川大再发顶刊Meta！BMJ验证：这种食物每吃一口增加45种疾病风险！

　　前两周刚给大家说Meta分析今年依旧热火朝天，火热势头根本不比前两年弱，甚至大有反超之势。这不，4月川大华西医院就又宣布，发表了一篇顶刊Meta，而且还是当期BMJ的封面文章！妥妥的高影响力论文~

　　为什么别人的Meta分析就能发表在顶刊？自己的Meta却连一两分的小杂志都发不出去呢，那本期就和小编一起去探探其中究竟吧~

　　几十年来，糖作为人类饮食的重要组成部分，已被证明会增加多种疾病的发病风险，主要包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、高尿酸血症、痛风、异位脂肪堆积、龋齿和某些癌症。

　　因此，世界卫生组织、美国农业部和美国卫生与公众服务部等卫生健康组织都建议，将游离糖或添加糖的摄入量减少到每日总能量摄入量的10%以下。

　　尽管近几十年来，在膳食糖摄入领域发表了大量观察性研究和随机对照试验的Meta分析，但由于研究设计的缺陷、膳食糖摄入量测量方法的差异、结果的不一致性以及对膳食糖摄入的不同定义，使得很难得出明确的结论。

　　所以，该文旨在通过伞形评价的方法，全面评估膳食糖摄入与各类疾病风险的证据质量，为制定准确、全面的限糖政策提供最新、最高等级的循证医学证据。

　　问：什么是伞形评价？答：伞形评价（Umbrella Review），又称系统评价再评价（Overviews of systematic reviews, OoSRs），是对某项研究主题的所有系统评价和Meta分析进一步行系统评估，从而得出更可靠的结论的研究方法。基础性的单个研究、系统评价及Meta分析、伞形评价的相互关系见下图，它们分别属于初次、二次和三次研究，是递进关系。总而言之，伞形评价就是以一定数量系统评价及Meta分析文章为基础，所进行的再次综合评价，证据更充分且更具说服力。

　　研究团队系统地检索了已发表的各种研究健康结局与膳食糖消费之间关联的系统综述与Meta分析，并从中提取、分析了大量数据。

　　一般来说，饮食中的糖类消费量可以通过食物中标注的糖类占比或者占总能量的百分比来衡量，并应用于Meta分析进行综合。

　　所以为了得到这些数据，研究人员在材料获取时，排除了没有进行Meta分析数据处理的简单系统综述。

　　文章在PROSPERO完成注册，注册ID：CRD42022300982。

　　在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库，系统检索了截至2022年1月的所有随机对照Meta和观察性研究的Meta。

　　检索过程中，安排了两位作者分别独立进行检索，并依据标题和摘要对检索到的文献进行了初次筛选，然后通过全文阅读，最终确定了符合纳入标准的Meta分析。

　　两位筛选员在文献筛选过程中有歧义的文献由第三位作者独立解决。

　　除此之外，研究团队还从所有纳入文章的参考文献列表中，手动检索了Meta分析和综述，以确保可能遗漏的研究。

　　最终，伞形评价共检索到了8601篇相关研究，筛选后最终纳入73篇Meta分析文章（包括67项观察性Meta和6项随机对照Meta）。

　　两位筛选人员对研究的选择几乎完全一致（κ=0.906，95%CI:0.859~0.953;P<0.001）。

　　最终从所有文章中共提取到了83项健康相关结局，如图所示：

　　膳食糖摄入与健康相关结局的证据概览

　　两位评价员针对所纳入的文献使用AMSTAR量表评估了纳入文章的方法学质量。

　　注：AMSTAR量表是评估系统综述与Meta分析质量的有效且可靠的测量工具。

　　使用了GRADE分级，评估了每篇文献报告的证据质量，并将其评级为“高”、“中”、“低”或“极低”。

　　Grade证据质量分级表

　　使用了证据分类标准（class I-IV），分类了结局证据。

　　研究团队通过随机或固定效应模型以95 %置信区间重新计算分析了RR、OR、加权均数差WMD和标准化均数差SMD，并计算了I2统计量、Cochran's Q检验异质性的P值和Egger回归检验的P值，以评估纳入原始研究的测量指标、病例数和参与者。

　　对于分类为I类或II类的证据，进行了敏感性分析，以评估证据的可信度是否在某些成分研究被排除时发生了变化。

　　还从纳入的Meta分析中提取了膳食糖摄入量与各种健康结局之间的剂量反应关联（如果有相关数据的话）。

　　如果最新的Meta分析没有包括其他Meta分析所包含的原始文章，就将这些Meta分析的数据进行合并再分析。

　　使用了Cohen’s κ统计量及其95%置信区间来评估两位研究人员在关于研究选择的一致性统计量。

　　根据Landis和Koch报告的指南对一致性程度进行解释：轻度（ 0.00-0.20 ），一般（ 0.21-0.40 ），中度（ 0.41-0.60 ），重度（ 0.61-0.80 ），几乎完全一致（ 0.81-1.00 ）。

　　另外，如果一项Meta分析通过将观察性研究与随机对照试验相结合来报告估计效应，本研究将分别对观察性研究和随机对照试验的估计效应进行重新分析。 如果无法从Meta分析中进行再分析，也将尽可能地从Meta分析中提取汇总数据并评估异质性和发表偏倚。

　　确定P值< 0.10为有统计学意义的异质性检验。对于其他检验，认为P值< 0.05是显著的。

　　使用了Review Manager版本5.3进行证据综合，使用了Stata版本12.1进行Egger检验和敏感性分析，使用IBM SPSS Statistics版本25进行了Cohen’s κ统计。

　　大多数纳入的Meta分析集中在研究膳食糖消耗与内分泌/代谢疾病（n=28）之间的关联，其次是癌症（n=25）、心血管疾病（n=17）、神经精神疾病（n=3）、牙科疾病（n=2）和其他疾病（n=8）。

　　膳食糖暴露包括含糖饮料（n = 58），果糖（n = 11），蔗糖（n = 4），乳糖（n = 1），添加糖（n = 4），游离糖（n = 1）和总糖（n = 4）。

　　其中45个有害相关和4个有益相关达到显著性水平。其余34个结局要么有害，要么有益，但均未达到显著性。

　　通过GRADE证据质量分级和ClassⅠ-Ⅳ证据分类标准，对证据进行了质量评估：

　　1??被纳入的83个结局指标大部分都被归为"低"和"极低"质量，分类为Ⅲ类、Ⅳ类和NS类证据；

　　2??只有四个（5%）内分泌/代谢结局被归类为“中等”质量；

　　3??三个（4%）内分泌/代谢结局，两个（2%）心血管结局和三个（4%）其他结局被评为Class ⅡB证据。

　　纳入的所有文献中未发现“高质量”或Ⅰ类证据。

　　通过汇总6项低质量和中等质量的随机对照Meta分析数据，研究发现：

　　1.含糖饮料的摄入量与体重增加显著相关（WMD=0.85,95%CI:0.5~1.2）；

　　2.糖摄入量与肝脏脂肪积累增加（SMD=0.95,95%CI:0.64-1.21）和肌肉脂肪堆积（SMD=0.63,95%CI:0.23-1.04）显著相关；

　　剂量反应Meta分析显示：

　　1.人工甜味剂饮料每增加一份，痛风风险增加 4%（RR=1.04,95%CI:1.02-1.07）；

　　2.与不含糖甜味剂的饮用量相比，含糖甜味剂饮用量较高的儿童肥胖风险增加55 % （RR=1.55 , 95%CI：1.32 ~ 1.82）；且含糖甜味剂饮用量每增加1份/天，儿童体重指数增加0.07个单位（WMD=0.07 ,95%CI:0.01 ~ 0.12）；

　　通过汇总7项极低质量队列研究Meta的剂量反应，研究发现：

　　1.含糖饮料每天增加一份，1年体重增加0.22 kg（WMD=0.22，95%CI:0.09~0.34）；

　　2.最高含糖饮料消费的受试者发生痛风的风险，较最低消费受试者，增加35 % （RR=1.35 ,95%CI:1.18 ~ 1.55）；

　　3.最高含糖饮料消费的受试者发生高尿酸血症的风险，较最低消费受试者，增加35 %（RR=1.35 , 95%CI:1.19 ~ 1.52）；

　　4.最高与最低含糖饮料消耗量相比，高密度脂蛋白胆固醇降低1.46 mg /dL（WMD=- 1.46 , 95%CI:- 2.25 ~ - 0.67）；

　　5.含糖饮料每天增加355毫升，代谢综合征的风险增加了14%（RR=1.14，95%CI:1.05~1.23），没有证据表明偏离线性。

　　6.含糖饮料消费量每增加 250 毫升/天，肥胖风险就会增加 12%（RR=1.12，95%CI:1.05~ 1.19），并且在调整能量摄入（1.13，95%CI:1.09 ~ 1.18）和体力活动（1.14，95%CI:1.05 ~ 1.25）后，这种关联也仍然存在。

　　7.含糖饮料摄入量每增加一份/天，患 2 型糖尿病的风险就会增加 27%（RR= 1.27，95%CI:1.15 ~ 1.41）。

　　看到这里的我，心情be like：

　　但是！还没完，吃糖的危害还有呢~

　　在单篇低质量Meta分析文章中，观察到10个加糖饮料消费与冠心病风险之间的正相关关系。剂量反应分析显示，含糖饮料摄入量每增加250 mL /天，患冠心病的风险增加17 % （RR=1.17 , 1.11 ~ 1.23）。

　　极端类别分析显示，含糖饮料摄入量与心肌梗死风险增加相关，最高摄入量相较于最低摄入量风险增加19%（RR=1.19 , 1.09 ~ 1.31） 。

　　极低证据汇总分析数据显示，除了蔗糖摄入量与心血管疾病死亡率之间的有益关联外，所有类别的膳食糖暴露都与各种心血管结局产生不利影响。剂量反应显示：

　　1.含糖饮料消费量每增加 250 mL/天，卒中风险就会增加 7%（RR= 1.07，1.02-1.12）；

　　2.含糖饮料消费量每增加一份/天，心血管疾病风险增加 8%（RR= 1.08，1.02 ~ 1.14）；

　　3.针对儿童的研究显示，含糖量摄入最高消费量，相较于最低消费类显示收缩压升高 1.67 mmHg（WMD=1.67，1.02 ~ 2.32）、高血压风险增加 36%（OR=1.36，1.14 ~ 1.63）；

　　4.针对成人，含糖饮料消费与高血压发病率之间存在有害的剂量反应关联。含糖饮料的摄入量每增加 355 毫升/天，高血压风险增加11%（RR=1.11，1.09~1.13）。

　　在低质量Meta分析文章中，剂量反应显示，每天摄入25克果糖与胰腺癌风险增加22%呈线性相关（RR=1.22，1.08~1.37）。

　　对六项极低质量观察性研究Meta分析的汇总数据显示：

　　1.与最低含糖饮料摄入量相比，最高含糖饮料摄入量患乳腺癌的风险更高（RR=1.14 , 1.01 ~ 1.30）；

　　2.与最低含糖饮料相比，最高含糖饮料摄入量可能会增加17 %的乳腺癌死亡风险（RR=1.17 , 1.03 ~ 1.34）；

　　3.与最低含糖饮料摄入量相比，最高含糖饮料摄入量的参与者患前列腺癌的风险更高（RR=1.17 , 1.07 ~ 1.28）；

　　4.含糖饮料消费与胶质瘤之间存在保护性关联（RR=0.81，0.66~0.99）；

　　5.含糖饮料消费与总体癌症风险之间存在正线性剂量反应关系，含糖饮料消费每增加一份/天，总体癌症风险增加4 % （RR=1.04，1.01~1.09 ）；

　　6.最高与最低的含糖饮料消费量与较高的总体癌症死亡风险显著相关（RR=1.06，1.00~1.12）。按地区分层显示，北美人群的含糖饮料消费量与总体癌症死亡率呈正相关（OR=1.08，1.01~1.15），但亚洲则未表现出（0.99，0.81~1.22）。

　　对 11 项低质量队列研究进行的汇总分析表明：含糖饮料摄入量每增加 250 mL/天与全因死亡风险增加 4%（HR= 1.04、1.02~1.06）相关；

　　对10项低质量观察性研究汇总分析表明：含糖饮料消费与抑郁症风险之间存在有害关联（RR= 1.31，1.24~1.39）。

　　对极低质量证据的汇总分析表明：

　　1.含糖饮料消费量可能会使儿童患哮喘的风险增加26%（OR=1.26，1.07~1.48）；

　　2.含糖饮料消费量（OR= 1.80，1.23 ~ 2.63）和总糖摄入量（1.22、1.04 ~ 1.42）与注意力缺陷/多动障碍的风险增加有关；

　　3.成人含糖饮料消费与骨矿物质密度之间存在显著负相关（SMD= -0.66， -1.01 ~ -0.31）；

　　4.含糖饮料消费与龋齿（OR= 1.72，1.41 ~ 2.09）和牙齿侵蚀（1.77，1.28 ~ 2.43）的发病率之间存在有害关联；

　　5.含糖饮料消费与非酒精性脂肪性肝病的风险呈正相关（RR=1.39，1.29~1.50）；

　　6.果糖摄入量与肝内脂质增加有关（SMD=0.45，0.18~0.72）。

　　通过随机或固定效应模型重新分析了其中69%健康结局的异质性。

　　再分析发现，约46 %的健康结局再分析具有显著的异质性（I2>50%或Cochran的Q检验的P值<0.1）。

　　大多数结局的异质性可以通过一些潜在因素来解释，包括环境、地区、种族、性别、年龄、研究质量、研究设计、样本量、随访持续时间和混杂因素的调整。

　　在无法进行再分析的26个结局指标中，约54 %具有显著异质性，4 %未报告异质性评价结果。

　　对23%的结局进行了Egger's检验再分析，发现在Ⅱ型糖尿病 ( P = 0.016 ）、总体癌症风险( P = 0.005 ）和成人高血压 ( P = 0.02 ）三个结局中存在发表偏倚。

　　对于不能再分析的结局，通过统计学检验或漏斗图检测心血管疾病死亡率、非酒精性脂肪性肝病、成年人肥胖、体重变化(一年）的发表偏倚。

　　其余结果均未显示出明显的发表偏倚或未报告发表偏倚评估。

　　研究通过伞形评价的循证医学方法，对现有的关于膳食糖摄入与健康相关结局的证据进行了全面的质量评估，并根据研究结论提出了膳食糖摄入的最佳控制范围，是目前关于膳食糖摄入与人体健康及疾病最为全面的研究之一。

　　该研究结果进一步明确了膳食糖摄入与Ⅱ型糖尿病、痛风、卒中、高血压、肥胖、胰腺癌、前列腺癌全身多种组织器官疾病存在显著的有害关联，并可能呈剂量-效应关系，对于人体的糖摄入提出了更加严格的摄入标准，以期对人体的膳食糖摄入做出更精准的指导。

　　根据研究的结论和WHO、WCRF和AICR等卫生健康组织的数据，研究人员建议将游离糖或添加糖的摄入量控制到每天25克以下（大约每天6茶匙），并将含糖饮料的摄入量控制在每周1份以内（大约200~355毫升/周以内）。

　　伞形评价，也称系统评价再评价，是国际上近几年兴起的一种综述评价方法，其目的是围绕一个特定话题总结来自多方面的研究证据，从而得出更可靠的相关结论。

　　即以某个主题下的所有Meta 分析文献为原始研究材料，写一篇综述。

　　随着Meta分析相关文章的数量越来越多，伞形评价未来肯定是大势所趋。

　　目前在Pubmed搜索相关关键词，可以发现总发表量仅一千多篇，确实比较“小众”，但是发出来的文章基本上都在一区和二区，相对来说认可度比较高。

　　通过上述文献解读，相信大家也可以发现，伞形评价的操作步骤和常规Meta分析，实际上多有相似之处，不同之处无非在于数据转换、报告证据等级、以及对于异质性和偏移风险的处理。

　　如果你已经掌握了Meta分析基本研究方法，但是常规Meta里找不到好的选题，可以尝试学学伞形评价的思路，说不定可以给你打开新大陆哦。

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