CRC宣武之声｜学会临床科研方法和科研设计、注册和伦理

　　    

　　01

　　临床研究概述

　　为什么要做临床研究？ 

　　回顾医学史，现代医学是从经验医学向循证医学发展的过程。循证医学的目的是寻找最佳证据并应用于临床。

　　以前我们治疗病人更多是根据大夫的个人经验，或者一些专家的意见；现在，在循证医学的框架之下，我们更多的是去寻找最佳的证据，根据证据再确定哪种治疗方式更好，哪一类病人更适合这样的治疗方式。

　　临床研究的目的是就是为循证医学提供证据。

　　在做临床研究之前，要明确问题是什么？

　　背景问题(background questions):例如，什么是颈内动脉动脉狭窄？颈内动脉动脉狭窄如何治疗？

　　前景问题(foreground questions):例如，无症状颈内动脉重度狭窄患者手术治疗是否优于药物治疗？

　　阐明你的问题

　　前景问题，临床问题，首先我们要把问题进行解构。

　　解构问题：患者、暴露因素、结局

　　临床问题 →科研语言：PICO原则

　　患者或人群（Patient or Population）：研究对象是谁？

　　干预或暴露因素（Intervention or exposure）：如药物、手术、危险因素等，我们希望与之比较的治疗策略是什么？可能有害的暴露因素是什么？

　　比较因素（Comparison）：除了干预组及暴露组，还需要包括相比较的非干预组或非暴露组

　　结局（Outcome）：与干预或者暴露因素相关的结局

　　临床问题分类：

　　治疗：干预措施对患者-重要结局的效应

　　例如，对于患者来说，哪种治疗方式更好？一个手术方式，对于病人是否有效果？是不是不药物治疗更好？

　　伤害：确定潜在危险因素的效应

　　例如，在外科专业，会考虑手术的并发症，治疗会不会带来风险？

　　鉴别诊断：具有特定临床表现的患者，确定各种不同疾病的频率

　　诊断：评估诊断试验区分是否患有目标状态或疾病的能力

　　预后：估计患者未来的疾病过程

　　根据问题合理设计研究

　　不同的问题会考虑不同的研究设计。

　　治疗问题，最常用的设计是随机对照的试验。

　　伤害问题，更多地去设计观察性的研究试验，例如队列研究，回顾性研究。

　　鉴别诊断，诊断、预后更偏向于内科角度去观察病人。

　　这次重点分享治疗问题的科研设计。

　　证据级别金字塔

　　设计临床试验先要引入一个概念，证据级别金字塔。

　　证据级别最高的研究：基于RCT的IPD 系统评价！（IPD：Individual patient data个体患者数据）

　　我们常说的meta分析，高质量的meta分析证据等级是最高的。

　　02

　　临床研究设计实例

　　临床研究设计实例

　　远端、近端栓塞保护装置在高危颈内动脉狭窄支架成型术中的保护作用比较研究

　　Moma vs Spider in CAS with High risk MOSCASH

　　问题的发现

　　以CAS术中的栓塞保护装置选择为例进行分析

　　CAS的优势

　　Ⅰ  无需全麻，创伤小

　　Ⅱ 心脏并发症少

　　Ⅲ 时间快

　　Ⅳ 不阻断血流

　　劣势：新发梗死多，长期影响认知

　　治疗方式（CAS：围术期小卒中事件比例更高）

　　材料选择（EPD/Stent）

　　斑块特征（易损斑块）

　　CAS治疗方式没有办法避免可能会去干扰斑块，形成一些新发的小梗死，而具有一些特征的斑块更有可能发生不良事件，所谓易损斑块，便更需要关注。

　　斑块特征 & 临床决策

　　易损斑块：脂质丰富，薄层纤维帽，斑块内出血，浅层钙化结节，炎症活跃。

　　如何让支架治疗更加安全有效？在手术前，判断斑块的特点。

　　现在认为核磁的准确程度最高，且无创。

　　斑块评价：

　　颈动脉的TOF-MRA成像中，斑块内高信号与支架术后新发梗死有很明显的相关性。即TOF出现斑块内高信号的病人在支架植入后，围手术期可能更容易出现新发的梗死。

　　TOF-MRA高信号→易损斑块（IPH）→NILs↑

　　术前IPH的评估

　　指导治疗方式选择

　　预测CAS预后

　　合并斑块内出血等特征的易损斑块，CAS围术期卒中事件风险高

　　应用MRI术前评价斑块，易损斑块可以选择CEA，降低CAS风险

　　术前进行斑块的评价，用TOF去评价。

　　评价有两个作用：

　　1、有阳性的病人不做CAS（支架植入），而是去做手术，

　　2、有一部分病人不适合直接这么单纯地去做手术的，但是做支架风险高，考虑在术中使用栓塞保护装置。

　　市面上的栓塞保护装置最主要的三种设计原理：

　　1、保护伞

　　2、远端的球囊

　　3、近端结合颈总的球囊和颈外的球囊来阻断血流

　　保护装置的选择尚无推荐

　　从上面的研究可以发现，保护装置的选择并没有一个定论，证据是不足的。需要我们去提供新的证据，于是我们决定去设计一个试验，在有高危的斑块的病人人群里，去选择栓塞保护装置。

　　高危斑块CAS栓塞保护装置如何选择？

　　研究设计

　　从朴素的角度，选择两种不同的栓塞保护装置，他们的原理不一样，远端的保护伞有他的问题，要先通过斑块再打开保护装置。但是近端的球囊MoMa的这个装置我们可以在不干扰斑块的情况下，阻断血流从根本上去解决这个问题。

　　于是我们就有一个假设，认为MoMa这个装置近端的保护装置的保护效力，要比远端的保护装置更好。就把MoMa选作为一个试验组，干预组。以Spider为代表的这种保护伞，定为一个对照组。

　　结局的选择：影像学新发梗死作为一个主要终点设计的这个试验。然后根据PICOS原则，推进试验。

　　治疗相关的问题更合适设计随机对照试验，来实现临床证据的获取。

　　以我们设计的框架即想要的病人收进来随机分成两组。一组用MoMa一组用Spider。最后通过指标来判定哪个更好。

　　纳入排除标准的制定

　　纳入标准：定义高危颈动脉斑块患者

　　年龄＞40岁，性别不限，存在一条以上动脉粥样硬化斑块的风险因素；

　　狭窄程度：DSA证实颈内动脉狭窄造影狭窄＞70%，或症状性颈内动脉狭窄（术前180天内同侧神经系统缺血性事件，包括脑卒中事件及TIA）造影狭窄＞50%；

　　        术前TOF-MRA斑块内高信号；

　　颈动脉解剖形态可以选择任意一种栓塞保护装置（近端和远端）；

　　参与者愿意遵守方案要求和数据收集程序；

　　参与者理解并签署知情同意书；

　　排除标准：排除手术禁忌及干扰

　　广泛的同侧或致残性卒中（mRS≥2）；

　　近15天内出现同侧明确缺血性卒中事件，DWI影像可见明显较大面积新发梗塞病灶；

　　合并同侧颅内串联病变，需要同期治疗；

　　主动脉弓存在累及颈总动脉或头臂干的严重钙化或迂曲；

　　慢性或阵发性房颤患者正接受抗凝治疗；

　　30天内急性冠脉综合征发作病史；

　　近1个月内有出血倾向病史或凝血障碍或存在抗血小板及抗凝治疗禁忌；

　　存在已知的阿司匹林、肝素、氯吡格雷、支架等过敏史；

　　妊娠期或哺乳期妇女；

　　Tips：

　　我们很多时候会纳入标准写“患者愿意参加”，排除标准写的是“患者不愿意参加”，这样的排除标准就不太符合试验制定的要求。

　　确定试验组与对照组

　　考虑研究假设

　　优效性试验

　　非劣效性试验

　　可行性及可推广性

　　合理性：切忌选择错误的对照

　　安慰剂

　　弱效对照

　　错误的剂量

　　Tips：

　　在确定试验组的时候不是拿着一张产品手册，随便揪两个出来去做对比。在设计临床试验的时候要注意一下几点：

　　1、要考虑好研究假设的预期能不能得到结果，要考虑一下得出这个假设的基本逻辑；

　　2、考虑到可行性跟推广性，不能去选择一些临床使用的并不是特别多的，或者说使用难度会非常大一些东西，它很难进行推广；

　　3、考虑合理性，切忌选择错误的对照，试验组很多时候很好地去选择了，但对照组在选择的时候就需要特别注意，例如在药物试验里面考虑到是不是去选择安慰剂作为一个对照组，如果说这个治疗方式已经有很明确的药物比安慰剂的效果好，选择安慰剂就不太合适，还有一些研究选择一些弱效的对照，例如一些药物常规已经不再作为一线治疗，再去选择这些药物进行作为对照，也不太合适。

　　4、在药物试验里面可能会涉及到一些错误的剂量也要避免，在我们外科的试验里面主要考虑选择这样的对照能不能得到阳性结果，我们要有个预判。也就是我们这样的结果，选择对照组，是不是能够合理的得到一个有价值的证据。

　　选择合适的结局

　　首选重要的临床结局

　　卒中、心梗、健康相关生命质量及死亡等“硬”指标

　　次选替代结局

　　影像学指标、检验指标等“软”指标

　　1. 替代结局与临床结局之间是否存在强烈而独立一致的相关性

　　2. 既往同类药物试验是否一致显示替代终点的改善可带来目标结局的改善

　　3. 既往其他药物的随机试验是否一致显示替代终点的改善可带来目标结局的改善

　　Composite outcome of any stroke, death, or MI within 30 days was 8.1% (13/160) in the IPH group and 2.1% (5/239) in the non-IPH group （p<0.01）

　　The rate of postoperative infarct on DWI was 49.7% (75/161) for the IPH group and 33.6% (81/ 241) for the non-IPH group (OR=2.01, 95% CI 1.31 to 3.09, p<0.01).

　　确定结局

　　CAS治疗有效标准：支架置入后，造影所示残余狭窄＜30%。

　　主要研究终点：术后7天内，同侧DWI新发梗死灶发生率。

　　次要研究终点：

　　围术期卒中、急性心梗、死亡等严重不良事件；

　　术后任何出血事件、急性肾功能损伤等手术相关并发症；

　　术后7天，同侧DWI新发梗死的数量、体积和部位；

　　术后7天，对侧DWI新发梗死的数量、体积和部位；

　　术后7天，mRS最佳评分；

　　术后6个月时，患者MoCA、MMSE评分。

　　Tips：

　　以我们的研究为例，首选角度是卒中、心梗或者死亡。选择30天内作为指标是最合适，但是围手术期发生卒中、心梗或者死亡虽然概率很低，如果说要照这个标准去设计试验，可能要做几千例非常大规模地去做，对于外科手术来说，这样操作来说这不现实。

　　于是我们退而求其次，选择DWI上新发梗死作为一个替代指标。这个替代指标和我们之前说的硬指标临床结局之间，有没有明确的相对关系？只能说这样的一个影像学的表现是目前被公认的，认为是新发梗死非常重要的影像学表现。

　　由此，我们选择了替代指标，当我们选择替代指标去作为主要结局时，是很具有风险的。我们得到的证据可能就没有那么重要，对于整个治疗来说，试验在设计的时候就考虑到可行性。我们只能去选择影像学指标作为替代指标，我们就确定了这个结局。

　　主要研究终点就以影像学的指标作为研究终点。次要研究终点是卒中、心梗和死亡这些事件作为次要终点纳入。

　　确定样本量

　　根据文献，Akkaya E, Vuruskan E, Gul ZB, et al. Cerebral microemboli and neurocognitive change after carotid artery stenting with different embolic protection devices. Int J Cardiol. 2014;176(2):478‐483.

　　近端栓塞保护装置的术后梗死灶发生率为39%，远端栓塞保护装置为65%，临床医生认可的非劣性界值为1%，统计学显著性水平取0.05（双侧检验），把握度为80%时，每组至少需要57例受试者，假设脱落率为10%，总样本例数为128例。

　　Tips：

　　我们只需要理解我们需要找的东西是什么就可以了，对于一些没有办法计算样本量的试验，例如本身既往没有类似的可以参考的，我们也可以通过业内专家讨论来确定一个认可的样本量。

　　整体来说在设计的过程中尤其是在样本量的确定中，计算是一个必须的过程。

　　构建基本的研究设计

　　多中心RCT

　　宣武+5家分中心

　　分组

　　对照组：近端保护装置（Spider）

　　试验组：远端保护装置（MoMa）

　　观察及随访

　　单次观察时间：7天（术后3-7天）

　　认知功能随访：6个月

　　随机方法

　　统计学专家实现

　　Tips：

　　整体来说设计临床研究，临床大夫需要做的就是找到问题，把框架设计出来，在设计之初，就需要请统计学专家协助，反复推敲，统计设计的科学性和合理性等，敲定研究方案之后，再进行伦理审查。

　　03

　　伦理审查与注册

　　伦理审查

　　上面这个表，是我们宣武医院我们要在器械伦理审核的过程中，需要递交的所有的文件，

　　包括递交信申请书研究方案等等一整套的东西。其中很重要的一项是知情同意书。

　　伦理审查-知情同意书

　　1、研究背景

　　2、研究介绍

　　3、哪些人适宜参加研究

　　4、哪些人不宜参加研究

　　5、总体过程

　　6、您的权利和利益：额外费用或补偿

　　7、您的义务

　　8、可能出现的不良反应和安全措施：额外的风险、措施、保险、赔偿等

　　9、终止您参加研究的理由

　　10、保密性

　　11、发表

　　Tips：

　　在伦理审查的过程中，需要向伦理委员会说明，受试者在我们这个试验中有什么受益及风险，其他的患者有什么受益，社会有什么受益。

　　伦理审查-受益与风险

　　受益

　　受试者

　　        颈内动脉斑块更全面的评估

　　        实验组与对照组有均等的预期预后

　　其他类似患者

　　        更精准的保护伞选择

　　        更可靠有效的CAS手术

　　医疗机构及社会

　　        更精准的治疗

　　        减少不必要的医疗开支

　　风险（包括不良反应等）

　　        除介入手术风险外，无额外风险

　　        介入手术风险及不良反应包括：

　　        心脏风险

　　        脑血管风险

　　        麻醉风险

　　        ……

　　赔偿

　　        手术风险与并发症等无额外赔偿

　　        建议购买神经外科手术并发症相关保险

　　补偿

　　        无补偿

　　知情同意获取

　　        各中心研究者负责获取知情同意

　　        符合条件的患者在术前谈话同时获取知情同意

　　研究注册

　　通过伦理后，就可以进行注册了，常用的注册中心包括：

　　1、美国：https://clinicaltrials.gov/

　　2、中国：http://www.chictr.org.cn/

　　可以理解为登记填表中心

　　按部就班填写表格内容即可

　　填写完成，提交审核后获得注册号

　　作者简介

　　

　　封一定

　　首都医科大学宣武医院神经外科

　　住院医师

　　学习经历：2018年毕业于浙江大学医学院临床八年制，医学博士

　　研究方向：致力于颅内动脉狭窄、颈动脉狭窄等缺血性脑血管病的外科诊疗。擅长临床研究设计及脑功能评价，对颅内动脉狭窄的早期认知功能变化进行了基于多模态电生理评价研究

　　科研经历：近3年在JAMA neurology、JNIS等期刊发表SCI论文4篇，参编书籍1部

　　宣武脑血运重建CRC

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