年售209亿美元！新一代“药王”如何炼成？

　　来源：药智网

　　

　　近日，全球制药巨头默沙东(MRK.US)公布了2022年业绩。财报显示，2022年全年营收592.83亿美元，同比增长22%，净利润为145.19亿美元，同比增长18%。

　　其中超级品牌PD-1抗体Keytruda（K药，帕博利珠单抗）强劲增长22%，销售额突破200亿美元，达到209.37亿美元。虽然艾伯维尚未发布2022年年报，但就目前数据来看，K药很可能超过Humira（修美乐，阿达木单抗），成为新药王。

　　图片来源：默沙东官网

　　而且，Keytruda已是超200亿美元的大品种，仍保持双位数高增长，在未来几年都很有可能持续占据药王宝座。

　　免疫疗法登上肿瘤治疗主舞台

　　从前，很多人“谈癌色变、闻癌丧胆”，因为患癌可能会让家庭支离破碎。但免疫治疗的出现给肿瘤患者带来了希望，堪称癌症治疗的第三次革命。

　　免疫治疗通过激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应，杀死肿瘤。免疫治疗虽已有百年历史，但真正走到舞台中央还不到十来年。

　　2011年，美国FDA批准了首个免疫检查点抑制剂（anti-CTLA-4单抗，Ipilimumab，伊匹木单抗）。然而该药单药临床应用受限，免疫相关的不良反应严重，限制了它在临床上的应用。

　　2014年7月，第一个PD-1抑制剂（Opdivo，欧狄沃）在日本被批准上市。

　　2015年，美国前总统卡特宣布其黑色素瘤被全球第二款获批的PD-1抗体Keytruda治愈，使PD-1单抗一战封神。

　　肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。

　　在研发支出方面，自2014年首款PD-1抑制剂获得批准以来，PD-1/PD-L1已发展为最大的肿瘤赛道。根据IQVIA的统计，2021年检查抑制剂的全球成本高达350亿美元，数倍于2016年的56亿美元。据默沙东官网，该公司主导开展的Keytruda研究就多达1800多项，涉及“各种癌症和治疗环境”。

　　在中国，据药智网统计，PD-1/PD-L1是新药开发最热门的靶点。在A股上市的药企中，研发投入最多的药物为君实生物的PD-1单抗特瑞普利单抗，截至2021年已投入36.79亿元，一骑绝尘，远超第二位的康希诺新冠疫苗——8.55亿元。

　　PD-1/PD-L1群雄并起，K药杀出重围

　　截至目前，全球已有多款PD-1/PD-L1抗体上市，仅在中国上市的就有14款单抗，1款双抗。

　　K药是默沙东在2009年以400亿美元收购先灵葆雅所得，但早期并不重视。2010年，在得知百时美施贵宝PD-1产品临床数据不错后，默沙东惊喜地发现公司也有一个PD-1管线，并开始押注这一项目。

　　2014年7月，O药率先在日本获批，用于治疗黑色素瘤，成为全球第一个获批的PD-1抑制剂。拥有先发优势的O药曾在销售之初获得过一段时间。2016年，K药销售额为14.02亿美元，而O药销售额达37.74亿美元，超过K药近2倍。

　　但在后来的适应症之争中，O药逐渐被K药反超。

　　2018年，K药销售额正式反超O药，K药销售额71.71亿美元，而O药仅有67.35亿美元。

　　2022年，K药销售收入209.37亿美金，O药销售收入82.5亿美元，不到K药销售额的一半。

　　数据来源：药智数据，默沙东官网

　　通过默沙东多年的努力，目前K药是全球最畅销的一款PD-1单抗，同时获批适应症覆盖瘤种最广泛的一个PD-1单抗。在美国FDA获批的适应症已经超过30项，包括黑色素细胞瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肾癌、乳腺癌、肝癌等。

　　在近日的JPM及电话会议上，默沙东表示，K药将继续多方位拓展适应症，向早期肿瘤治疗进发，包括：与Moderna合作的个性化肿瘤疫苗联用治疗早期黑色素瘤，与ADC联用、与TIGIT抗体联用、及其他肿瘤药物联用在多个肿瘤领域开展临床研究，可以看到K药的想象空间还有很多。

　　Evaluate Pharma曾预测，2026年K药的全球销售额将达到243.2亿美元。就目前表现来看，K药销售峰值或将达到300亿美元附近。

　　王者也有危机，药王抢夺战仍在继续

　　2012年，修美乐取代立普妥，登上“药王”宝座。十年后，这一位置易主PD-1。

　　不过，新一代药王也将面临重重危机。

　　首先，与修美乐一样，K药也即将面临专利悬崖的挑战。2028年，K药的核心专利将会失去保护，这犹如悬在默沙东头上的一把达摩克利斯之剑。专利到期后，K药或面临仿制药或生物类似药的竞争与销量下滑风险。

　　对于此，默沙东已为K药布局超过180个专利。此外，与ADC、个性化肿瘤疫苗联用也是K药应对专利悬崖的主要策略。

　　然后，PD-1内卷已是全球现象，竞争异常激烈。

　　“O””K”之争从未停止，而且不断有新的PD-1抑制剂获批上市抢夺市场。

　　就中国市场而言，国产PD-1单抗就有8款，其4款——信达生物、恒瑞医药、百济神州和君实生物的PD-1单抗，于2019年-2020年间相继大幅降价进入医保目录，2022年累计年销量预计已逾百亿人民币。而默沙东在2019和2020年与国家医保局的两次斡旋谈判，最后均以失败告终，K药无缘医保，在中国市场的竞争力不敌国产品种，份额逐渐下降。

　　最后，免疫治疗需要优势人群，目前只有30%左右的患者对PD-1/PD-L1疗法有响应，意味着这一靶点是有天花板的。科学家们正在寻找新的免疫治疗靶点，并在开发多种形式的新药，例如靶向多种途径的双特异性抗体、条件激活前药、用于实体瘤的CAR-T细胞疗法、靶向特定的免疫细胞疗法等。

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