做妈妈的希望：乳腺癌患者短期暂停内分泌治疗安全

　　年轻乳腺癌患者的最佳妊娠时机目前仍不能准确预测。临床上，一般建议患者尽可能在复发高峰年限过后再考虑妊娠。虽然内分泌治疗会推迟妊娠时间，甚至错过最佳生育时机，但并不建议患者为此中断规范治疗。

　　但最新的研究给这些年轻乳腺癌患者带来了令人鼓舞的消息。国际乳腺癌研究协作组于今年5月4日发表了POSITIVE研究（中断治疗对年轻HR阳性乳腺癌妇女的妊娠结局和安全性试验）的报告，首次调查了绝经前乳腺癌患者术后短期暂停内分泌治疗以尝试怀孕对乳腺癌复发风险的影响。[N Engl J Med. 2023; 388(18): 1645-1656.]

　　（一）根据《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）》

　　1. 年轻乳腺癌定义：考虑到40岁以下乳腺癌患者面临较差的乳腺癌特异性生存率、生育力保护和妊娠等特殊问题，将40岁以下患者定义为年轻乳腺癌患者。

　　2. 中国乳腺癌患者：中位发病年龄45-49岁，＜40岁占所有乳腺癌14.9%，＜35岁占6.5%，年轻乳腺癌患者占所有新诊断患者的比例逐年增加。

　　3. 26.3%的患者在治疗后仍有生育需求，但仅有1.9%的患者接受生育力保护治疗。

　　年轻乳腺癌患者的特征：与老年患者相比，更具有遗传倾向组织学分级更高，Ki-67高表达比例更高脉管浸润比例更高，三阴性乳腺癌比例更高复发转移风险较高、总体生存较差常对身体形象、生育能力感到忧虑

　　（二）年轻乳腺癌患者两难的抉择

　　乳腺癌是40岁以下年轻女性人群中最常见的癌症类型，对健康威胁巨大，随着癌症筛查与治疗的进步，乳腺癌患者的无病生存期与总生存期得到了提升。癌症治疗如放疗、化疗可能导致生育能力丧失，一般都会建议患者在癌症治疗前完成生育计划，但现代女性多推迟生育，往往在确诊乳腺癌时尚未完成生育计划。

　　如何衡量疾病风险与生育问题往往使得医生与患者陷入两难，为治疗依从性带来负面影响，一些患者甚至可能因为不孕风险而放弃医生推荐的治疗。[Front Oncol. 2022; 12: 783487.]

　　约70%的乳腺癌患者为激素受体（hormone receptor, HR）阳性，一般认为HR阳性的乳腺癌患者，妊娠期间雌、孕激素升高，怀孕有可能增加其乳腺癌复发风险。

　　但一项回顾性研究的结果显示，怀孕并不影响乳腺癌患者的无病生存期，并且与患者的HR状态无关。然而，一项基于人群的调查研究显示，经治乳腺癌患者的自然妊娠率仅有3%，比一般人群低40%。化疗对于卵巢的损伤作用可在化疗期间使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone analogues，GnRHa）进行保护，但长达5-10年的辅助内分泌治疗却无可避免会耽误最佳妊娠时机。

　　辅助内分泌治疗是HR阳性的乳腺癌患者的重要治疗环节，可大幅降低复发风险、提高生存率，但其治疗药物对胎儿有致畸作用，因此治疗期间禁止怀孕。[Chin J Cancer Res. 2019; 31(4): 653?662; Clin Breast Cancer. 2018; 18(1): e79?e88.]

　　（三）POSITIVE研究

　　POSITIVE研究是一项国际多中心、前瞻、单组、非盲、非对照研究，研究对象于2014年12月至2019年12月间由20个国家的116个临床研究中心招募而来，入组标准为：≤42岁、I-III期HR阳性乳腺癌、接受辅助内分泌治疗18-30个月、希望暂停治疗以尝试怀孕的女性患者。

　　患者入组前1个月内停止内分泌治疗，3个月后可开始尝试怀孕，内分泌治疗的中断时间最长可达2年，患者于此期间可备孕、自然妊娠（也可使用辅助生殖技术）、分娩及哺乳，妊娠和哺乳期结束或受孕失败后强烈建议恢复内分泌治疗，以完成5-10年长期抗癌治疗（图1）。

　　主要研究终点为随访期间的乳腺癌事件，定义为浸润性乳腺癌局部、区域或远端转移，或对侧新发。主要分析计划在达1600患者-年（患者数×随访年）后进行，预设的安全阈值为随访期间发生46例乳腺癌事件。

　　由卵巢功能抑制试验（SOFT）以及他莫昔芬和依西美坦试验（TEXT）中符合纳入标准的1499名女性患者组成外部对照队列，年龄、BMI、淋巴结状态、既往是否曾接受化疗或芳香化酶抑制剂的状态与研究组相匹配。[N Engl J Med. 2018; 379(2): 122-137.]

　　（四）“积极正向”的结果

　　1. 患者：共计入组了516名患者，截至2022年6月1日数据截止，共计1638患者-年，中位随访时间为41个月（3.4年）。确诊乳腺癌至入组的中位间隔时间为29个月；患者入组时中位年龄为37岁，34.3%患者的年龄<35岁；93.4%的患者为I或II期，29.3%有1-3个阳性淋巴结，4.5%有4-9个阳性淋巴结；62.0%的患者接受过化疗。

　　2. 乳腺癌事件与远端转移：研究组有44名患者发生了乳腺癌事件，未超过预设的安全阈值。研究组与外部对照队列的3年乳腺癌事件发生率分别为8.9%（95% CI 6.3-11.6）和9.2%（95% CI 7.6-10.8）；3年远端转移率分别为4.5%（95% CI 2.7-6.4）和5.8%（95% CI 4.5-7.2），详见图2。

　　3. 妊娠与分娩结局：497名女性患者完成妊娠随访，其中368名（74.0%）至少怀孕过1次，317名（63.8%）至少有过1次活产，共计有365名婴儿诞生。共41名患者报告至少1次妊娠并发症，其中最多见的为高血压或先兆子痫（3.8%）、糖尿病（2.4%）和胎盘异常（1.6%）；不良出生结局包括29名（7.9%）新生儿出生体重低（<2500 g）和8名（2.2%）新生儿存在出生缺陷。

　　在多变量校正的Cox模型中，妊娠相关的乳腺癌事件风险比为0.53（95% CI 0.27-1.04），分析表明妊娠相关的乳腺癌事件风险未增加。从数据来看，受孕率和分娩率与普通人群的比率相当或更高。

　　（五）研究局限性

　　1. 随访时间：研究目前的中位随访时间只有3.4年，而研究方案设定的10年随访对于了解暂时中断内分泌治疗的安全性至关重要，尤其是考虑到HR阳性乳腺癌的长期复发风险，此外还需随访患者的长期生存率。

　　2. 患者停止治疗：研究者是强烈建议患者在怀孕成功后恢复内分泌治疗的。但截至数据锁定时有15.4%的患者未恢复治疗，与既往的SOFT和TEXT中年轻患者的报告相似，其中有近20%患者停止了研究分配的内分泌治疗。

　　3. “健康母亲”效应：健康状况较好、复发风险较低的患者更有可能入组试验并成功怀孕。此效应可能导致研究结果产生偏倚，但也侧面说明健康状况较差、复发风险较高的患者不适合暂停内分泌治疗尝试怀孕。

　　4. 组间残余不平衡：虽然通过自展匹配方法比较了在数个预后因素方面高度匹配的组，但组间的残余不平衡仍可能影响结果。假如应用随机试验设计，可以更好地解决乳腺癌结局以及妊娠和出生结局方面的潜在混杂因素；但这一方法既不符合伦理，也不可行。

　　5. 试验人群：本研究的人群以欧美、日本、澳大利亚等国家的患者为主，中国患者并不包含在其中，就年龄、种族或民族而言，研究人群相对有限，不能代表更广泛的绝经前乳腺癌患者。

　　6. 高危患者：本研究仅有4.5%的患者有超过4个阳性淋巴结，这部分高危患者如何更安全地生育亦需要关注。

　　《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）》建议：对于有强烈生育需求的中、高危年轻乳腺癌患者，专家一致支持在化疗前接受卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻等辅助生殖技术，同时推荐在化疗期间使用GnRHa保护卵巢，以提高未来成功妊娠及生育的可能性。对于可能有生育需求的中、高危年轻乳腺癌患者，专家对辅助生殖技术的支持率有所下降，但更多专家仍然强调了化疗期间GnRHa保护卵巢的价值。

　　总的来说，本次研究为患有乳腺癌的年轻女性患者提供了令人鼓舞的重要数据，尽管5-10年内分泌治疗可显著改善HR阳性早期乳腺癌患者的疾病结局，但暂时中断内分泌治疗，似乎短期内并不会带来明显的负面影响。目前POSITIVE研究仍在继续随访中，以评估随时间推移的复发风险，以确认这一策略的安全性。但仍然可以在患者和医生进行治疗决策中起到积极的指导。

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