【病例报告】以乳房发育为首发表现的46，XY完全性性腺发育不良1例

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　　作       者：许晓琴　袁金娜　董关萍　傅君芬通信作者：傅君芬，Email：fjf68@zju.edu.cn作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2021,36(8):620-622.引用本文：许晓琴,袁金娜,董关萍,等.以乳房发育为首发表现的46，XY完全性性腺发育不良1例[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(8):620-622.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20191224-01292.

　　摘要和关键词

　　摘要报道1例于2017年4月就诊于浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科的SRY基因突变46，XY完全性性腺发育不良患儿的诊治过程，并探讨其临床特征及诊治思路。患儿，女，9岁，以“阴蒂增大8个月”就诊，6岁4个月时有乳房早发育、高促性腺激素表现。查体：乳房发育3期（B3），女性外阴，阴蒂肥大，可见尿道、阴道开口，处女膜环稍厚，阴毛发育2期，Prader评分1级，雌二醇稍偏高，睾酮、人绒毛膜促性腺激素高，染色体核型46，XY，SRY基因检测阳性，临床诊断为46，XY完全性性腺发育不良。予行腹股沟区双侧性腺切除术，术后病理诊断双侧性腺母细胞瘤合并左侧无性细胞瘤。术后化疗，肿瘤无复发。本研究提示，乳房早发育需仔细鉴别病因，对第二性征发育异常的患者需完善染色体核型分析、基因检测，必要时行手术探查，尽早明确诊断。

　　关键词SRY基因；46，XY性发育异常；性腺母细胞瘤；无性细胞瘤；乳房发育

　　性发育异常（disorder of sex development，DSD）是一组染色体核型与其性腺性别和/或表型性别不一致的先天性疾病，可根据染色体核型分为46，XX DSD、46，XY DSD（Swyer 综合征）及性染色体异常DSD［1］。46，XY DSD染色体核型为46，XY，但社会性别为女性，根据发病机制不同分为性腺发育不良、雄激素合成或功能障碍和其他导致男性性腺发育异常的原因。46，XY DSD遗传背景复杂，临床表型异质性较大，诊断及治疗十分困难。现报道1例以“乳房发育”为首发表现的46，XY完全性性腺发育不良患儿的临床特征及诊治思路，以丰富临床医师对该病的诊治经验。1临床资料患儿社会性别女性，9岁，因“发现阴蒂增大8个月”于2017年4月就诊于浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科。8个月前发现阴蒂增大，伴乳房发育，无月经来潮。既往史：6岁4个月时曾因“发现双乳增大4个月”在浙江大学医学院附属儿童医院门诊就诊，当时体格检查：身高128.5 cm，体质量23 kg，体质量指数（BMI）14 kg/m2，双侧乳房发育2期（B2），幼稚女性外阴，未见阴毛生长。查性激素基础值提示黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）及睾酮均在正常范围，进一步行促黄体激素释放激素（LHRH）激发试验，发现LH峰值高达29.1 IU/L，FSH峰值高达62.3 IU/L，LH/FSH比值为0.46。家长未予治疗，未定期随访。7岁时乳房发育自行消退。8岁左右再次出现双乳持续增大。家族史：父亲身高 183 cm，母亲身高169 cm，父母非近亲结婚。患儿本次体格检查：身高150 cm（+2 s），体质量36.3 kg，BMI为16.1 kg/m2，双乳B3期，女性外阴，阴蒂肥大，可见尿道、阴道开口，处女膜环稍厚，阴毛发育PH2期，Prader评分1级。辅助检查：性激素基础值提示睾酮2.07 nmol/L（明显升高），LH 1.3 IU/L，FSH 14.48 IU/L，泌乳素（PRL）204.59 mIU/L，E2 100 pmol/L。外周血HCG为45.8 IU/L（明显升高），脑脊液HCG为0.2 IU/L。肿瘤标志物糖类抗原125、糖类抗原199、甲胎蛋白及癌胚抗原均在正常范围。17-羟孕酮、促皮质素、皮质醇、甲状腺功能、肝肾功能均正常。左腕关节正位片显示骨龄约12岁。垂体磁共振平扫未见明显异常改变。肾上腺磁共振平扫显示左侧肾上腺外侧支似略粗。子宫卵巢B超检查显示子宫大小为2.5 cm×1.6 cm×1.4 cm，宫腔线清晰，右侧附件大小为3.1 cm×1.4 cm×1.3 cm，左侧附件大小为3.2 cm×1.5 cm×1.3 cm。经知情同意，对患者及其父母采集外周血进行全外显子测序。全外显子测序送北京迈基诺医学检验所进行。结果显示，患儿染色体核型为46，XY，Y染色体性别决定区（SRY）基因变异（c.380A>G），为错义变异，导致第127位酪氨酸被半胱氨酸取代（p.Y127C）。该突变为自发突变，经家系验证分析，患儿父亲该位点无变异。见图1。患儿染色体核型与社会性别不一致，外周血HCG明显升高，考虑发生生殖细胞肿瘤，遂进一步行膀胱镜+阴道检查术+腹腔镜检+双侧性腺活检术，术中见阴道开口位置正常，阴道长7 cm，可见子宫颈，盆腔内可见子宫，双侧性腺呈条索状。初步病理提示左侧性腺无性细胞瘤，右侧性腺母细胞瘤。患儿性腺已发生恶性肿瘤病变，进一步行腹腔镜下双侧肿瘤切除术。患儿病理结果显示左侧性腺由两部分肿瘤细胞组成。一部分为低倍镜下大片境界不清的实性结构，由过度增生的原始生殖细胞和散区淋巴细胞构成，肿瘤细胞较大，大小较一致，呈圆形或类圆形，核膜清晰，核仁明显，核分裂多见，免疫组织化学染色显示该细胞呈胎盘碱性磷酸酶（PLAP）及CD117阳性，为无性细胞瘤表现。另一部分低倍镜下可见卵巢样间质，内见实性透亮巢状结构及  Call-Exner 小体，局部见圆形钙化，为性腺母细胞瘤表现。右侧性腺为典型的性腺母细胞瘤，镜下见大量实性巢状结构及 Call-Exner小体，并可见较多卵圆形及圆形钙化（图2）。患儿病理诊断为双侧性腺母细胞瘤并左侧无性细胞瘤。根据其临床特征、辅助检查、基因检测结果及组织病理结果分析，临床诊断为（1）46，XY完全性性腺发育不良（Swyer 综合征）；（2）双侧性腺母细胞瘤合并左侧无性细胞瘤。本例患儿双侧性腺已发生恶性肿瘤，在浙江大学医学院附属儿童医院肿瘤外科行腹腔镜下双侧肿瘤切除术。术后定期化疗。目前已结束化疗疗程，定期门诊随访中，目前无肿瘤复发现象。本研究通过浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：2020-IRB-008），患儿监护人知情同意并签署知情同意书。2讨论性分化是一个以SRY基因为主导的多种基因有序参与的级联表达过程。SRY基因是位于Y染色体短臂上（Yp11.32）的性别决定基因，编码睾丸决定因子，其DNA结合功能在调节下游基因中起重要作用。SRY基因发生缺失、突变或易位时，可导致沃尔夫管退化而不分化成男性生殖道，表现为女性表型，睾丸未分化，女性外生殖器、内生殖器发育不全［2］。SRY基因突变在Swyer综合征中发生率较高，目前已经报道的相关SRY基因突变位点已达50多个［3］。本例患儿染色体核型46，XY，基因测序结果提示SRY基因c.380A>G，p.Y127C位点突变，诊断为 Swyer 综合征。目前共报道4例该位点氨基酸突变所致的DSD，功能验证试验结果提示该位点突变使SRY蛋白DNA结合功能下降，损害了SRY蛋白向细胞核内转运的过程，最终影响性腺性别分化的过程［4］。Swyer综合征患者往往因原发性闭经就诊，女性表型，具有正常的女性外生殖器外观，正常苗勒氏管结构和条索状性腺，青春期缺少第二性征发育［5］。与既往已报道的Swyer综合征不同的是，本研究患儿6岁4个月龄时出现乳房提早发育（B2期），性激素水平正常，LHRH激发试验提示高LH、高FSH水平，LH/FSH 0.46（<0.6），提示患儿为单纯乳房早发育伴高促性腺激素型性腺发育不良。既往关于Swyer综合征患者乳房发育的报道不多，猜测该类患者发生乳房发育的可能原因如下：（1）青春期条索状性腺分泌雌激素；（2）外周雄激素向雌激素转化；（3）乳腺组织对雌激素的敏感性增加；（4）条索状性腺发生肿瘤病变，分泌类固醇激素［6］。本研究患儿青春期前乳房发育为首发表现，随后乳房自行消退。8岁时再次出现乳房发育，并出现阴蒂增大男性化表现。患儿第二性征发育异常考虑与其生殖细胞肿瘤异常分泌类固醇激素有关。Sywer综合征中最常见的生殖细胞肿瘤是性腺母细胞瘤［7］。性腺母细胞瘤是罕见的混合型生殖细胞-性索间质肿瘤，主要见于DSD及染色体核型异常的患者，常发生于青春期前后，多数诊断年龄为16~25岁［8］。性腺母细胞瘤中的生殖细胞与无性细胞瘤或精原细胞瘤较为相似，性索样成分类似于上皮样细胞，向支持或粒层细胞分化，间质内还可见黄素化卵泡膜样细胞。性腺母细胞瘤的性索间质成分可自主分泌类固醇激素，但其激素水平不足以支持子宫、乳房正常发育及月经形成［9］。其中，支持-粒层细胞样细胞可产生雌激素，引起乳房发育、阴道出血等；卵泡膜样细胞可产生雄激素，引起阴蒂肥大，毛发增多等症状［10］。单纯性腺母细胞瘤属于良性肿瘤，部分性腺母细胞瘤会进一步演化为无性细胞瘤和精原细胞瘤等恶性肿瘤［11］。无性细胞瘤是一种以单一形态发生的恶性生殖细胞肿瘤，发病率极低，易被延误诊断。HCG是胎盘合体滋养层细胞所分泌的一种糖蛋白激素，无性细胞瘤等恶性肿瘤中可包含滋养叶细胞分泌HCG，导致高HCG血症［12］。本研究患儿第二性征发育异常，外周血睾酮及HCG水平升高，需高度警惕生殖细胞肿瘤。患儿双侧肿瘤切除术后病理提示双侧性腺母细胞瘤合并左侧无性细胞瘤，与临床表现符合。总之，总结本研究患儿诊治经验，作者认为，以乳房早发育就诊的患者，需仔细探查其病因。对于第二性征异常、促性腺激素水平偏高而性激素水平正常或偏低的患儿应进一步进行染色体检查，必要时完善基因检测。高HCG血症需考虑性腺组织恶性肿瘤的可能，手术探查明确肿瘤性质，避免误诊、漏诊，从而导致延误治疗。

　　参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

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