另一版本的电车困境：人类挑战试验的伦理问题

　　（提示：全文较长，不想通读全文的，可以滑到文章的末尾，读简单易读版本。）

　　题记：这是一个电车困境的实例。假设一个胖子看到一辆刹车坏了的有轨电车，即将撞上前方轨道上的五个人，而旁边的备用轨道上只有一个人，如果他什么都不做，五个人会被撞死。这个胖子知道如果他及时跳到电车前面，就能使车停住，这五个人就会得救，但是他会被撞死。我们是否应该允许这个胖子跳下去，以拯救五个人？

　　疫苗，现在可能是让世界恢复正常秩序的唯一希望。

　　4月20日，美国的35位众议院议员向卫生部和FDA写了一封信，敦促他们批准新冠状病毒疫苗的人类挑战试验（Human Challenge Trial, HCT）[1]，即通过有意感染健康志愿者测试候选疫苗，因为这可能加快疫苗的研发进程。5月11日，FDA发说正在研究人类挑战试验的前景与展望。与此同时，5月7日，WHO发表了一份指南，以给试验提供伦理标准。

　　这些议员的建议是基于一篇The Journal of Infectious Diseases上的文章[2]。这篇文章目前得到广泛的关注，也引起发了关于必要性、可行性、以及伦理学的争议。

　　首先，人类挑战试验并不是新生事物。其历史可以追溯到第一个疫苗。1796年，Edward Jenner用从牛奶女工身上获得的牛痘病毒（vacca）感染了一个八岁的男孩James Phipps。他出现了几天轻微症状，但是获得了对天花的免疫力。这也是后来的“种痘（variolation）”和“接种（vaccination）”的由来。

　　现在，在clinicaltrials网站上共有271项人类挑战试验正在或即将进行，甚至已经完成。这些人类挑战实验研究都受到严格的监管，而且只授权给已经有治疗方法的疾病的研究，比如疟疾、流感。

　　

　　（图源：1796年，Edward Jenner将牛痘液体种在James Phipps的手臂上，然后让他感染天花。 UNIVERSITY OF MICHIGAN HEALTH SYSTEM, GIFT OF PFIZER INC. UMHS.23）

　　具体做法是，首先选择合适的志愿者，年轻健康，年龄20-45岁（可以根据研究结果调整到并发症和死亡率风险更低的年龄组别），本身居住在高风险的地区（比如：纽约）。

　　然后，志愿都参加一个剂量增加实验。这个实验的目的是找到合适的病毒暴露剂量 。这个剂量要保证接受安慰剂的志愿者成功感染（这是统计要求），但临床反应又不至于自然感染的更严重（这是伦理要求）。当然，感染之前，志愿者要隔离两周，进行病毒和血清学检测后才参加挑战试验。[2]

　　最后，没感染的志愿者，被随机分配成两组：疫苗组和安慰剂组。等到疫苗激发足够的免疫反应后，让志愿者暴露给病毒。然后随访志者的反应，感染情况，并确定疫苗的剂量，用法等。之前在一期与二期临床研究按传统方式进行，以保证疫苗的安全性。[2]

　　人类挑战试验可以用来评估疫苗的效价。疫苗的开发路很漫长，从安全性、剂量和免疫反应，再到三期疗效试验时，需要参与者面临自然感染的风险。比如水痘病毒疫苗用了28年，HPV疫苗15年。如今，大家的希望是在能18个月内成功研究出新冠状病毒疫苗。但是，如果进行人类挑战试验，则将研究时间线又会拉近3个月（下图），既节省了时间，也节省了金钱。

　　

　　（图源：http://1daysooner.org）

　　也可能挽救更多生命。据估计，有效的疫苗早一天出现，就可以使19,500人不被感染；而早三个月，则可以让160多万人避免感染。（下图）

　　

　　（图源：http://1daysooner.org）

　　挑战试验还可以研究免疫反应与临床保护力的关联性，这可以当做疫苗研究的替代终点。此外，还能促进对人类免疫反正以及致病机制的理解。

　　实际上，有很多。在一个支持并促进COVID-19的人类挑战试验的网站1daysooner上，已经有来自102个国家的20,443人注册参与（下图）。 志愿者表示他们愿意承担可以接受的风险，以服务社会和他们关心的人。

　　（图源：https://1daysooner.org/）

　　既然挑战实验能够让有效的疫苗提早出现，又有这么多人自愿参加这项挑战试验，那我们还要讨论什么呢？

　　现代的人体研究受纽伦堡公约（Nuremberg Code）的约束。 纽伦堡公约有十条原则，最重要的就是人类研究的受试者需要自愿同意，应该避免给人类受试者带来不必要的伤害。对于受试者的危害，要低于可能带来的个人利益。另外，受联邦资金资助的研究和医学实验，需要获得伦理委员会或独立的审查委员会的的批准。 一是为了保护脆弱人群，二是为了减少风险 。

　　这样，进行试验之前，我们要回答两个问题[3]：新冠状病毒的人类挑战试验是否在伦理道德上具有正当性？如果要获得伦理道德上的正当性，进行试验需要满足什么条件？

　　支持者，如伦理学家Peter Singer和迈阿密大学的哲学教授Richard Yetter Chappell等，认为基于功利主义原则，社会整体的获益超过风险。尽管科学研究禁止将人类受试者置于严重危险中，但是，由于新冠大流行造成的灾难性的伤亡已经不可避免，让少数志愿者承担一定的风险，如果能够加速疫苗的面世，那么整个人类社都会明显受益。[4]

　　在现实生活中，我们已经允许一些人为了集体利益，冒生命危险。比如，消防员通常需要在着火的情况下进入建筑，还有现在快递员，超市收银员，都承担了更高的风险。 比如，我们鼓励活体肾捐赠，尽管捐赠者有0.03%的死亡率，而且一生也有1%的风险会出现肾功能衰竭。又如，1987年，艾滋病病人自愿参加齐多夫定（Zidovudine，AZT）的挑战试验，证实了齐多夫定的疗效。

　　上书的议员们则将新冠大流行比喻为战争。在战争中，志愿者冒着健康和生命的危险，执行任务，他们理解这些任务的风险并愿意这样做，以拯救他人的生命。

　　那么，给志愿者以低剂量的冠状病毒引起比较轻微的COVID-19，但这能够证实候选疫苗的有效性。这不仅使志愿者获得免疫力，更可能挽救成千上万的生命。那么，这项研究看起来非常合理，并且是道德上正当的。

　　值得注意的是，这些例子也有自己的问题。消防员、快递员、超市收银员等都可以使用防护装备保护自己，而志愿者不能。参加齐多夫定齐多夫定的艾滋病患者本身已经患病，如果没有有效的药物出现，他们最终也会死亡，也就是说他们反正没什么可再损失的。而活体肾脏的捐赠者很多为接受者的亲友，他们直接受益。

　　反对的声音也有很多，总结起来有以下几点：

　　首先，衡量社会获益与风险的功利主义原则，因为忽视正义、志愿者的个人权利等广受批评。感染志愿者验证疫苗，受益者主要社会，志愿者的直接益处很少。这样，志愿者成为了社会对抗病毒的工具，

　　违反不伤害原则（Do no harm）：COVID-19现在并没有有效的治疗方案，这就失去了保护受试者的安全网。所以，以引起疾病为目的，将可能致命的而且没有治疗药物的病毒施予健康的人本身是错误的。它违反了医学伦理准则的首要原则：不伤害原则（First do no harm）。

　　风险收益比不确定：志愿者参加挑战试验的风险可能并不限于死亡，还有长达两三周的呼吸机支持呼吸，并且可能出现长伴一生的并发症。虽然还没有足够数据确定疾病的严重程度、长期并发症和后遗症，但是有文章发现冠状病毒能影响多器官系统。这意味着，部分志愿者被感染后，很可能会终身残疾。这使生存质量受到影响，导致风险回报率要重新估算。

　　缺乏真正的，完全的知情同意：以上的内容，包括不确定疾病的严重程度、长期并发症和后遗症，导致实际上很难告知志愿者到底存在多少风险，给真正的、完全的知情同意带来困难。

　　人体挑战研究中，尤其是疫苗试验，有一些基本的伦理问题需要解答。Miller和Grady在2001年提出了一个如何评估挑战试验的伦理框架（下表），后来又得到其它科学家如Bamberry的补充。

　　这个框架提出十一个问题，包括：知情同意的质量；参与者的风险-收益比（risk-benefit ratios），以及参与者的净风险（net-risks）与研究的社会价值（societal value）之间的比率；平衡研究设计的有效性与参与者利益；非参与者的感染风险；如何避免剥削利用弱势群体；如何确保研究参与者的有效参与，以及他们的参与所带来的好处；如何尊重他们的隐私权的保密性等。（图源：Department of Philosophy，McMaster University）

　　考虑到很可能人类挑战试验的可能性越来越高，WHO于5月7日发布指南，提出如何进行有道德的疫苗研究的八条标准（如下）。[5]（WHO）

　　在医疗中，常用来验证一个行为（如治疗、研究等）伦理上是否首先的方法叫双重效力说（Doctrine of Double Effect ）：如果做某件道德上好的事情有道德上坏的副作用，那么在道德上是可以的，前提是坏的副作用不是有意的。[6][7]它有四项原则去衡量这一件事情是不是具有道德可允许性。

　　意向性原则：为什么做这个研究？研究的目的是什么？在人类挑战实验中，研究者虽然说他们感染受试者并不是为了让病人生病，但这也说明了一个问题，这个实验的设计把实验置于受试者之上。

　　允许性原则 ：如果一件事情在道德上是错误的，那么它就一直是错误的。人类挑战实验里，用全新的病毒去感染健康的受试者， 这个行为很可能带来伤害，也违反了“不伤害（Do No Harm）”原则，很难让人相信这是道德上可接受的。

　　相称原则：一个行为的潜在好处必须要比负面结果明显很多。人类挑战实验把健康人去暴露新冠状病毒之下，带来的好处主要是为了集体的好处，受试者的好处可能反而次要的。那么，谁从这个实验中受益呢？

　　手段和目的的原则：人体挑战实验是不是潜在地把受试者当做了工具，而不是目的呢？这是否将是将勇敢的志愿者变成全社会用来终结COVID-19的手段呢？ 他们的自愿，并不代表社会就可以免除掉保护他们，避免让他们成为一个达到目的的手段的责任。

　　虽然不知道双重效力学说应不应该成为检验人类挑战实验的最终的标准，但是这个常说提供了一些思考的方向。

　　尽管FDA承诺研究挑战试验的前景，但是其批准与否仍然值得担忧。疫苗的是否能提前出现还有赖于管理机构如FDA是否加速审批，因为疫苗批准上市之前要完成三期临床试验。

　　这种担心并非空穴来风。2017年初，FDA认为针对Zika病毒的疫苗的人类挑战研究不符合伦理道德要求。理由是，Zika病毒在精液中存在，并可以通过性传播，这给志愿者及他们的性伴侣带来危险；大多数感染Zika病毒的症状轻微，但是孕妇感染会引起胎儿畸形；再者，疫苗研究还有其他方法。[8]

　　新冠状病毒的情形具有一些相似性。5月7日，一篇来自中国河南的发表在JAMA Network Open上文章发现，38名年满15岁以上的男性中，有6位病人的精液中发现冠状病毒，占15.8%。其中，急性期病人中有4位，占比26.7%；恢复期病人中2位，8.7%。[9]目前，还不清楚病毒会在精液里存在多久，也不清楚有没有性传播，但这项研究很可能影响FDA的最终决定。而且，很多地方的感染人数迅速上升。这样，即使进行常规的疫苗研究，也有可能会在短时间内完成自然感染。

　　写了这么长，如果简化一下，这就是一个改版的电车难题：

　　假设一个胖子看到一辆刹车坏了的有轨电车，即将撞上前方轨道上的五个人，而旁边的备用轨道上只有一个人，如果他什么都不做，五个人会被撞死。这个胖子知道如果他及时跳到电车前面，就能使车停住，这五个人就会得救，但是他会被撞死。

　　我们是否应该允许这个胖子跳下去，以拯救五个人？

　　而对这个问题的检验标准也有一个简易版：由马里兰大学医学院的Myron Mike Levine教授提出：”我愿意让我的孩子去参加吗？”[10]（图源：https://www.sciencemag.org/news/2016/05/studies-intentionally-infect-people-disease-causing-bugs-are-rise）

　　? 你会同意让胖子跳到电车前面去救5个人吗？

　　以及，

　　你会同意你的孩子参加人类挑战试验吗？