鲁械咨询解读《医疗器械临床试验质量管理规范》（1-22条）

　　第一条 为加强对的管理，维护医疗器械临床试验过程中受试者权益，保证医疗器械临床试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可追溯，根据《医疗器械监督管理条例》，制定本规范。

　　本条主要阐述立法目的和立法依据：

　　1、关键词：加强→维护+保证；

　　2、核心内容：临床试验“过程规范，结果真实、科学、可靠、可追溯”，15个核心字。

　　3、逻辑关系：

　　正向理解：“加强对医疗器械临床试验的管理”的目的是：①“维护医疗器械临床试验过程中受试者权益”；②“保证医疗器械临床试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可追溯。”

　　反过来说：①维护医疗器械临床试验过程中受试者权益；②保证医疗器械临床试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可追溯。要通过“加强对医疗器械临床试验的管理”来实现。

　　简记为：加强→维护+保证；维护+保证→加强。

　　4、立法依据：《医疗器械临床试验质量管理规范》是行政规章，其立法依据是上位法《医疗器械监督管理条例》，是行政法规。

　　第二条 在中华人民共和国境内开展医疗器械临床试验，应当遵循本规范。

　　本规范涵盖医疗器械临床试验全过程，包括临床试验的方案设计、实施、监查、核查、检查，以及数据的采集、记录，分析总结和报告等。

　　本条阐述本规范的适用范围和涵盖内容：

　　1.适用范围：

　　①空间范围：a)中华人民共和国境内是指海岸线范围，此规范不适用港澳台地区。b)境外产品申请在中国上市，如需开展临床试验须遵守此规范。c)如提供境外开展临床试验资料作为临床评价资料提交注册时，应符合此规范的技术要求。

　　②对象范围：拟申请注册的医疗器械，开展医疗器械临床试验，不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂(第95条)；

　　③时间范围：本规范自2016年6月1日起施行(第96条)。

　　2.涵盖内容：

　　①涵盖医疗器械临床试验全过程，具体内容总结为24个字：“方案设计实施”、“监查核查检查”（简称三查），“数据采集记录”，“分析总结报告”。

　　②监查核查检查：简称三查，监查（有文件称监察）---申办方选派，核查---申办方组织第三方核查(药物称稽查)，检查---监管部门实施(药物临床试验称视察)。

　　③根据中国国情，① “监察”一词，由于国内设有监察部门，如监察部、厅、局等，因此改称为监查。②“稽查”一词，部分行政机关设有稽查部门，如食品药品稽查、税务稽查等，因此改称为核查。③“视察”一词，国内适用于上级到下级机构或现场检查工作，由于临床试验机构是药监部门的监管对象，不具有上下级隶属关系，因此改称为“检查”。为避开这些混淆，医疗器械临床试验中将相关工作称呼改称为：监查、核查和检查。

　　④数据采集：采集方式包括电子CRF和纸质CRF。

　　第三条 本规范所称医疗器械临床试验，是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。

　　界定了医疗器械临床试验的适用范围，集中在以注册为目的的临床试验上，对其他类型的试验，如研究者发起的试验也具有参考意义。不过目前国内医疗器械临床试验以注册为目的的是主流，较少研究者发起的研究。“安全性和有效性进行确认或者验证”取代了原5号令中“临床试用”（全新产品）和“临床验证”（同类上市产品）的说法。

　　医疗器械临床试验的法定概念：

　　1.在经资质认定的医疗器械临床试验机构中。认定办法或和条件等配套文件仍未发布，正常情况下“医疗器械临床试验机构”的诞生仍需一定的时间过程。2017年5月4日国务院关于修改〈医疗器械监督管理条例〉的决定，已经取消了医疗器械临床试验机构资质认定，改为备案制了。

　　如何能满足医疗器械GCP的实施？个人认为，特定时期，国家应该会采用发文公告直接公布“具备药物临床试验机构资格的医疗机构即为医疗器械临床试验机构”。不具备药物临床试验机构资格的医疗机构，通过正常程序进行备案。

　　2.对拟申请注册的医疗器械。这也是一条对象范围，个认理解主要包括首次注册产品，也包括需要开展临床试验的变更注册和延续注册产品。

　　3.在正常使用条件下的安全性和有效性。从这条可以看出或理解为，医疗器械必须完成临床试验前的研发工作，完成使用说明书的设计，指导临床试验过程中正确使用。

　　4.进行确认或者验证；①“确认”适用于医疗器械新产品的安全性和有效性进行确认。再者确认是国际上通过确认的方式对产品预期用途进行确定。②“验证”适用于同品种医疗器械已上市，对拟注册产品的的安全性和有效性进行确认。

　　5.过程。临床试验是一个过程。

　　第四条 医疗器械临床试验应当遵循依法原则、伦理原则和科学原则。

　　主要内容：医疗器械临床试验应当遵循的三项基本原则。

　　1.依法、伦理、科学三原则是任何临床试验都必须遵循的基本原则，不仅医疗器械临床试验，药物、医院制剂、疫苗、诊断试剂、特医配方食品等临床试验都必须遵循的三项基本原则。

　　2.依法原则：依法主要依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验质量管理规范》等法规规章及相应的规范性工作文件。首次提出了“依法”的原则，本法规正式实施后，医疗器械临床试验有法可依。但既往事实证明，即使目前的环境下，药物GCP业已实施十三年，仍有部分试验操作不规范。本法规要求较之药物GCP更为细致，医疗器械临床试验水平和大环境更不如药物试验。衡量法规的依从性，除颁布法规之外，强化监管乃是重点。除申办方（CRO这个名词就没在本规章中出现）要强化依法意识之外，研究者虽不是试验结果的既得利益方，但却是临床试验数据产生的根源和过程真正的执行者，其依法性如何监督管理，仍需细细思量。

　　3.伦理原则：主要是遵循:

　　①国际上《郝尔辛基宣言》确定的伦理原则；

　　②卫计委印发的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(卫计委17令第11号，2016年10月21日)。

　　明确的具体伦理原则包括：知情同意原则；控制风险原则；免费和补偿原则；保护隐私原则；依法赔偿原则；特殊保护原则。

　　③国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(国食药监注[2010]436号)；

　　④国家中医药管理局发布的《中医药临床研究伦理审查管理规范》(国中医药科技发[2010]40号)等。

　　4.科学原则：第三十三条第四款，科学性包括三个是否，包括研究目的是否适当、受试者的权益是否得到保障、其他人员可能遭受风险的保护以及受试者入选的方法是否科学。个人理解，项目还要有一定的科学理论基础做支持，具体要有明确的工作原理和作用机理，现实中临床试验中常遇到缺乏理论基础的临床试验项目。其次方案设计（研究设计、伦理设计、统计设计、管理设计）等要科学。

　　举例：①东北某厂家拟开展远红外贴敷产品治疗肝病、糖尿病的项目；②山东一厂家拟开展紫外线治疗仪用于灰指甲临床试验项目；③省内一企业拟开展“检测肿瘤坏死因子”的体外诊断试剂临床试验项目；④贵州一企业拟开展磁疗贴治疗失眠项目临床试验项目等等。都缺乏充分的理论依据基础，也就是说不具有科学性。

　　第五条   省级以上食品药品监督管理部门负责对医疗器械临床试验的监督管理。

　　卫生计生主管部门在职责范围内加强对医疗器械临床试验的管理。

　　食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门应当建立医疗器械临床试验质量管理信息通报机制，加强第三类医疗器械、列入国家大型医用设备配置管理品目的医疗器械开展临床试验审批情况以及相应的临床试验监督管理数据的信息通报。

　　主要内容：医疗器械临床试验各管理部门的职责划分和工作机制。

　　1、负责监管部门：省级以上食品药品监督管理部门，省级以上的概念包括省级。

　　2、加强管理部门：卫生计生主管部门，哪一级？未明确，应该是各级卫生计生主管部门。

　　3、工作机制—信息通报机制

　　①如何进行通报？应该会出台具体的医疗器械临床试验质量管理信息通报工作文件；

　　②信息通报范围：所有医疗器械临床试验项目，均应执行“医疗器械临床试验质量管理信息通报”；

　　③两类特定医疗器械：a.第三类医疗器械；b.列入国家大型医用设备配置管理品目的医疗器械。由此可以预见，第三类医疗器械和大型医用设备临床试验监管的严格程度加大。

　　④两类特定医疗器械临床试验项目另行通报2项内容：a.医疗器械开展临床试验审批情况信息通报；b.临床试验监督管理数据信息通报。

　　4、关于“国家大型医用设备配置管理品目”首次出现在器械GCP中。其源于卫生部、国家发展和改革委员会、财政部于2004年发布的《大型医用设备配置与使用管理办法》(卫规财发〔2004〕474号的附件)。

　　大型医用设备管理品目(第一批)

　　甲类(国务院卫生行政部门管理)

　　1、X线－正电子发射计算机断层扫描仪(PET－CT，包括正电子发射型断层仪即PET)

　　2、伽玛射线立体定位治疗系统(γ刀)

　　3、医用电子回旋加速治疗系统(MM50)

　　4、质子治疗系统

　　5、其它未列入管理品目、区域内首次配置的单价在500万元以上的医用设备

　　乙类(省级卫生行政部门管理)

　　1、X线电子计算机断层扫描装置(CT)

　　2、医用磁共振成像设备(MRI)

　　3、800毫安以上数字减影血管造影X线机(DSA)

　　4、单光子发射型电子计算机断层扫描仪(SPECT)

　　5、医用电子直线加速器(LA)

　　顺便一提，该文中大型医用设备是指列入国务院卫生行政部门管理品目的医用设备，以及尚未列入管理品目、省级区域内首次配置的整套单价在500万元人民币以上的医用设备。想必因为其价格昂贵，上市后对公共卫生资源有重大影响，故而单独列出。

　　第六条 进行医疗器械临床试验应当有充分的科学依据和明确的试验目的，并权衡对受试者和公众健康预期的受益以及风险，预期的受益应当超过可能出现的损害。

　　1、此条与药物GCP要求一致。开展临床试验前提条件，三个应当：①应当有充分的科学依据；②应当有明确的试验目的。③预期的受益应当超过可能出现的损害(通过权衡获知)。

　　2、权衡预期的受益及风险：①权衡对象：受试者和公众健康；②权衡内容：预期的受益及风险；③权衡结果：预期的受益应当超过可能出现的损害。

　　3、风险与损害的区别：风险是明确的事前概念，损害发生前的状态。损害是事后概念，是风险发生后造成的实际结果。

　　4、如何落实：进行受益/风险分析应形成文件。

　　第七条 临床试验前，申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括产品设计（结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求）和质量检验、动物试验以及风险分析等，且结果应当能够支持该项临床试验。质量检验结果包括自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告。

　　1、临床前研究内容，包括四方面：1、产品设计；2、质量检验；3、动物试验(非必须的)；4、风险分析。临床前研究结果应当能支持所提议的临床试验。

　　2、产品设计内容，包括四方面：①结构组成；②工作原理和作用机理；③预期用途及适用范围；④适用的技术要求。

　　3、质量检验：质量检验结果包括自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告。

　　两类特殊性能应提供检验报告或评估报告：与人体接触器械的生物相容性评价报告，医用电气产品的电磁兼容检验报告。

　　一般情况下，自检报告和注册检验报告应为一批产品，同一批产品自检报告日期应早于注册检验收样日期。临床试验启动后：如近效期或产品效期短，可以提供不同于注册检验报告批次的自检报告。仪器类可提供的不同编号的产品。

　　自检报告为用于临床试验的产品批次的报告，如在临床试验中用到不止一个批次的产品，则应在当批次产品投入使用前，将自检报告提交给机构和/或备案到伦理委员会。

　　4、动物试验：根据产品特性，如适用须开展相应的动物试验，提交动物试验报告。

　　①个人认为动物试验的“试验”是否为“实验”更合适一些。因为，约定俗成以人为对象的临床研究称“试验”。

　　②动物试验的要求还可以参考原局令5号第六条（四）要求：

　　a.受试产品为首次用于植入人体的医疗器械，应当具有该产品的动物试验报告；

　　b.其他需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应当提交动物试验报告。如：动物源医疗器械、可吸收性医疗器械等应有动物试验报告。

　　③动物试验报告的内容可以整合到《研究者手册》中（支持试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价），如果伦理委员会有特殊要求，则应根据要求提供完整的实验机构签章的动物试验报告。

　　5、风险分析：

　　在临床试验开展前，申办方应参考《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》（YY/T 0316-2008）进行风险分析。完成研发阶段的风险分析，提供风险分析报告或风险分析结果资料写入研究者手册。

　　6、一年内的试验报告

　　申办方应于有资质的检验机构签发产品注册检测合格报告后一年内进行临床试验，从实际操作来说，至少需在一年内通过首家（牵头单位）伦理审批，如果分中心伦理委员会有要求，则应在一年完成全部中心的伦理资料递交甚至获得全部伦理批件。本法规突出了一点“一年内的产品注册检验合格报告”，想必要推动质量检验后临床试验开展的步伐。

　　国家研修学院在全国各地巡讲培训时，以最后一家协议签定之日起界定是否在一年之内。目前，由于大量项目不能在1年内完成所有中心的协议签署，检验机构认为重新出具有有出具虚假报告之嫌而拒之。业界反响强烈，有取消之趋势。

　　第八条 临床试验前，申办者应当准备充足的试验用医疗器械。试验用医疗器械的研制应当符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求。

　　试验用医疗器械研制要求：

　　1、准备充足的试验用医疗器械。主要用途有三个：①用于自检和注册检验；②用于临床试验；③用于留样，完成加速老化实验和实时老化实验、无菌验证和包装验证等研究。因此，试验用医疗器械应当准备充足。

　　2、试验用医疗器械的研制应当符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求。相关要求是什么？具体内容？如何认定符合性？

　　①相关要求：指根据试验用医疗器械产品类别属性（如有源与无源、无菌与非无菌、植入器械、义齿类产品等），应当符合相应的医疗器械生产质量管理规范的要求。

　　②具体内容：包括：

　　a.医疗器械生产质量管理规范，适用于普通医疗器械；

　　b.医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械，适用于无菌医疗器械；

　　c.医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械，适用于植入性医疗器械；

　　d.医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂，适用于体外诊断试剂；

　　e.医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿，适用于定制式义齿。

　　③如何认定：由于注册前的各种研究，均属设计开发阶段，生产企业或申办方无资格申请第三方质量体系符合性认证，监管部门的现场质量体系核查，也是在企业完成各项研究工作注册申报之后，才启动的工作。对于新建企业，也只能做到自我声明的方式。

　　3、其它方面：“应当”就是必须做的。“研制”适用于尚未批准上市产品。“生产”适用于批准上市产品。

　　4、有申办方提供“医疗器械质量管理体系即ISO 13485/YY/T0287，证书”，可供质量管理的参考，不能代替相关声明，因为该证书不可能涵盖开展临床研究的试验用医疗器械。

　　第九条 医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。

　　所选择的试验机构应当是经资质认定的医疗器械临床试验机构，且设施和条件应当满足安全有效地进行临床试验的需要。研究者应当具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。

　　医疗器械临床试验机构资质认定管理办法由国家食品药品监督管理总局会同国家卫生和计划生育委员会另行制定。

　　医疗器械临床试验机构选择问题：

　　1、临床试验机构数量选择：“两个”目前在中国不视为多中心，而在国际上为两个为多中心。国内两个以上，或者说至少3家才为多中心。

　　2、临床试验机构条件选择：(机构、设施条件与人员)

　　①机构：应当是经资质备案的医疗器械临床试验机构。

　　药监备案时控制，目前主要方式：a.网上CFDA数据库查询；b.要求提供临床试验机构资质证书。

　　②设施和条件：应当满足安全有效地进行临床试验的需要。

　　如何体现满足法规要求？通过提交“临床试验机构的设施条件能够满足试验的综述”文件形式供伦理审查。希望临床试验机构尽可能将各科室设施和条件情况上内网，实现协助申办者向伦理递交申请。

　　③人员：研究者应当具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。如何体现满足法规要求？通过提交研究者履历和职称、执业和培训证明的形式供审查。CRO公司希望：①临床试验机构尽可能将各科室主要研究者(PI)简历和职称、执业、培训及其它证明资料上内网，实现协助申办者向伦理递交申请。②提供主要研究者简历，供伦理审查。

　　目前，部分临床试验机构要求提供研究团队所有人简历，是否在研究团队表提供较为详细的信息即可，而收集研究团队所有人简历，只是增加一些不必要的麻烦，仅代表个人意见。

　　3、临床试验机构认定：《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法》由国家食品药品监督管理总局会同国家卫生和计划生育委员会另行制定。

　　2017年5月4日发布的国务院关于修改《医疗器械监督管理条例》的决定，已改为备案制了。因此，该办法名称将改为《医疗器械临床试验机构备案管理办法》。

　　4、两家机构开展临床试验不作为多中心临床试验。根据伦理委员会审核资料的清单，研究机构的筛选结果作为一份独立的文档（即综述）在伦理委员会审核时予以提交。

　　5、对研究者的要求更为具体，专业特长与资格能力没有变化，但强调了培训。培训包括的范围没有指定，但估计至少包括GCP培训。目前研究者(尤其是PI)更多机构都要求必须获得外培的GCP证书，方可承担。

　　6、医疗器械临床试验机构资质认定源于《医疗器械监督管理条例》650号第十八条。《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法》征求意见稿（食药监械管便函〔2014〕75号）于2014年12月已经公布，已一年半时间，目前尚未正式发布。目前来看，CFDA有很大程度在与卫计委达成共识后，发布正式版本。

　　第十条 临床试验前，申办者与临床试验机构和研究者应当就试验设计、试验质量控制、试验中的职责分工、申办者承担的临床试验相关费用以及试验中可能发生的伤害处理原则等达成书面协议。

　　本条主要是关于临床试验协议内容的规定。

　　1、时间：临床试验前。指的是通过伦理审查后备案前，有机构在伦理前先签协议。

　　2、主体：申办者与临床试验机构和研究者。具体执行中多数是：①申办者、研究者和机构负责人；②有机构控制为：申办者、研究者、机构办负责人（机构办主任）、机构负责人（主管副院长）。

　　3、内容：至少包括5方面内容达成书面协议，即①试验设计；②质量控制(应该包括：机构和申办者的质量控制措施)；③职责分工；④费用承担；⑤伤害处理。

　　4、费用：注意本条与第六十五条的区别。

　　5、本规范并未规定CRO的责任，可能是考虑到CRO作为申办方委托的专业执行机构，其责任属于申办方，因此国家并未单独列出。按照法规要求，国家更倾向于申办方与研究机构直接签署两方合同（注册资料提交时也需提交申办方与研究机构的合同），则如果CRO介入则应该以申办者委托方的身份出现，委托函必不可少。目前部分研究机构也会在初次沟通时向CRO索要申办方委托函。

　　6、本规范未规定申办方与CRO应就双方责任签署书面文件的要求，但事实上CRO公司作为申办方临床试验的管理者，应当根据申办者赋予的任务，明确自身职责，界定管理范围。上述中“试验设计、试验质量控制、试验中的职责分工”等工作，均可通过申办者与CRO的合同予以委托，当然其最终确认的职责必须由申办者承担。

　　第十一条 临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意。列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的，还应当获得国家食品药品监督管理总局的批准。

　　本条是关于伦理审查与行政审批的规定：

　　本条源于《条例》650号令第十九条“第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的，应当经国务院食品药品监督管理部门批准。”具体操作可参考《医疗器械注册管理办法》（局令第4号）第二十四至三十条款。第三类高风险目录可参考CFDA2014年《关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告》(14号通告)。（行政批准, 依据：《医疗器械临床试验审批暂行规定》（征求意见中））

　　1、伦理审查：全部医疗器械临床试验均应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意，包括：列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的临床试验项目。

　　2、行政审批：

　　①条件：医疗器械临床试验机构伦理委员会的伦理审查批件后；

　　②范围：列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录；

　　③程序：持全部机构伦理审查批件，临床试验方案及其它研究资料，向CFDA申请。

　　④审批：发给《医疗器械临床试验批件》。

　　3、属地备案：持全部伦理审查批件、全部临床试验协议、临床试验批件及其它备案资料要求，向申办方或代理人属地省级食品药品监管部门备案。

　　4、临床启动：将临床试验凭证，报各临床试验机构，方可组织启动。

　　搞清伦理审查、行政批准和属地备案三者之间先后关系。

　　第十二条 临床试验前，申办者应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。

　　接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门以及卫生计生主管部门。

　　本条是关于临床试验备案与通报的规定：本条源于《条例》650号令第十八条，具体操作参考《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（2015年第87号）。

　　1.临床试验属地备案：临床试验前，申办者应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。

　　2.临床试验通报机制：接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门以及卫生计生主管部门。

　　第十三条 医疗器械临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》确定的伦理准则。

　　首先强调遵循伦理准则的重要性：

　　1.此条伦理准则与第四条的伦理原则是相同或一致？个人理解：二者不同，伦理准则是具体内容，而伦理原则是抽象内容。

　　2.《世界医学大会(WMA)赫尔辛基宣言》，最近一次是第64届2013年10月巴西福塔雷萨。涉及人类受试者的医学研究伦理原则。

　　第十四条 伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施。

　　参与临床试验的各方应当按照试验中各自的职责承担相应的伦理责任。

　　1、保障受试者权益的主要措施。明确提出：伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施。终结了“伦理委员会与知情同意书”是“保障受试者权益的措施”认识。

　　2、伦理责任。“伦理责任”一词首次出现在GCP中，对于研究者而言，经过多年的医学教育，其伦理考虑较一般申办方更为严格。因此“各自的职责承担相应的伦理责任”对申办者更加具有约束性。申办者既往只考虑研究费用和进度的思路将会使自己处于高度的法规风险之中。

　　第十五条 申办者应当避免对受试者、临床试验机构和研究者等临床试验参与者或者相关方产生不当影响或者误导。

　　临床试验机构和研究者应当避免对受试者、申办者等临床试验参与者或者相关方产生不当影响或者误导。

　　实施伦理保护具体措施之一：避免产生不当影响或者误导。

　　1、责任主体：①申办者；②临床试验机构和研究者。

　　2、共同对象：①受试者；②临床试验参与者或者相关方(可理解为检验人员、影像室人员、监查员等)。

　　3、保护结局：应当避免产生不当影响或者误导。

　　4、临床试验参与的各方应当避免者产生不当影响或者误导。同时各方应当避免相互影响或者误导。要关注实时沟通，和风险分析及控制。

　　本条要求来源于“ISO14155-2011人体用医疗器械的临床调查第4.2节不适当的影响或诱导“主办者和临床调查员应避免对参与临床调查或为调查做贡献的对象、监督者、临床调查员或其他成员进行不适当的影响或诱导”。与14155一致，本条分为申办方和研究者两个角度进行描述，两者的不当影响和误导的范围都没有说到ISO14155-2011原文中的“监查员”(monitor)。

　　第十六条 申办者、临床试验机构和研究者不得夸大参与临床试验的补偿措施，误导受试者参与临床试验。

　　实施伦理保护具体措施之二：不得夸大补偿措施，误导受试者参与试验。

　　①申办者、临床试验机构和研究者的共同责任：不得夸大参与临床试验的补偿措施，误导受试者参与临床试验。

　　②哪些行为易夸大补偿措施？尤其不能像药物临床试验一样，扩大对受试者补偿。另外一些招募受试者机构的行为，不可取。

　　③不得夸大、不能误导、更不能欺骗受试者。

　　本条要求来源于“ISO14155 -2011人体用医疗器械的临床调查中第4.3节补偿或追加卫生保健“主主办者应声明为补偿对象在参与临床调查时受伤而制定什么样的规定，并应将此规定记录在案。对对象的追加卫生保健的安排需要作为器械不良事件的结果应被制定和记录在案。” ISO14155 -1意在避免过度的补偿诱导受试者参与临床试验，而本条则表述为“夸大”，似乎与想表达的本意不一致，本意其实类似于“过度提供补偿”。

　　第十七条 临床试验前，申办者应当通过研究者和临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门向伦理委员会提交下列文件：

　　（一）临床试验方案；

　　（二）研究者手册；

　　（三）知情同意书文本和其他任何提供给受试者的书面材料；

　　（四）招募受试者和向其宣传的程序性文件；

　　（五）病例报告表文本；

　　（六）自检报告和产品注册检验报告；

　　（七）研究者简历、专业特长、能力、接受培训和其他能够证明其资格的文件；

　　（八）临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述；

　　（九）试验用医疗器械的研制符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明；

　　（十）与伦理审查相关的其他文件。

　　伦理委员会应当秉承伦理和科学的原则，审查和监督临床试验的实施。

　　伦理保护具体措施之三：临床试验实施前-提交10项伦理审查文件。

　　①交程序：

　　申办者应当通过研究者和临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门向伦理委员会提交供审查文件（机构可能同时具备药物、医疗器械临床试验机构资格时相区别，省肿瘤医院、洛阳中医院走得相对更规范，递交信形式）。

　　伦理资料的递交流程较之前《医疗器械临床试验规定》及药物GCP的要求略有不同，申办者需先递交研究者，研究者递交机构，再由机构递交伦理。

　　对于CRA而言，递交过程中至少要看到递交研究者的递交函（申办方/CRO模板）和研究者递交机构的递交函（优先考虑使用机构的模板，如果机构无特殊要求，建议由申办方/CRO），作为这个过程的证明文件。

　　“临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述”建议咨询机构是否有模板或内容要求，如果无特殊要求，可以参考各中心的筛选报告内容或医院网站内容，进行总结。

　　对于“试验用医疗器械的研制符合使用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明”，可以解决在注册审批前无监督管理部门现场质量体系检查合格文件，或第三方质量管理体系认证证明的问题，该声明应需要申办方加盖公章的正式声明。

　　需要注意的是，IB中（第四十一条（四））需要的是“试验用医疗器械的制造符合适用的医疗器械质量管理体系要求的声明”，未涉及研发过程，而伦理资料中的声明则明确是“研制”。

　　②递交文件：几项新资料相对陌生：a.研究者手册(后面有具体编写内容要求)；b.向受试者宣传的程序性文件(也就是招募公告或文件)；c. 临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述；d. 试验用医疗器械的研制符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明(比较好提供)；e.与伦理审查相关的其他文件(如：产品技术要求，动物试验报告，临查员授权书，申办方资质，CRO资质等)。

　　注意：该条要求内容与(2016年第58号公告)附录1：医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本中要求文件有差别，以附件1为准执行，同时按照各机构的要求提供。

　　③审查原则：秉承伦理和科学的原则，审查和监督临床试验的实施。

　　第十八条 在临床试验过程中发生下列情况之一的，研究者应当及时向临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门报告，并经其及时通报申办者、报告伦理委员会：

　　（一）严重不良事件；

　　（二）进度报告，包括安全性总结和偏离报告；

　　（三）对伦理委员会已批准文件的任何修订，不影响受试者权益、安全和健康，或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变无需事前报告，但事后应当书面告知；

　　（四）暂停、终止或者暂停后请求恢复临床试验；

　　（五）影响受试者权益、安全和健康或者临床试验科学性的临床试验方案偏离，包括请求偏离和报告偏离。

　　为保护受试者权益、安全和健康，在紧急情况下发生的偏离无法及时报告的，应当在事后以书面形式尽快按照相关规定报告。

　　伦理保护具体措施之四：临床试验过程中-主动报告。包括临床试验过程中：一般情况下的报告和特殊情况下的报告。

　　1.报告主体：研究者；

　　2.报告程序：通过机构临床试验管理部门，通报申办者、报告伦理会。

　　3.一般情况下的报告：有五种；

　　4.紧急情况下的报告：3点核心内容：

　　①目的：为了保护受试者权益、安全和健康；

　　②条件：在紧急情况下发生的偏离无法及时报告的；

　　③措施：在事后以书面形式尽快按照相关规定报告。

　　引入了有关新理念：①对伦理会批准文件的修订要求发生了重要变化(现行药物GCP第10条，在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准)；②首次提出了“请求偏离”和“报告偏离”两种新情况（与现行药物GCP区别较大）。

　　报告途径依然强调由研究者报告机构，再由机构通报伦理和申办方，此过程中涉及的过程文件，仍建议至少见到前两步的递交函。

　　关于偏离报告应包括哪些方案偏离，建议参考第（五）款，对于“影响受试者权益、安全和健康或者临床试验科学性的临床试验方案偏离”才报告，除非伦理委员会特别要求，那些因受试者原因导致的偶尔性超窗，无需报告伦理。

　　根据CFDA GCP网络培训的内容，需要报伦理备案的方案偏离包括：a.重大方案违反，如：违反入/排标准、符合退出标准未行退出、错误的治疗或分组、使用禁止的合并用药或治疗等;b.持续性方案违反;c方案违反不纠正;d QA/视察不配合。

　　对于研究机构或研究者的变化，如果“不影响受试者权益、安全和健康，或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变”，则仅需及时将相关信息向伦理备案即可，可在下次方案修订时再更新相关内容。

　　第十九条 临床试验过程中，如修订临床试验方案以及知情同意书等文件、请求偏离、恢复已暂停临床试验，应当在获得伦理委员会的书面批准后方可继续实施。

　　伦理保护具体措施之五：临床试验过程中-修订文件、请求偏离和恢复试验--获得伦理委员会的书面批准（三种情况应获得伦理会批准）。

　　①修订批准文件：包括修订临床试验方案以及知情同意书等文件；

　　②请求偏离方案：请求偏离(方案相应内容)；

　　③恢复暂停试验：恢复已暂停临床试验。

　　在“获得伦理委员会的书面批准后方可继续实施”的操作，本法规增加了“请求偏离”。相对于其他两项，“请求偏离”对伦理委员会审批的时限要求更为紧迫，也更为琐碎。相信对各家机构的伦理委员会工作有更大的挑战。

　　第二十条 应当尽量避免选取未成年人、孕妇、老年人、智力障碍人员、处于生命危急情况的患者等作为受试者；确需选取时，应当遵守伦理委员会提出的有关附加要求，在临床试验中针对其健康状况进行专门设计，并应当有益于其健康。

　　伦理保护具体措施之六：应当尽量避免选取五类人群。

　　1、五类弱势人群：未成年人、孕妇、老年人、智力障碍人员、处于生命危急情况的患者。

　　2、确需选取5类人群时处理办法：①遵守伦理委员会提出的有关附加要求。②针对其健康状况进行专门设计(设计什么？方案设计)+有益于其健康。（如：全自动仿生助产仪）。

　　根据《中华人民共和国民法通则》第十一条“十八周岁以上的公民是成年人，具有完全民事行为能力，可以独立进行民事活动，是完全民事行为能力人。”此处的未成年人年龄小于18岁。

　　根据《中华人民共和国老年人权益保障法》第一章第二条“本法所称老年人是指六十周岁以上的公民。”此规范中的老年人年龄应大于等于六十岁。

　　该条款可能直接影响研究器械的适用范围，因为如果仅有“大于18岁小于等于六十岁”人群的安全性和有效数据，是否可以声称自己的产品适用“成年人”，还需要与审评中心商榷。

　　对于这些特殊情况的受试者，应针对其做出专门的临床试验考虑，需要最低风险（本处非指“最小风险”）和最高安全要求，如回访频率、检查项目等。

　　第二十一条 在受试者参与临床试验前，研究者应当充分向受试者或者无民事行为能力人、限制民事行为能力人的监护人说明临床试验的详细情况，包括已知的、可以预见的风险和可能发生的不良事件等。经充分和详细解释后由受试者或者其监护人在知情同意书上签署姓名和日期，研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期。

　　一般情况下如何获取知情同意：

　　①无民事行为能力人:中国法律规定，不满10周岁的未成年人或不能辨认自己行为的精神病人是无民事行为能力人，民事活动由他的法定代理人代理。

　　②限制民事行为能力人:根据《民法通则》的规定：限制民事行为能力的人，包括10 周岁以上的未成年人；不能完全辨认自己行为的精神病人。其民事活动由他的法定代理人代理，或者征得他的法定代理人的同意。

　　③说明对象：受试者或者无民事行为能力人、限制民事行为能力人的监护人。

　　④说明内容：临床试验的详细情况，包括已知的、可以预见的风险和可能发生的不良事件等。

　　⑤知情：经充分和详细解释后。

　　⑥同意：受试者或者其监护人在知情同意书上签署姓名和日期，研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期。

　　对于无民事行为能力人、限制民事行为能力人的理解，建议参考《民法通则》：“第十二条十周岁以上的未成年人是限制民事行为能力人，可以进行与他的年龄、智力相适应的民事活动；其他民事活动由他的法定代理人代理，或者征得他的法定代理人的同意。不满十周岁的未成年人是无民事行为能力人，由他的法定代理人代理民事活动。”

　　“第十三条不能辨认自己行为的精神病人是无民事行为能力人，由他的法定代理人代理民事活动。不能完全辨认自己行为的精神病人是限制民事行为能力人，可以进行与他的精神健康状况相适应的民事活动；”

　　对于监护人的理解，建议参考《民法通则》第二节监护：

　　“第十六条未成年人的父母是未成年人的监护人。注：未成年人的父母已经死亡或者没有监护能力的，由下列人员中有监护能力的人担任监护人：祖父母、外祖父母；兄、姐；关系密切的其他亲属、朋友愿意承担监护责任，经未成年人的父、母的所在单位或者未成年人住所地的居民委员会、村民委员会同意的。

　　对担任监护人有争议的，由未成年人的父、母的所在单位或者未成年人住所地的居民委员会、村民委员会在近亲属中指定。对指定不服提起诉讼的，由人民法院裁决。

　　没有第一款、第二款规定的监护人的，由未成年人的父、母的所在单位或者未成年人住所地的居民委员会、村民委员会或者民政部门担任监护人。”

　　“第十七条无民事行为能力或者限制民事行为能力的精神病人，由下列人员担任监护人：配偶；父母；成年子女；其他近亲属；关系密切的其他亲属、朋友愿意承担监护责任，经精神病人的所在单位或者住所地的居民委员会、村民委员会同意的。

　　对担任监护人有争议的，由精神病人的所在单位或者住所地的居民委员会、村民委员会在近亲属中指定。对指定不服提起诉讼的，由人民法院裁决。

　　没有第一款规定的监护人的，由精神病人的所在单位或者住所地的居民委员会、村民委员会或者民政部门担任监护人。”

　　虽然ICF的模板中要求记录监护人与受试者的身份，但从上列法律条文可知，监护人的身份有时无法单从二者关系做出准确判断，因此，除非出于特殊研究人群的需要，建议严格限制监护人签字的情况。

　　如确需监护人签字，建议除记录二者关系外，由监护人在同受试者关系部分明确写明自己的监护人身份。

　　对于10岁以上儿童参加的临床试验，应由受试者和监护人共同签署姓名；对于已上小学（不满10岁）的儿童，建议受试者签名；不能书写自己名字的儿童，可以考虑用拼音、手印等其他形式表示参加意愿。

　　额外需要注意的是，“经充分和详细解释后由受试者或者其监护人”，签字人是两者其一即可，但本法规第二十三条有详细说明的，应从其说明。

　　第二十二条 知情同意书一般应当包括下列内容以及对事项的说明：

　　（一）研究者的姓名以及相关信息；

　　（二）临床试验机构的名称；

　　（三）试验名称、目的、方法、内容；

　　（四）试验过程、期限；

　　（五）试验的资金来源、可能的利益冲突；

　　（六）预期受试者可能的受益和已知的、可以预见的风险以及可能发生的不良事件；

　　（七）受试者可以获得的替代诊疗方法以及其潜在受益和风险的信息；

　　（八）需要时，说明受试者可能被分配到试验的不同组别；

　　（九）受试者参加试验应当是自愿的，且在试验的任何阶段有权退出而不会受到歧视或者报复，其医疗待遇与权益不受影响；

　　（十）告知受试者参加试验的个人资料属于保密，但伦理委员会、食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门或者申办者在工作需要时按照规定程序可以查阅受试者参加试验的个人资料；

　　（十一）如发生与试验相关的伤害，受试者可以获得治疗和经济补偿；

　　（十二）受试者在试验期间可以随时了解与其有关的信息资料；

　　（十三）受试者在试验期间可能获得的免费诊疗项目和其他相关补助。

　　知情同意书应当采用受试者或者监护人能够理解的语言和文字。知情同意书不应当含有会引起受试者放弃合法权益以及免除临床试验机构和研究者、申办者或者其代理人应当负责任的内容。

　　获取知情同意一般要求：

　　1、一般包括内容：共13项，为我们对知情同意书内容设计、伦理会审查和监管部门评审提供了依据。

　　2、应当采用形式：应当采用受试者或者监护人能够理解的语言和文字。

　　3、不应含有内容：①会引起受试者放弃合法权益；②免除临床试验机构和研究者、申办者或者其代理人应当负责任的内容。

　　4、增加内容：增加了“卫生计生主管部门”可以查阅受试者资料。

　　本法规中对于申办者的定义“指临床试验的发起、管理和提供财务支持的机构或者组织”，第（五）款中的资金来源即为申办方或出资方（例如境外企业进口注册产品的国内代理商）。

　　可能的利益冲突情况可以参考FORMFDA3455中提到的情况：研究者可以研究者费（补偿）的形式从临床试验结果中获益、研究者持有申办方股份、研究者正在进行由申办方提供大额资助的其他研究、研究者接受了申办方以仪器设备形式提供、研究者被聘为申办方的长期顾问、研究者接受了申办方的酬金以及其他的利益冲突情况。

　　对于这些情况，本法规仅要求在ICF中说明，并未明确要求在方案中体现，仅在方案中有“财务和保险”的条目，也未要求申办方和研究者出具正式的声明。对此，从CRO的角度而言，仅能建议申办方按本法规要求标明，但不负责核查其真实性。

　　对于有临床医生与厂家联合开发某医疗器械的情况，如果该医生为科室主任，则该产品不宜在其科室开展；如果该医生为院长，则该产品不宜在其所在医院开展。

　　申办者代理人的职责与《医疗器械注册管理办法》第十四条的规定相呼应：

　　“第十四条　境外申请人或者备案人应当通过其在中国境内设立的代表机构或者指定中国境内的企业法人作为代理人，配合境外申请人或者备案人开展相关工作。

　　代理人除办理或者备案事宜外，还应当承担以下责任：

　　（一）与相应食品药品监督管理部门、境外申请人或者备案人的联络；

　　（二）向申请人或者备案人如实、准确传达相关的法规和技术要求；

　　（三）收集上市后医疗器械不良事件信息并反馈境外注册人或者备案人，同时向相应的食品药品监督管理部门报告；

　　（四）协调医疗器械上市后的产品召回工作，并向相应的食品药品监督管理部门报告；

　　（五）其他涉及产品质量和售后服务的连带责任。”