宣言》在1975

　　《赫尔辛基宣言》（1975）的伟大在于，构建了临床试验受试者保护的“四保险”机制：第一，研究者伦理至上；第二，受试者知情同意；第三，独立审查委员会审查；第四，结果发表伦理要求。

　　十八、塔斯基吉梅毒试验

　　1932年，美国公共卫生部（U.S. Public Health Service，USPHS）在塔斯基吉启动了一项人体试验，旨在观察男性黑人梅毒患者在未经治疗情况下的疾病自然进程。

　　十九、贝尔蒙报告

　　《贝尔蒙报告》提出的人体研究伦理三原则是临床试验伦理学发展历史上跨时代的大事，堪比牛顿三大定律对物理学的意义。其中，“尊重”和“获益”两个原则其实是对《赫尔辛基宣言》的继承和发展。唯有“公平”原则是《贝尔蒙报告》独立而伟大的贡献，而这正是源自对塔斯基吉梅毒试验反思的结果。

　　根据“公正”原则，人体试验的研究者不能将某些能带来更大的潜在好处的试验只施与某些特定人群，而将某些可能带来更大风险的试验只施与另一些特定人群。这正是塔斯基吉梅毒试验等若干臭名昭著的临床试验发生的根本原因。

　　二十、药物临床试验质量管理规范（GCP）的诞生

　　特别是吸取史密斯医生造假案的教训，FDA在21 CFR312的相关条款里明确规定了临床研究者承担保存并保留精准试验记录的责任。有了这样的职责界定，在关于临床试验造假行为的认定和起诉中，FDA就有了法律的武器。

　　第三篇 工业革命

　　二十一、临床试验工业革命1.0

　　二十二、GCP的国际化及ICH-GCP

　　二十三、ICH-GCP的核心原则

　　二十四、临床试验的全球化

　　药品要在全世界销售，首先要面临一个科学问题：药品的安全性和有效性能否适用于全世界患者？事实上，这也确实是一个问题。

　　二十五、CIOMS登场

　　二十六、坚持还是妥协：《赫尔辛基宣言》走进21世纪

　　《赫尔辛基宣言》2000年版坚持了伦理至上的原则，对南部非洲试验引起的安慰剂使用原则争议做出了条件反射式的反应，在其29条里明确规定“只要存在最佳干预措施，临床试验中就不能够使用安慰剂”。

　　二十七、临床试验工业革命2.0

　　二十八、新时代，新设计

　　简单地说，适应性设计就是在研究进程中，根据前期结果调整后续方案。目前实际应用最广泛的就是调整样本量。也可以调整研究对象选择标准、各治疗组的受试者分配比例、剂量，增加新的治疗组、统计方法，甚至改变研究终点或者改变统计假设等。

　　二十九、在阳光下博弈

　　三十、开始的结束：临床试验工业革命3.0

　　随着大数据技术的成熟，真实世界研究（real world study,RWS）成为当下炙手可热的焦点，包括针对回顾性医疗大数据及医保大数据的研究以及前瞻性的注册登记研究等真实世界研究模式，已经和RCT形成了互相补充、互相竞争的局面。

　　全文完

　　相关链接：

　　想跟小编讨论请移步知识星球