免疫治疗-肺癌篇(PD-1／PD-L1)

　　对于这一最有前途的免疫治疗方法，而且被认为是解铃还需系铃人的方法。我将根据其在我国的发展轨迹以第N季，后注转载日期的方式，介绍最新的动态，并做为您关注、使用时的最新、全面的参考资料。

　　2021.8，最新国家医保目录公布，4个国产PD-1免疫治疗药全部进医保，分别是卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗。

　　虽然目前医保谈判的结果还没有公布，但是根据多方媒体的报道，几个进口的免疫治疗药在医保谈判中都出局了，也就是说纳武利尤单抗（O药）、帕博利珠单抗（K药）、阿替利珠单抗（T药）、度伐利尤单抗（I药）都没能进入2021年医保目录。这些药还将维持非常高的价格，患者只能通过申请慈善赠药来降低经济负担。

　　什么是PD-1和PD-L1

　　简单说就是针对免疫系统的免检标签。当标签存在时，免疫系统就免检放行。肿瘤表面以及与之配对的特异活性T细胞上的“免检标签”，使肿瘤能够轻松逃逸免疫系统的追杀。

　　PD-1（programmed cell death protein 1）是程序性死亡受体1，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。

　　PD-L1是PD-1的配体，PD-L1与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。肿瘤细胞也可以表达PD-L1，PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。

　　PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面。不过在T细胞未活化时，几乎是不表达PD-1的，仅在T细胞活化之后，PD-1才表达在T细胞表面。

　　PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。

　　图PD-1/PD-L1抑制剂重新激活T细胞

　　阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞肿瘤活性，激活T细胞，杀伤肿瘤细胞。一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应。目前国内有多款PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂获批上市。

　　PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂有什么区别

　　药物结构不同

　　PD-1抑制剂大多为IgG4抗体3，靶细胞为T细胞，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。IgG4抗体结构稳定性较差，因此几乎所有的PD-1抑制剂进行了修饰增加稳定性，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发生。

　　PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体，靶细胞为肿瘤细胞，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞。IgG1单抗是最常用的单抗，半衰期长，稳定性好。

　　作用机制不同

　　图4 PD-1单抗的作用机制

　　PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1相结合，阻断PD-1：PD-L1/PD-L2的结合，解除T细胞的活化和增值抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，恢复T细胞的杀伤功能；PD-1抑制剂同时阻断了T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合，增加潜在自身免疫反应风险。

　　图5 PD-L1单抗的作用机制4

　　PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能；PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力，有利于全面激活T细胞；抑制剂树突状细胞表面的B7-1分子与自身高表达的PD-L1结合，因而难以结合CD28启动免疫激活，PD-L1抑制剂解除DC细胞的自我抑制，进一步强化抗肿瘤免疫应答；PD-L1单抗定向阻断PD-L1与PD-1的结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生5。

　　不良反应发生率不同

　　免疫检查点抑制剂在提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加，细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应（irAEs）。与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的3级以上不良反应事件的发生率较低3，这可能和PD-L1抑制剂还保留了PD-L2通路有关，维持巨噬细胞PD-L2的局部稳态，减少相关不良反应的发生。

　　2019年JAMA Oncol上一项Meta分析纳入125项应用PD-1/PD-L1单药的临床研究，以评估PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗相关不良反应事件的发生率，研究数据显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者3级及以上不良反应事件发生率高于接受PD-L1抑制剂的患者（OR, 1.58; 95% CI, 1.00-2.54）6。

　　表1 PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良反应事件的发生率

　　一项Meta分析系统性分析了23个非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究，PD-1抑制剂12项，PD-L1抑制剂11项，研究数据显示：PD-1单抗免疫相关不良反应事件的发生率更高，（16% vs 11%，p=0.07）；间质性肺炎发生率：PD-1抑制剂是PD-L1抑制剂的两倍，有显著性意义（4% vs 2%，p=0.01）7。

　　近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得突破性进展，给肿瘤患者带来生存的获益。在中国，不同的PD-1/PD-L1抑制剂获批的适应症不同，患者在选择用药时，需要按照适应症和指南推荐进行合理化使用。

　　2021年 V1版《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》

　　免疫治疗

　　1 度伐利尤单抗在一线及二线免疫治疗中的应用

　　本次更新对于免疫治疗在 NSCLC 一线治疗中的地位做出了较多调整。首先，对于 IB 期（外周 T2a，N0）、Ⅰ期（中央 T1abc～T2a，N0）、Ⅱ期（T1abc～2ab，N1；T2b，N0）、ⅡB（T3，N0）、 ⅢA（T3，N1）患者，经治疗前评估为纵隔淋巴结阴性、N1 淋巴结阳性，但医学上不可手术的患者，新版《指南》推荐进行根治性放化疗后序贯 PD-L1单抗度伐利尤单抗（Durvalumab）作为巩固治疗（其中Ⅲ期患者为 1 类推荐，Ⅱ期患者为 2A 类推荐）。

　　对于不可切除Ⅱ /Ⅲ期 NSCLC（ PS 评分 0～1）、以及 2 疗程及以上根治性放化疗后无进展患者的巩固免疫治疗方案，新版《指南》建议度伐利尤单抗使用剂量为 10 mg/kg 静滴，每两周 1 次，至多 12 个月（Ⅲ期患者为 1 类推荐，Ⅱ期患者为 2A类推荐）。

　　本次更新还增加了一项脚注，即对于肺上沟瘤患者，推荐放疗时同时给予 2 周期度伐利尤单抗治疗，术后再给予 2 周期治疗。这一治疗方案来自于该脚注中引用的下述研究：Rusch 等[24]2007 年发现，患有 T3～4、N0～1 肺上沟 NSCLC 的患者在放疗（45 Gy）的同时接受两个周期的铂类化疗，病情稳定或应答的患者进行开胸手术，术后再接受两个以上的化疗周期，可带来 76% 的 R0 切除率，且在 56% 切除标本中发现了病理完全缓解，R0 切除患者的 5 年 OS 达 54%。

　　2 联合免疫治疗疗法的应用

　　值得注意的是，本次更新中，在 PD-L1 表达阳性（≥ 50%）晚期 NSCLC 的一线治疗中，对于腺癌、大细胞癌、非小细胞肺癌-非特殊类型（non-small cell lung cancer-not otherwise specified，NSCLC-NOS）患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为一线治疗由 2A 类推荐升级为 1 类推荐，且该方案对于 PD -L1 表达≥ 1%～49% 的患者也升级为 1 类推荐；对于鳞状细胞癌，阿替利珠单抗（Atezolizumab）作为一线治疗由 2A 类推荐升级为 1 类推荐。而在继续维持治疗中，新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为 2A 类推荐的方案（也适用于 PD-L1 表达≥ 1%～49% 患者）。这是由于一篇 2020 年最新发表的 Meta 分析[25]比较了 PD-L1 阳性（定义为≥ 1%）的晚期 NSCLC 患者中，纳武利尤单抗（Nivolumab）加伊匹木单抗（Ipilimumab）方案（N+I）与现有其它免疫疗法（包括 Pembrolizumab+铂类化疗、Pembrolizumab 单药（Pem）、铂类化疗（PBC）作为一线治疗的疗效与安全性，结果显示 N+I方案对 PFS 的延长略低于 Pem+PBC 方案，高于 Pem、PBC 单用，但是 N+I方案的安全性与患者耐受性最好。

　　TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要在T细胞和NK细胞表面表达的免疫检查点抑制剂。PD-L1也是在免疫系统抑制中发挥作用的蛋白质。值得一提的是，TIGIT是继CTLA-4、PD-1之后新兴的免疫检查点抑制剂之一。

　　2021年01月07日讯 罗氏（Roche）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予TIGIT靶点新型癌症免疫疗法tiragolumab突破性药物资格（BTD），联合抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗），一线治疗肿瘤呈现PD-L1高表达、无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　Tiragolumab是一款全人源化单克隆抗体，靶向结合于免疫细胞上的蛋白受体TIGIT。Tiragolumab作为免疫放大器发挥作用，通过潜在增强机体的免疫反应。通过与TIGIT结合，tiragolumab阻断其与一种名为脊髓灰质炎病毒受体（PVR，或CD155）的蛋白的相互作用，该蛋白可以抑制机体的免疫反应。阻断TIGIT和PD-L1可能协同实现T细胞的再活化，增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。

　　用tiragolumab和阿替利珠单抗同时阻断这两个通路有可能通过增强机体对癌细胞的免疫反应来增加抗肿瘤活性。以这种方式靶向多个免疫通路有可能在之前癌症免疫疗法进展的基础上再接再厉，扩展到疾病的早期阶段，并在高度未满足需求的领域提供新的治疗选择。

　　基因泰克正在广泛的开发项目中调查tiragolumab的潜力，该项目建立在阿替利珠单抗观察到的获益的基础上，同时扩展到疾病的早期阶段和未满足需求的新领域。这包括在转移性NSCLC（SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-06）和小细胞肺癌（SKYSCRAPER-02）中进行的随机化试验；以及在疾病早期阶段对tiragolumab的探索，包括3期NSCLC（SKYSCRAPER-03）和局部晚期食管癌（SKYSCRAPER-07）。同时tiragolumab也正在转移性食管鳞状细胞癌（SKYSCRAPER-08）和宫颈癌（SKYSCRAPER-04）中进行研究，并在其他肿瘤类型中进行早期试验。

　　CITYSCAPE是TIGIT领域的首个随机研究，这是一项全球性、随机、双盲研究，在135例PD-L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC患者中开展，评估了tiragolumab与Tecentriq联合疗法、Tecentriq单药疗法用于初始（一线）治疗的疗效和安全性。该研究的共同主要终点是总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），次要终点包括安全性和总生存期（OS）。

　　结果显示，tiragolumab与Tecentriq联合一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC具有令人鼓舞的疗效和安全性。该研究的完整结果已在美国临床肿瘤学会（ASCO）2020年虚拟科学会议上公布。

　　具体数据为：（1）中位随访10.9个月，在意向性治疗（ITT）患者群体中，与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗同时达到了2个主要终点：总缓解率（ORR）显著提高（37% vs 21%）、疾病恶化或死亡风险显著降低42%（中位PFS：5.6个月 vs 3.9个月；HR=0.58）。（2）对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者开展的一项探索性分析显示：与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR（66% vs 24%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低70%（中位PFS：未达到 vs 4.11个月；HR=0.30，95%CI:0.15-0.61）。（3）该研究中，tiragolumab与Tecentriq联合治疗具有良好的耐受性，所有3级或以上全因不良事件（AE）的发生率方面，联合治疗与Tecentriq单药治疗相似（48% vs 44%）。

　　中国信达生物研发的TIGIT抗体IBI939在中国获得临床试验默示许可，适应症为：晚期肿瘤（血液肿瘤和实体瘤）。这是首个在中国国内获批临床的TIGIT抑制剂。

　　Pegilodecakin

　　是目前处于临床研究中的一种新型药物，与PD-1免疫药物Pembrolizumab或Nivolumab联合，显示出良好的安全性，并表现出具有前景的疗效，有望为非小细胞肺癌和肾癌患者带来新疗法。

　　Pegilodecakin由重组白介素10（IL-10）组成，IL-10与聚乙二醇（PEG）分子“黏”在一起。IL-10与聚乙二醇黏在一起后，“个头”增大，从而阻止或延迟其分解，以便延长在人体内循环的时间，“作战”时间更长久。

　　IL-10是一种调节各种免疫细胞活性的蛋白质，高浓度的IL-10可以激活针对癌细胞的免疫反应。Pegilodecakin如何与PD-1药物协作？CD8 + T细胞的“强项”是识别和破坏癌细胞，Pegilodecakin通过刺激CD8 + T细胞的存活、增殖和“杀伤”潜力而发挥作用。

　　研究人员认为增加肿瘤内CD8 + T细胞的数量可以改善患者的预后和生存。

　　PD-1药物可以解除对T细胞的抑制，Pegilodecakin可以刺激免疫细胞增强杀伤力，二者相辅相成。这就像PD-1药物把被困的士兵解救出来，Pegilodecakin负责把这些士兵培养成精兵强将，战斗力自然就增强了。

　　2021.12，中临善募研究中心正在招募EGFR突变非小细胞肺癌患者。

　　3 免疫治疗前病理评估和治疗后监测

　　对于分子检测 PD-L1＆＃60;1% 及阴性患者的系统治疗，本次更新明确了将患者根据病理类型分为两类，第一类包括腺癌、大细胞癌、NSCLC-NOS，而第二类包含鳞状细胞癌患者，两类患者接受的系统性初始治疗方案略有差异。同时，还对于患者疗程中的监测增加了两条脚注：其一是一线治疗期间的监测应在 2疗程后进行治疗应答评估，随后每 2～4 疗程对已知病灶进行 CT/增强 CT 评估，或在临床指定时进行评估；其二是后续治疗期间的监测，应每 6～12周对已知病灶使用 CT 或增强 CT 进行应答评估。

　　本次更新还增加了关于 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的禁忌证，可能包括活动性或先前记录的自身免疫性疾病和/或当前使用免疫抑制药物，或存在致癌驱动基因突变（例如 EGFR 外显子 19 缺失、外显子 21 p.L858R 点突变、ALK 重排等），此类患者预测将缺乏获益。

　　PACIFIC研究数据：

　　2017年PACIFIC数据首次在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上公布：相比于安慰剂，I药延长了3倍的无疾病进展生存期（PFS）：16.8个月 VS 5.6个月，降低了48%的疾病进展或死亡的风险。同年，数据发表于《新英格兰医学杂志》[1]，堪称重磅级学术炸弹！

　　也是基于这一结果，I药被FDA批准用于以铂类药物为基础的放化疗后未出现疾病进展、不可切除的Ⅲ期NSCLC的治疗。

　　2018年世界肺癌大会（WCLC），PACIFIC临床试验的OS数据公布：I药组1年、2年的生存率为83.1%、75.3%；而安慰剂组1年、2年的生存率为66.3%、55.6%。

　　当时，根据官方的预测I药组OS至少有40个月左右，该研究结果也再次发表在《新英格兰医学杂志》[2]。

　　2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，PACIFIC研究公布了新的研究成果：I药组3年OS率达到57%，对比安慰剂组的43.5%，I药的3年OS率提高13.5%[3]。OS依然未达到，研究继续。

　　2020年欧洲肿瘤医学协会（ESMO）年会，终于等到PACIFIC研究的中位OS数据——47.5月，四年生存率49.6%

　　中位OS高达47.5月，4年OS率达到了49.6%，对比安慰剂的36.3%，I药将4年OS率提高了13.3%

　　目前， I药已在国内上市，用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年)：中国肺癌杂志2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2

　　免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），尤其是以程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）为靶点的ICIs在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性的进展，为患者带来了生存获益，改变了NSCLC的治疗格局，显示出越来越重要的地位。

　　治疗推荐：

　　一线高表达一级推荐除单药外，帕博利珠单抗联合含铂双药化疗，对于PD-L1高表达患者可带来更显著的获益。

　　驱动基因敏感突变阳性NSCLC。IMpower150是第一个采用ICIs在EGFR/ALK突变患者中显示出有临床获益的随机III期研究。在贝伐+化疗的标准基础上增加ICIs，对于EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，该方案有可能成为一种新的治疗选择。

　　可预测疗效的生物标志物

　　PD-L1表达 ：目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。尤其是晚期NSCLC的免疫治疗疗效预测的生物标志物之一。

　　PD-L1表达水平的评价标准包括：CPS评分、TPS评分、IPS评分等。不同的癌种适应症，选择的评价标准有所不同，有的选择TPS评分，有的选择CPS评分，也有的选择IPS评分，其中TPS和CPS评分最常用。下面来分别阐述说明：

　　TPS评分，指的是：肿瘤细胞阳性比例分数（Tumor Proportion Score, TPS)。目前PD-L1检测关注的焦点是肿瘤细胞的PD-L1表达水平，其表达水平的高低会直接影响到免疫检查点抑制剂治疗效果。注意：TPS是一个百分比，通常以1%、50%为分界线，其表达阳性的cutoff值判定为：TPS＆＃60;1%、TPS≥1%-49%、TPS≥50%

　　?

　　CPS评分，指的是：联合阳性分数（综合阳性评分，Combined Positive Score，CPS）。除了肿瘤细胞表达PD-L1之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会有PD-L1表达，从而抑制免疫功能。为此引入另一个评价PD-L1表达水平的概念，这就是CPS！注意：CPS是一个数值，不是百分数。不同癌种，CPS评分标准的界限cutoff值不同，也就是说，官方批准的免疫治疗用于不同癌种，是基于不同的CPS评分值，有的是以CPS≥1，有的是以CPS≥10，比如FDA批准Pembrolizumab联合化疗治疗PD-L1表达阳性（联合阳性评分CPS≥10）的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌。

　　?

　　CPS和TPS的主要不同点在于：

　　1、是否计算肿瘤区域阳性表达的免疫细胞数量，CPS不局限于肿瘤细胞PD-L1表达，还包括相关免疫细胞PD-L1表达；2、TPS为百分比数值，CPS是百分制数值。

　　IPS评分，仅将肿瘤相关的免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞等）PD-L1表达情况作为单独评价指标用来区分获益人群。比如，Atezolizumab获批用于尿路上皮癌和肺癌时用的就是IPS指标。

　　肿瘤基因突变负荷（tumor mutational burden, TMB）/血液肿瘤基因突变负荷（blood tumor mutational burden, bTMB） ：目前研究显示TMB/bTMB作为ICIs治疗效果的预测标志物尚存在较大争议。

　　错配修复缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）或微卫星不稳定-高（microsatellite instability-high, MSI-H)：MMR状态虽然有可能用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，但由于其在肺癌中的发生率很低，dMMR/MSI-H对肺癌免疫治疗疗效的预测价值还需要更多的研究和数据来验证。

　　免疫治疗的评估

　　2017年初，RECIST工作组正式提出实体肿瘤免疫疗效评价标准（Modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics, iRECIST）[30]，iRECIST标准引入了即待证实的疾病进展（immune unconfirmed progressive disease, iUPD）和已证实的疾病进展（immune confirmed progressive disease, iCPD）的概念，而将之前RECIST 1.1标准评定的PD暂视为iUPD，依据患者的肿瘤类型、疾病分期和临床情况综合判断是否继续治疗，在4周-6周进行再次评估以确认iCPD。在此评价模式下，iUPD之后可分别出现病情稳定（immune stable disease, iSD）、部分缓解（immune partial response, iPR）或免疫完全缓解（immune complete response, iCR）等几种可能，只要iCPD未得到证实，就要循环持续评价并记录未证实的原因。iRECIST标准提出了循环反复评价的模式，一定程度上可捕获免疫治疗时代下非典型缓解类型（如假性进展和延迟反应）的出现。NSCLC患者接受免疫治疗时，可能会发生13%左右的不典型应答，其中包括假性进展和分离性应答，这些患者的OS明显优于真正确认为PD的患者。约11%接受免疫治疗超过6个月患者可能被RECIST 1.1标准评价为PD，其实却能够从治疗中获益[31]。

　　免疫治疗超进展（hyperprogression, HP）

　　HP是相对于通常的进展而言，HP被定义为肿瘤反常的加速生长，包括：①在ICIs治疗后第一次评价时出现进展，或至治疗失败时间（TTF） 2个月；②肿瘤体积增加＆＃62;50%；③肿瘤增长速度（TGR）增加＆＃62;2倍。目前关于HP的机制尚不明确。HP可发生于ICIs治疗过程中任何阶段，且无明确的预测指标，初步估计达10%，对于老年患者更需关注。尚未发现HP与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平之间存在相关性。发生HP的患者总体预后较差，OS仅为3个月-4个月；一旦出现HP的症状，需尽早由免疫治疗转为抢救化疗[42,43]。

　　免疫治疗所特有的不良反应即免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）

　　CTLA-4抗体引起的irAEs比较广泛、发生率较高，特异性较小，毒性较强。抗PD-1/PD-L1抗体在T细胞反应后期（免疫效应阶段）发挥作用，主要多激活外周组织中的T细胞（如肿瘤微环境），因此引起的irAEs比较局限，发生率较低，特异性较强，毒性相对弱。

　　相对禁忌证。已有对特殊人群中应用ICI的一些研究，提示：

　　1）对于合并自身免疫病的患者，如果病情已经控制得当，接受PD-（L）1抗体治疗相对安全。但对于病情尚未控制的人群，则大概率会加重病情，需要综合权衡治疗选择；

　　2）年龄＞70岁并不是使用PD-（L）1抗体的禁忌证。单纯的高龄可能并不显著影响PD-（L）1抗体的疗效和安全性。但体力与体能状态较差的患者接受PD-（L）1抗体治疗后生存期可能会缩短；

　　3）已有研究表明基线时使用皮质类固醇（≥10 mg泼尼松）与免疫治疗疗效相关，其中14%患者在PD-1治疗前开始接受皮质类固醇治疗，总生存和无进展生存明显变差。故《专家共识》建议在开始免疫治疗时谨慎使用皮质类固醇，除非必须进行激素治疗；

　　4）HIV感染患者多种肿瘤的发生率明显提高。对于病情基本控制的HIV感染患者来说，使用PD-1抗体的疗效和毒副作用与非感染患者基本相似。

　　5) 出现严重治疗反应患者。irAEs恢复后再次接受免疫治疗的原则

　　影响患者再次使用ICIs的关键因素取决于末次irAEs出现的程度、患者的一般状况以及是否存在其它治疗模式。如果二级irAEs的症状和/或实验室指标降至一级或以下，可以考虑再次使用ICIs，但是需要谨慎使用，特别对于出现早发irAEs的患者，不推荐剂量调整。严重irAEs缓解后，患者再次接受ICIs治疗，irAEs可能再次出现；如果再次出现irAEs，则这类ICIs应永久停用。

　　目前，PD-1类抗癌药虽好，价格却让人咋舌：每位患者一年的治疗费用（未包含赠药费用），O药约为44万元，K药约为61万元，拓益约为19万元，达伯舒约为27万元。度伐利尤单抗注射液 Durvalumab ，PD-L1抑制剂，AstraZeneca UK Limited(英国)，用法2支：3万6/月。

　　免疫治疗需维持时间尚资料较少，个别研究结果提示我们，1年的免疫治疗时间可能是不够的。其结果也存在商业目的可能，最终结论期待更多研究。

　　在研药一觅

　　替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，也是目前全球第二个、国内第一个全面获得一线鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）III期注册临床研究成功的PD-1抗体，同时在小细胞肺癌（SCLC）领域的研究也取得了初步成效，显示出良好的应用前景。

　　中国医学科学院肿瘤医院胸外科开展的术前新辅助免疫治疗研究

　　汇报了信迪利单抗在术前新辅助治疗可切除的鳞状NSCLC的研究结果。该试验共纳入了40例可切除的I-IIA期患者。，在术前接受两周期的信迪利单抗治疗，手术在免疫治疗后第29-43天进行。

　　根据RECIST 1.1标准，8例患者获得影像学上的部分缓解（PR），整体ORR为20%。15例患者（40.5%）出现显著病理学缓解（MPR，＆＃60;10%的活肿瘤细胞），其中6例（16.2%）出现完全病理缓解（pCR）。

　　病理学缓解与患者PCT检查肿瘤组织标准摄取值（SUV）下降有直接关系。在SUV下降＞30%的9例患者中，8例有MPR，而SUV≤30%以下的11例患者无MPR反应。

　　其它对于晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗单药的研究显示：

　　大样本32758（PS评分为0-1）/39199例，对于PD-L1≥50%的这部分患者，5年OS率更是达到25%。后线接受免疫治疗5年的OS也达到15.5%。另112例较弱（PS评分为2）的研究显示：患者的整体临床获益率为37%，一线及后线接受帕博利珠单抗治疗的临床获益率分别为38%和36%。随着PD-L1表达水平增加，临床获益率逐渐升高；PD-L1表达为＜1%、1-49%及≥50%患者的临床获益率分别为22%、47%和53%(图2)。

　　2019年肺癌NCCN指南发布，治疗理念多处更新

　　1、PDL1单抗durvulumab作为III期不可切除非小细胞肺癌同步放化疗后的维持治疗，推荐力度从2A升至1级。将低毒长效的PD1单抗作为维持治疗成为一种新的发展趋势，I类的推荐级别提示临床医生对于III期不可手术肺癌患者可充分考虑durvulumab的序贯维持。

　　重磅研究PACIFIC显示，对不可切除III期NSCLC同步放化疗之后应用度伐利尤单抗（PD-L1；阿斯利康公司）进行巩固治疗，3年生存率达到57%，对照组为43%，显著提升了生存率，彻底改变了III期NSCLC的生存情况，该研究的方案也已经成为国际上公认的标准治疗方案。

　　2、在晚期初治的非小细胞肺癌的治疗分群时，除了进行基因检测（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，PDL1的检测推荐力度从2A级升至1级。也将后续所有人群的治疗分为三大类：

　　（1）基因突变靶向治疗患者；

　　（2）PDL1≥50% 免疫治疗群；

　　（3）靶向免疫均不受益的传统放化治疗群。

　　进一步肯定了免疫治疗在一线中的治疗地位。医患朋友也应进行三方面的划分。

　　备注：PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后不论PDL1表达如何的二线治疗，并不是很有效。

　　3、对于PDL1≥50%的初治晚期非小细胞肺癌患者，此处主要有三大更新：

　　（1）初治晚期NSCLC患者想要一线使用免疫治疗，除了要满足EGFR/ALK阴性，PDL1≥50%外，指南又添加了新的备注，即患者不能具有与免疫治疗想冲突的特征如有活动性或之前记录在案的自身免疫性疾病，和或正在使用免疫抑制性药物。或者患者具有不适合免疫治疗的突变基因。

　　（2）在PDL1≥50%的非鳞非小细胞肺癌患者中，除了keytruda单药可以使用外，还推荐了pem+培美曲赛+顺铂/卡铂方案以及贝伐单抗+阿特朱单抗+多西他赛+卡铂的方案。相对应的维持治疗也有对应的方案。虽然联合化疗的方案疗效更高，但是单药K药方案仍然是优先选择的。

　　（3）对于PDL1≥50%的鳞癌患者的一线方案，除了K药单药外，pem联合紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+卡铂/顺铂也被推荐，但单药K仍是优先推荐。

　　4、在PD1或PDL1单抗治疗进展后，转换为其他的PD1/PDL1药物并不做常规推荐。

　　5、TMB首次与其他驱动基因MET14、RET、HER2一起成为有助肺癌治疗的有临床价值的标记物。2A类推荐。但是也明确指出现在的TMB检测的弊端，即虽然TMB有助于识别适合免疫治疗肺肺癌患者，但目前对于TMB的评价标准并不统一。

　　总之

　　（1）免疫方面进展更多，III期维持、一线推荐、TMB进入标志物行列都具有重要意义

　　（2）基因检测方面，血检推荐顺序的提前以及TMB的新标志物的添加都代表NGS二代检测以及血检的崛起，得到学术界的逐步认可

　　（3）2019年刚刚开始，基于PD-1/PD-L1的免疫治疗研究成果热度超越靶向治疗，表达大于50%的病例己可做为首选治疗。

　　12月17日，首个国产PD1特瑞普利单抗上市。

　　PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。

　　与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。

　　全球肿瘤专家对免疫药物感到无比兴奋，有几个最大的原因：

　　1：它有更广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种）。

　　2：它比化疗的整体副作用要小得多。

　　3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。

　　PD-1/PD-L1

　　目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共6个，以后……

　　O药：Opdivo(Nivolumab)、

　　K药：Keytruda(Pembrolizumab)、

　　T药：Tecentriq(Atezolizumab)、

　　I药：Imfinzi(Durvalumab)、

　　B药：Bavencio(Avelumab)。

　　近两日让癌友圈振奋的好消息是O药和K药都以正式运抵中国，并且O药在国内的价格也已全面公布，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！全球肿瘤医生网医学部将药物用药信息总结如下，供癌症患者参考。

　　关于PD-1患者关心的六大问题

　　一、副作用的处理

　　PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

　　肺部问题（肺炎）：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。

　　肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重（腹部）疼痛或压痛。

　　肝病（肝炎）：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黄（茶色）;皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。

　　内分泌问题（特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺）：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。

　　肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。

　　皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。

　　大脑炎症（脑炎）：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。

　　其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。

　　严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。

　　使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。

　　此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

　　对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

　　对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

　　对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

　　二、PD-1抑制剂的疗效如何？

　　在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

　　PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

　　此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：

　　（1）联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

　　（2）联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

　　（3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

　　（4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。

　　（5）联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

　　（6）联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

　　（7）联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。

　　三、如何预测PD-1的效果？

　　PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：

　　（1） PD-L1表达

　　PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。

　　研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

　　（2） MSI（微卫星）检测

　　微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

　　研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

　　（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

　　肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

　　（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

　　通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

　　四、如果PD-1起效，到底应该用多久？

　　目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

　　五、PD-1耐药后应该怎么办？

　　PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

　　首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

　　其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

　　六、使用PD-1，患者需要注意哪些问题？

　　首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。

　　其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

　　最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。

　　附：PD-1,PD-L1的前世/今生/未来

　　近几年在癌症领域一夜之间多了一种治疗方案，叫“PD（程序死亡性受体）-1/PD-L1免疫疗法”。

　　肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

　　通俗一点

　　我们体内，癌细胞就像揭去封印的小恶魔，不再受人体的控制。一个变两个，两个变四个，四个变八个……癌细胞的特点就是失控性生长。

　　但是，人体免疫系统也不是白吃饭的。它就像是人体的铁甲卫士，专门负责截杀各路侵入人体的细菌、病毒等（比如细胞毒性T细胞，它是一种白细胞，能够侦查到被感染或发生突变的细胞）。当他发现这些细胞后就会发出毒素，启动其自毁程序（细胞程序性死亡）。

　　但T细胞这样玩命一路杀到底，杀红了眼，人挡杀人，佛挡杀佛，最后会把正常的健康细胞也杀死。所幸，激活一种名叫PD-1的分子，就可以关掉T细胞，使得正常细胞免受攻击。

　　也就是说，有了PD-1，T细胞就不会攻击正常细胞。但聪明的癌细胞也会表达PD-L1受体，和T细胞表面的PD-1结合，来迷惑T细胞。当PD-1和PD-L1结合之后，T细胞遇见肿瘤细胞就会手下留情，非但不会杀死肿瘤细胞，甚至让肿瘤细胞继续在人体内休养生息。

　　这该怎么办呢？

　　聪明的研究者们想到，只要阻止PD-1和PD-L1的结合就可以了。因此，他们研究出了分别跟这两个受体结合的抗体。

　　一种与T细胞表面的PD-1结合，使其重振往日雄风。另一种抗体与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，让肿瘤细胞无法再迷惑T细胞。

　　最终，T细胞围剿各种肿瘤细胞，大获全胜。而这，就是我们常说的PD-1/PD-L1免疫疗法。

　　前世篇—CTLA-4

　　说到PD-1抑制剂，不得不提到CTLA-4抑制剂Yervoy?才是全球首个免疫检查点药物。

　　聊起CTLA-4抑制剂Yervoy?，可以说全是眼泪，如果当年BMS没有延缓CTLA-4的药物研发，或许PD-1抑制剂OPDIVO早10年就上市了。故事是这样说的：

　　法国人Pierre Goldstein在1987年无意中发现了T细胞上的一个分子CTLA-4，起初大家对这一分子并不在意，而纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的James Allison教授却敏锐地意识到CTLA-4可能在肿瘤免疫里具有“非同凡响”的功能。

　　James Allison算是开启了通过抑制免疫检查点的途径来治疗癌症的肿瘤免疫治疗新篇章。（所以Allison是癌症免疫治疗的先驱，估计很大可能会拿诺贝尔奖哟~）

　　BMS开始研究CTLA-4蛋白分子对抗癌症的影响，可惜后来他们发现这只是一点曙光而已，因为这个分子是在T细胞上，而其配体（ligand）并不具备肿瘤特异性，阻断CTLA-4会激活全身免疫系统，副作用太强。

　　这时候遗憾的事情发生了，BMS公司在投入免疫疗法研发方向近十年之后失去了耐心，因为看不到大的希望，于1997年决定将西雅图研发部门关掉。

　　某种程度上说，BMS公司当年对这一方向的不重视，某种程度上是拖延了免疫检查点药物的开发，否则这一类药物可能会早个10年问世。

　　不过好在2009年，BMS公司通过收购Medarex获得了ipilimumab。最终，美国FDA于2011年3月25日批准CTLA-4抑制剂ipilimumab（商标名称为Yervoy?）用于治疗晚期黑色素瘤。

　　今生篇—PD-1/PD-L1免疫疗法

　　除了CTLA-4以外，科学家陆陆续续发现了近十个免疫检查点，发现了真正具有肿瘤特异性的一个蛋白分子，也就是现在闻名天下的PD-1，从而掀起了验证通过抑制PD-1（或者PD-L1）是否能抗癌的研究新方向。

　　BMS公司研发的Opdivo最早于2014年7月在日本获得批准，是全球第一个获批上市的PD-1/PD-L1药物。2014年12月，Opdivo美国获批准上市。不得不说上帝还是眷顾BMS公司的。

　　说了这么辛酸史，肯定有人还是会问究竟PD-1/PD-L1究竟为什么会有这么大的魔力会激起科学家、医生和病友们如此大的兴趣呢？

　　持久性：对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持的平均时间较长，部分病友甚至维持了五年、十年。PD-1抑制剂的出现，让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长，5年生存率甚至翻倍。对于那些使用PD-1抑制剂达到完全缓解、疗效维持时间超过5年的幸运儿，不少乐观的医生甚至认为这部分人已经被“临床治愈”，这是肿瘤医学史上，开天辟地、从未有过的。

　　广谱性：PD-1抑制剂，目前看来，对于绝大多数肿瘤，都是可以尝试的。目前临床试验以肿瘤突变负荷高，微卫星不稳定的肿瘤为主，包括黑色素瘤、肺鳞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、头颈癌、肝癌等。

　　低毒性：PD-1抑制剂毒副作用，相对于传统的放化疗等治疗要小的多，3～4级严重不良反应的发生率，降低了一半甚至更多。

　　现在我们再来扒一扒目前世界上，还有哪些PD-1/PD-L1已经上市：

　　Keytruda由默沙东公司开发，是美国FDA批准的第一个PD-1免疫检测点抑制剂。2015年，美国前总统卡特晚期黑色素瘤在Keytruda的作用下，神奇消失；在今年结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Keytruda更是展现了治疗多种癌症的潜力。

　　罗氏的Tecentrip（Atezolizumab）于2016年5月获批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是全球第一个上市的PD-L1抑制剂。2016年10月被批准用于治疗靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌患者。

　　2017年3月，美国FDA宣告同意由德国默克公司与辉瑞一起研制的免疫疗法新药Bavencio上市，用于治疗梅克尔细胞癌（MMC，一种稀有肿瘤）, Bavencio成为全球第四个PD-1/PD-L1抗体药物

　　2017年5月，PD-1/PD-L1抑制剂竞技场迎来了第五名玩家，阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi 获得美国FDA加速批准，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。

　　目前全球上市的5个 PD-1/PD-L1抑制剂均属于大分子抗体类药物。

　　未来篇

　　PD-1/PD-L1掀起了肿瘤治疗领域的新篇章。

　　随着科学家和医务工作者们对于肿瘤机理和药物治疗的不断改进和创新，新的PD-1/PD-L1也将会陆续诞生，并进一步提高肿瘤治疗的疗效和患者生存率以及生活质量。也许，在不远的未来，完全治愈肿瘤疾病将会从梦想变成现实！

　　对于我们中国的老百姓而言，得益于优先审批的绿色通道，Opdivo这款患者急需的PD-1在中国的审批一路畅通，于今年6月批准上市。而仅过了1个月，Keytruda也登陆中国，而且从递交到获批用时不到6个月，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。

　　就获批适应症情况来看，PD-1的使用仍较为受限，Opdivo获批的适应症仅为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患。Keytruda目前的适应症为局部晚期或转移性黑色素瘤。除了以上提到的进口药以外，目前至少已经有17个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，有望在1到两年内进入市场。

　　PD-1抑制剂以及其新的适应症会获批的越来越快，也会有更多的肿瘤患者能用得上这类好药。

　　放眼世界的历史长河，早在上世纪50年代，人们就掀起了肿瘤免疫学研究的热潮，2013年，《科学》杂志将免疫治疗列为年度十大科学突破之首，这也让免疫疗法再次成为全球研发的热点。目前除了PD-1抑制剂这一类的单克隆抗体以外，还有细胞治疗（比如最近大火的CAR-T疗法），肿瘤疫苗（如宫颈癌疫苗），小分子抑制剂，免疫系统调节剂等。

　　第二季2018.5.20

　　过去的四五年时间里，在癌症治疗领域有一种新药异军突起、名声大噪，接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为“年度最大进展”，这种新药就是PD-1抑制剂。

　　在坊间，PD-1甚至被誉为“抗癌神药”，那么PD-1抑制剂到底是什么？它的作用原理是什么？它的有效率又是什么？接下来的15个问题带你读懂PD-1。

　　1. PD-1抑制剂是什么？

　　PD-1抑制剂与传统癌症治疗手段（手术、放疗、化疗）的区别：PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药。

　　PD-1抑制剂，2006年开始做第一项临床试验，2014年9月正式上市，PD-1抑制剂的发明人已经获得了被誉为“诺贝尔医学奖风向标”之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计，该重大发明会在最近的几年内，最终问鼎诺贝尔医学奖。

　　2. 上市的PD-1抑制剂有哪些？

　　到目前为止，已有2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体在欧美几十个国家上市，这5种PD-1抑制剂分别是：

　　Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；

　　Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；

　　Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；

　　Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；

　　Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。

　　到目前为止，已经有2种PD-1抑制剂向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，如果审核顺利，将会在2018年在大陆地区上市。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、信达公司生产的PD-1抗体信迪单抗（曾用名：IBI308）。除此之外，还有十几家国产的PD-1抑制剂，如恒瑞、君实、百济等，正在开展临床试验，排队等着上市。

　　从目前已公布的试验和临床数据来看，上述PD-1抑制剂，疗效和副作用基本相当；因此，病友应该结合具体情况，选择最实惠的药品即可。

　　3. PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些？

　　PD-1抑制剂并不适合所有的癌症，有其相应的使用范围。自2014年9月以来，美国FDA正式批准PD-1抑制剂用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。

　　此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤的治疗上，显示出了初步的、不错的疗效。

　　4. PD-1抑制剂疗效如何？

　　PD-1的有效率如何呢？实际上，在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

　　既然PD-1抑制剂有效率并不高，那为什么学术界和癌友圈还对它有如此多的褒奖呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。

　　一组数据说明了这一现象：在晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的治疗上，PD-1抑制剂将生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

　　5. 如何预测PD-1抑制剂的疗效？

　　在未经选择的实体瘤患者中，PD-1抑制剂的有效率只有10%-30%；如何尽可能筛选出适合PD-1抑制剂的患者呢？目前主要的方法有如下几个：

　　（1） PD-L1表达

　　用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。

　　（2） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

　　拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

　　（3） MSI检测

　　拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。

　　（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

　　通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

　　6. 如何通过联合治疗，提高治愈率？

　　除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来；另外一个解决思路是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群，这就需要给PD-1抑制剂找一个搭档。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下7种：

　　（1） 联合化疗

　　（2） 联合另一个免疫治疗药物

　　（3） 联合靶向药

　　（4） 联合放疗

　　（5） 联合个性化肿瘤疫苗

　　（6） 联合溶瘤病毒

　　（7） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗

　　警示：PD-1抗体、PD-L1抗体联合EGFR抑制剂、或者联合ALK抑制剂，可能发生致命的副作用。

　　携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，可以接受众多EGFR抑制剂治疗，比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠，第二代药物阿法替尼、达克替尼，第三代药物奥西替尼（AZD9291）——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。

　　同理，携带ALK融合突变、ROS-1融合突变的晚期非小细胞肺癌、间变大B细胞淋巴瘤、小部分胶质瘤、小部分肉瘤患者，可以接受众多的ALK抑制剂治疗，比如第一代药物克唑替尼，第二代药物色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼（AP26113），第三代药物劳拉替尼等——这些靶向药的有效率高达80%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。

　　有基因突变的病人是幸运儿，有这么多靶向药了，就别“吃着碗里的，想着锅里的”了；但是，依然有部分病友心心念念免疫治疗，一心想尝试PD-1抑制剂。携带EGFR突变、ALK融合突变的晚期肺癌患者，不适合接受PD-1抑制剂，理由有三点：（1）有效率低，不同研究报道不一样，但一般认为低于5%；（2）副作用大，尤其是发生肺炎、肝炎的风险高；（3）可能爆发进展。

　　副作用大这一条，尤其针对的是那些“贪得无厌”、希望“锦上添花”、大胆尝试PD-1抑制剂联合EGFR抑制剂或者ALK抑制剂的病友：PD-1抗体/PD-L1抗体+EGFR/ALK抑制剂，副作用可能是致命的，大家要格外当心！

　　日前，国际肺癌联盟的官方杂志《JTO》公布了一项数据：13位携带ALK融合突变的初治的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体O药联合克唑替尼治疗。结果：5位患者出现了严重的肝毒性，不得不停止治疗；其中2位患者抢救失败去世，而且这两位患者的去世均被认为与治疗导致的肝毒性有关。这项临床试验本来还要招募更多患者，现在不得不紧急叫停。已经入组的13名患者，只有5名患者客观有效，有效率为38%（单独吃克唑替尼，有效率都高于60%）——这真是“偷鸡不成蚀把米”，2位病友甚至付出了生命的代价。

　　无独有偶，2016年生产AZD9291这个神药的阿斯利康公司曾经公开报告过一项小规模临床试验的数据：他们尝试利用AZD9291联合PD-L1抗体Durvalumab（这个药物本身用于预防局部晚期非小细胞肺癌的复发转移非常成功，已经正式上市，详见：PD1联合放疗：三大临床试验数据，全解析）治疗EGFR突变的晚期肺癌，结果：64%初治的患者发生了间质性肺炎，其中不少患者是严重的间质性/免疫性肺炎。虽然，阿斯利康公司并未明说是否出现了致死性的事件，但是这个临床试验也是被紧急叫停。此外，PD-1抗体联合易瑞沙、PD-L1抗体联合易瑞沙的临床试验也都已经开展过，疗效并未增加，而副作用明显增加，目前均已处于不再进一步招募患者的停滞状态。

　　PD-1联合治疗（联合化疗、放疗、IDO抑制剂、抗血管生成靶向药、CTLA-4抗体、溶瘤病毒、改良的白介素等）均已取得了一定的成功。但是这并不代表PD-1抑制剂就是“万金油”，就是“百搭”的，时刻牢记是药三分毒，要咨询相关的行业内专家学者，不要拿自己的生命做实验。

　　7. PD-1抑制剂的副作用如何？

　　总体而言，PD-1抑制剂的的副作用比传统的放化疗要小得多。常见的副作用是类似“流感”样的表现，如发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，且发生率在30%左右，只需要针对不同的情况进行相应的处理即可，患者的生活质量能够得到很大的提升。

　　此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应，如甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症需要及时发现、处理到位，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

　　8. PD-1抑制剂的副作用，如何处理？

　　常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。

　　皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

　　甲状腺问题：可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

　　免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

　　发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

　　9. 使用PD-1抑制剂，如何评价疗效？

　　对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。

　　影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。

　　10. 什么是假进展和混合反应？

　　一部分病友，在接受PD-1抑制剂治疗后，先出现肿瘤大小的增大，然后逐步缩小，这就是假进展。

　　如何预测和判断“假进展”？目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断，最准确的方式，是对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，还是考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。

　　一部分病友，接受PD-1抑制剂治疗后，身体内一部分病灶缩小，另外一部分病灶增大， 这就是混合反应（mixed response）。

　　这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所谓的异质性。发生这种情况，需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。

　　11. PD-1抑制剂如果起效，到底应该用多久？

　　目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

　　12. 如何克服PD-1抑制剂耐药？

　　PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；然而，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

　　首先，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

　　其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以参考本文第六点中列出的联合治疗策略，结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

　　13. PD-1抑制剂使用，有哪些注意事项？

　　首先，不建议患者尝试PD-1抑制剂的情况：病情进入终末期、无自主行为能力、卧床不起的患者；有急性细菌感染，尚未控制的患者；做过肝移植、肾移植的患者；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的患者；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等患者等。

　　其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

　　最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。目前，PD-1抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗；PD-1抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗，三期临床试验同样大获成功，生存期提高了数倍。

　　14. PD-1抑制剂的渠道和价格如何？

　　PD-1抑制剂在大陆地区并未上市；根据已经提交在中国上市申请的PD-1抑制剂来看，最快于2018年中下旬可以在中国大陆上市。对于国内患者而言，目前用PD-1抑制剂来治疗肿瘤的最佳的方式是参加免费的临床试验。

　　其次，就是通过跨境医疗，前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂或条件允许直接在国外治疗。以一个50kg、标准体重的患者为例，K药的用量是100mg，3周一次，每月的花费大约在3-4万元；O药的用药是150mg，2周一次，每月的花费大约在4-6万左右。可以预见的是PD-1抑制剂在内地正式上市后，价格将大幅度下降，届时将会有更多的患者受益。

　　15. 除了PD-1，还有哪些有前景的免疫治疗？

　　肿瘤免疫治疗主要包括如下几类：

　　（1） 免疫检查点抑制剂（以PD-1为优秀代表）

　　（2） 溶瘤病毒（T-VEC已上市）

　　（3） 肿瘤疫苗

　　（4） 免疫细胞治疗

　　（5） 细胞因子

　　第一季2016.8.18

　　一、什么样的病人最适合使用PD-1抗体？

　　菠菜：PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效，单药有效率达到10%~40%。为了更好地预测，到底哪些病人更有可能从这个药物中获益，目前已经提出了一些指标：PD-L1表达状态、MSI、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义？将来会不会有更准确的预测指标？

　　教授：因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的预测指标，和这类药物的作用机理直接相关，预测效果应该是最好的，当然前提是要有科学可靠的检测方法。目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测，还有一些技术性的问题。PD-L1在肿瘤组织中的表达是散在的，也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的；后来我们发现，这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。活检只拿到一小块组织，染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况，因此可能造成假阴性。

　　解决这个问题，有一个好办法：利用体内影像技术进行PD-L1检测。通过这样的技术，可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律，大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率，已经有人在开发类似的技术，我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。

　　目前PD-1抗体已经在很多种肿瘤中都显示出了疗效，到底有多少患者有效呢，下图是菠菜整理的具体数字，至于检测了PD-L1以后。单独计算PD-L1阳性的病人，疗效是多少呢？这篇文章如果阅读人数突破五千，下一篇文章，萝卜给大家整理这个数据。

　　二、PD-1抗体，耐药以后怎么办？

　　菠菜：基于目前有限的临床数据和随访资料，对PD-1/PD-L1抗体有效的患者，有一部分疾病最终还是会进展。那么，对PD-1抗体耐药以后，应该怎么处理？

　　教授：基于黑色素瘤和肺癌的几百例病人的统计，对PD-1抗体有效（PR）的患者，复发的概率在15-20%，相关的结果应该很快就会发表出来；其他的肿瘤，目前尚无足够的数据。

　　复发的患者，可以分为两种：一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。在黑色素瘤复发病人里，这一类病人占了50%左右。这类复发患者，并不是真正的耐药。

　　另外一种是耐药性的复发。比如有些患者用药还未停止，已经消退的肿瘤（达到PR标准）又生长起来，但这部分患者的比例较小，还没有引起很多关注。由于PD-1/PD-L1抗体在大多数肿瘤中都显示出了很好的苗头，因此绝大多数药企和研究人员，目前主要的精力都在进行PD-1/PD-L1抗体本身的推广和研究。现在只有少数几个包括我们实验室，正在做相关的研究。已经有证据表明，这部分患者的PD-L1/PD-1还在表达，可能是因为其他免疫逃逸通路代偿性活跃起来了，针对这些新通路的药物，还有很多基础研究和临床试验需要去做，因此还需要一些时间

　　新的靶点比如TIM-3等已经被发现，针对性的新药已经在研究，大家耐心等待。

　　三、PD-1抗体有效的病人，要一直吃下去吗，什么时候可以停药？

　　菠菜：国内外的数据显示，一部分一开始对PD-1/PD-L1抗体敏感的病人，由于副作用或者自身其他原因提前停药。这部分病人的疗效在停药以后似乎又维持了很久，总的生存期似乎不受停药的影响。那么，对于一般的患者，如果治疗有效，服药一定的时间，是否也可以选择停药？

　　教授：到目前为止，PD-1/PD-L1抗体用药时间，并没有一个科学的依据。我们在PD-1/PD-L1抗体的一期临床试验的时候，病人只使用了一次PD-1抗体就有很好的效果，而且持续很长时间。我认为，PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用，而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样，阻断抗体只要把方向盘转过来，不仅是消除抑制，还可以把整个免疫反应的方向转型，使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同，靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点，因为它不能去掉靶点或者改变整个的方向。

　　为此，科学家们正在开发一套综合性的评价指标，来确定患者的免疫反应方向是否发生了改变。比如患者用药前，肿瘤微环境中有很多抑制性的免疫细胞（Treg，MDSC等）和抑制性的免疫调节分子，我们在临床中发现有些患者在几次用药之后这些抑制性的免疫细胞和分子都减少了，患者的免疫反应很可能已经发生了方向性的改变，这时候或许可以停药。这套综合评价指标一旦研发成功，就可以用来指导用药。

　　四、各种化疗、靶向药、放疗等其他手段，能和PD-1抗体一起用么？

　　菠菜：联合治疗是目前一个热门的话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，如何有机组合，您怎么看未来的前景？

　　教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的；就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。

　　目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。

　　五、一旦有脑转移，很多药都没用了，PD-1抗体还能用么？

　　菠菜：PD-1抗体早期的临床试验是排除脑转患者的，但是很多患者到了晚期都会面临脑转移的风险，那么PD-1抗体对于脑转移或者脑部原发肿瘤的患者有效吗？

　　教授：我们在做第一个PD-1抗体临床试验的时候，确实是排除了所有脑转移的患者。因为当时大家认为：脑转移的患者进展太快；而且，由于血脑屏障，当时我们认为抗体是很难通过的，效果不一定很好。现在看来当时我们是有些保守了。虽然健康人的血脑屏障是关闭的，抗体药物很难进入。但是，在疾病状态下抗体药物是有可能透过血脑屏障的；原因可能是炎症或其他细胞因子的作用下，血脑屏障被部分打开了，因此PD-1/PD-L1抗体是可以或至少是部分进入脑组织的。现在，专门针对脑肿瘤患者的临床试验已经启动，结果显示，PD-1/PD-L1抗体针对外周肿瘤脑转移和脑部原发肿瘤比如胶质瘤，确实是有效的；具体的结果，很快会发表出来。

　　另外，很多脑转移的患者会进行脑部放疗，放疗和PD-1抗体的联合对于控制脑部肿瘤可能是不错的方法，尤其是针对脑部没有广泛扩散的患者。放疗会损伤一部分肿瘤细胞，造成炎症的产生，还可以帮助开放血脑屏障，已经有一部分的试验数据支持这种理论。所以，脑部肿瘤如果能做局部放疗，对PD-1/PD-L1抗体是有帮助的；这也是美国前总统卡特的疗法：先脑部局部放疗，然后结合PD-1抗体控制脑部肿瘤进展。这是未来很有前景的治疗方案。

　　PD-1抗体和放疗联合，应用于脑转移的患者，不仅陈教授很看好，事实上，也有喜人的数据作支持。上个月，一项纳入了26名恶性黑色素瘤脑转移的患者临床研究显示，同时使用放疗和PD-1抗体，脑部肿瘤1年的控制率在85%，且联合治疗的安全性很好，只有1例患者出现了2级的头痛（参考文献：Ahmed KA, Stallworth DG,Kim Y, et al. Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated withstereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol. 2016;27（3）：434-41）。

　　六、癌症还处于早期，或者是做完手术担心复发，能用PD-1抗体么？

　　菠菜：目前PD-1/PD-L1抗体仅被FDA批准用于各种“标准疗法”失败的晚期患者，也就是用于二线三线或最后的治疗手段。它们有没有潜力被用于一线治疗晚期患者，甚至用于治疗早期肿瘤？

　　教授：目前PD-1抗体用于常规治疗手段失败的晚期患者，这是新的疗法都会经历的阶段，毕竟临床试验的开展需要符合伦理学的基本要求。但是PD-1/PD-L1抗体已经开始用于一线治疗晚期肺癌，而且证明疗效要比二线用药好很多。原理其实很简单：许多化疗药都会损伤免疫细胞。现在的趋势很清楚，PD-1/PD-L1抗体会很快在部分病人里代替化疗，特别是PD-L1阳性的病人。治疗早期肿瘤肯定会是将来的方向。我们的研究发现，早期患者（一期或二期）没有经过一系列对免疫系统有损伤的常规治疗，免疫系统更健康。因此可以预测，他们使用PD-1/PD-L1抗体的效果可能会更好。

　　PD-1抗体应用于更早期的患者或许效果更好，事实上也是有类似的临床数据的。去年有一项相关的临床研究。33例恶性黑色素瘤患者在手术后，接受了PD-1抗体和靶向HMB-45、NY-ESO-1和MART-1的肿瘤疫苗联合治疗，平均随访了32.1个月，23个患者仍然未复发，平均无复发生存时间大约是47.1个月，而平均总生存期尚未达到（参考文献：Gibney GT, Kudchadkar RR, DeConti RC, et al.Safety, correlative markers, and clinical results of adjuvant nivolumab incombination with vaccine in resected high-risk metastatic melanoma.Clin CancerRes. 2015;21（4）：712-20）。

　　七、除PD-1抗体外，免疫治疗还有很多种，如何评价细胞治疗、生物治疗呢？

　　菠菜：肿瘤免疫治疗，除了PD-1/PD-L1抗体，还有其他方式，比如CAR-T等。您怎么看待这些新疗法的前景？

　　教授：从现在来看，其他的肿瘤免疫治疗手段并不具备像PD-1/PD-L1抗体一样的广谱性。比如CAR-T在实体瘤里，还没有任何的证据证明可以治好实体瘤，在血液瘤中也仅限于非常小的人群，事实上到目前为止，仅限于CD19这个靶点有显著疗效，换一个靶点的效果，都没有那么好。这个疗法到底是有普遍意义，还是仅限于个别疾病，还有待研究。我认为现在这个疗法炒作得有点过热了。在细胞治疗领域里，TCR-T已经有治疗多种实体瘤的记录，应该有比CAR-T有更好的广谱性。问题是制备过程复杂，费用昂贵。

　　至于国内曾经一度开展的很火热的生物治疗、细胞治疗，其实主要是CIK、DC-CIK等尚未有充分证据支持的、欧美主流医学界已经不再提及和关注的旧技术。2016年5月4号，国家卫计委已经全面叫停了上述细胞治疗手段应用于临床，并收取昂贵费用的行为。请各位咚友擦亮眼睛，不要上当受骗！