肺结节CT特征对腺癌病理亚型的预测价值

　　由于不断升高的发病率和死亡率，肺癌目前居于全球癌症死亡的首位[]。研究[]表明术后5年生存率在Ⅰ期肺癌患者中可达55%，而Ⅳ期仅为5.3%。因此肺癌的早期发现与诊治对降低死亡率至关重要。多层螺旋计算机断层扫描的使用及早期筛查的普及，为肺癌的早期发现提供了可能。肺腺癌作为肺癌的主要病理类型，其病理学亚型是患者无瘤生存率和总生存率的独立预后因素[-]。原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）完整切除后5年无复发概率为100%[]。而浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma cancer，IAC），根据2021世界卫生组织（World Health Organization，WHO）新分类的肺腺癌病理分型，附壁生长为主型复发风险低，腺泡/乳头为主型复发风险中等，而微乳头/实体型复发风险最高[]。目前解剖型肺叶切除术仍为非小细胞肺癌的标准手术方式，亚肺叶切除仍在研究阶段[-]。根据我国2021肺癌临床诊疗指南[]，目前对于病理为AIS或MIA的结节，可行意向性亚肺叶切除术，若术前影像学显示纯磨玻璃结节为主（＞50%）且术中冰冻以附壁型为主的IAC可选择采样1～3组纵隔淋巴结；病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期肺腺癌患者也可考虑辅助化学治疗（化疗），ⅠB～Ⅱ期术后发现表皮生长因子受体敏感基因突变的患者，可行奥西替尼辅助靶向治疗。因此病理学亚型对于制定肺腺癌的手术方式及后续治疗非常关键，但术前穿刺和术中冰冻病理均受取材的影响，有低估肺腺癌亚型的风险[]。另外，有研究[]显示术中病理和术后病理诊断的一致率约84.4%。由于快速病理与石蜡病理仍存在一定差异，基于病理诊断的手术切除方式会受到一定影响[]。CT作为诊断肺腺癌的首要方法，在肺腺癌新分类后，基于肺结节的CT影像特征、病理亚型，找到有意义的CT征象，评估CT特征对于预测肺腺癌侵袭程度及病理学亚型的价值，可为手术决策及临床个性化治疗方案的制定提供帮助。

　　回顾性分析2011—2018年中日友好医院CT检出的333例肺小结节患者的临床资料，其中男108例、女225例，年龄16～82（59.57±10.16）岁。患者均接受肺部分切除术或肺叶切除术。入组标准：（1）患者性别、年龄不限，临床资料完整，病理结果准确；（2）胸部CT示：肺结节最大径≤3 cm、单发、无淋巴结及远处转移，即符合第八版TNM分期中ⅠA期肺癌标准（T1aN0M0和T1bN0M0、T1cN0M0）；（3）所有肺结节均经手术或病理证实为腺癌，且病理结果均包含2015年WHO肺腺癌分类的病理亚型；（4）CT检查前未接受任何辅助抗肿瘤治疗；（5）影像归档和通信系统（picture archiving and communication systems，PACS）内存有完整的术前胸部CT扫描图像（包括连续薄层重建图像）。排除标准：（1）双肺多发肺结节或弥漫性肺磨玻璃影；（2）单发空洞型结节，主要表现为CT图像上出现空腔直径≥5 mm的结节影，空腔可位于结节内部或边缘，表现为圆形、类圆形或形态不规则，可单个出现或呈多囊腔型。由于进行肺窗大小及成分比例分析时空腔存在会对结果造成影响，故此类结节予以排除；（3）CT影像学检查有淋巴结转移或远处转移证据；（4）患者术前无本院CT图像；（5）CT检查前行化疗或者其它抗肿瘤治疗；（6）术后病理为其它病理类型。

　　CT扫描仪包括为Toshiba Aquilion 16层、SIEMENS SOMA-TOM Sensation 64层或Philips Ⅰ CT 256层螺旋CT。所有患者均仰卧位，双臂上举，头先进。于吸气末屏气进行扫描，扫描范围包括肺尖至肺底。扫描参数：螺距0.75～1.00，层厚5 mm。增强CT扫描，应用高压注射器经肘静脉注射对比剂碘伏醇（350 mgI/mL，70～90 mL），注射后35 s行增强扫描，其余参数同前。采用标准算法、高分辨算法进行图像重建，并行多平面重组。将图像及数据传至工作站行后处理。

　　由2位具有胸部影像诊断经验的医生对PACS内的CT图像进行评估（隐藏被检者的临床资料）。意见不统一时，与另一名高年资医生商讨后作出判断。评价内容包括：（1）位置（中心型、周围型）；（2）肺窗最大径：定义为在结节最大层面CT图像上测量的最长径线，在PACS系统采用手动光标法测量[]；（3）平均CT值、肺窗最大截面积：通过工作站中Auto Contour软件分别勾画出结节在肺窗最大层面CT图像上的边界及最大层面CT图像上不包含磨玻璃成分的边界，尽可能避开结节周围的血管和支气管，保证结节边界的准确性，之后由计算机自动给出肺窗最大层面CT图像上结节的平均CT值、肺窗最大截面积及纵隔窗最大截面积[]；（4）实性成分比例=纵隔窗最大截面积/肺窗最大截面积×100%（取值范围0～100%）；（5）磨玻璃成分比例=（1?实性成分比例）×100%（取值范围0～100%）[]；（6）瘤肺界面：分叶、毛刺；（7）病变内部及周边征象：空泡征、胸膜牵拉或凹陷征、支气管征、血管集束征[]。

　　参照2015年WHO肺腺癌亚型分类及病理诊断依据，其中IAC按主要病理学亚型进行分型（包括附壁生长型、腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型为主及IAC变异型）[]，由高年资有胸部肿瘤病理诊断经验的医生对所有的病理切片进行复阅。

　　采用SPSS 20.0统计软件进行分析。分类资料以频数描述，采用Pearson χ2检验或Fisher确切概率法。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用单因素方差分析；不服从正态分布的计量资料以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。筛选出差异有统计学意义的变量，再进行logistic回归分析，根据分析结果，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并确定最佳临界值。采用Spearman相关性分析检验与浸润程度及病理学亚型级别相关的指标。P≤0.05为差异有统计学意义。

　　本研究经中日友好医院临床研究伦理委员会审批，批准号：2018-68-K48。

　　本研究入组333例患者，共检出333个肺结节。根据结节病理类型，将患者分为3组，浸润前组（AAH/AIS）18例，MIA组45例，IAC组270例。

　　AAH/AIS组、MIA组及IAC组发病年龄差异有统计学意义（P=0.013），其中主要是MIA组和IAC组间差异有统计学意义（P=0.027）。而组间性别（P=0.977）、吸烟史（P=0.881）及病灶位置（P=0.795）差异均无统计学意义；见。

　　肺结节的CT征象中，空泡征在三组间差异无统计学意义（P=0.468），分叶征、毛刺征、胸膜凹陷或牵拉征、支气管征、血管征在三组之间差异均有统计学意义（P＜0.05）。肺结节的计量特征中肺窗最大径、平均CT值、实性成分比例、磨玻璃成分比例、肺窗最大截面积在三组之间差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较发现，主要是AAH/AIS组和IAC组、MIA组和IAC组之间差异存在统计学意义（P＜0.05）；见。

　　Logistic回归分析结果显示，年龄、分叶征、胸膜凹陷或牵拉征、平均CT值、肺窗最大径、实性成分比例、磨玻璃成分比例为鉴别三组的重要因素；见。根据ROC曲线分析结果确定平均CT值对于IAC的预测价值最高，其次为肺窗最大径、实性成分比例，其余预测价值较低；见。平均CT值的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.903，最佳临界值为?507 Hu，敏感度和特异性分别为81.9%、90.5%。肺窗最大径的AUC为0.802，最佳临界值为14.5 mm，敏感度和特异性分别为64.4%、84.1%。实性成分比例AUC为0.791，最佳临界值为5.0%，敏感度和特异性分别为61.5%、95.2%；见。

　　Spearman相关分析结果显示平均CT值、肺窗最大径、实性成分比例与浸润程度呈正相关（r值分别为0.547、0.411、0.421，P＜0.010），磨玻璃成分比例与浸润程度呈负相关（r=?0.422，P＜0.001）。

　　依据文献报道的肺腺癌亚型预后差异，IAC组按其主要病理学亚型复发风险等级进行分组[]，IAC组270例，包括IAC 262例（附壁生长型为主57例，腺泡型为主150例，乳头型为主24例，微乳头型为主7例，实体型为主24例）和IAC变异型8例。其中附壁生长为主型评为1级，腺泡或乳头为主型评为2级，微乳头或实体为主型评为3级[]。262例IAC按复发风险等级分组后，l级57例（21.8%）、2级174例（66.4%）、3级31例（11.8%）。IAC变异型（包括黏液腺癌、肠型腺癌等）由于较少见，且具有较大的生物学和预后异质性，不参与分级；见。

　　IAC病理学亚型1级、2级、3级病变组的CT特征中仅毛刺征在三组之间差异有统计学意义（P=0.035）；肺窗最大径、平均CT值、磨玻璃成分比例、实性成分比例三组之间差异有统计学意义，三组间两两比较，平均CT值在任意两组间差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析显示，平均CT值、实性成分比例、磨玻璃成分比例为鉴别病理学亚型分级3级（微乳头/实体型）的重要因素。ROC曲线分析确定平均CT值AUC为0.796，最佳临界值为?106 Hu，敏感度和特异性分别为93.5%、70.1%；实性成分比例AUC为0.836，最佳临界值为70.5%，敏感度和特异性分别为80.6%、77.9%；见、。

　　根据WHO国际癌症研究机构最新发布的2020年全球癌症负担数据，肺癌为人类癌症死亡的首要原因[]。国家癌症中心发布的中国恶性肿瘤流行情况报告显示，我国肺癌的发病率（57.26/10万）和死亡率（45.87/10万）居所有国内恶性肿瘤之首，患者总体５年生存率仅为19.7%[]。如果早期对其做出及时诊断并采取准确的治疗策略，那么患者的生存状况能得到明显改善。对于手术方式的选择，有指南[]推荐：肺叶切除+纵隔淋巴结清扫/采样术仍是肺癌手术的金标准；如果行亚肺叶切除需至少满足以下一条标准：病理为AIS；磨玻璃成分所占比例>50%；肿瘤倍增时间≥400 d。而国内诊疗共识或临床试验也建议将影像学表现及病理亚型作为选择手术策略的依据[,]。虽然亚肺叶切除的远期效果还存在争议，但目前与亚肺叶切除相关的部分研究[-]认为，对于AIS、MIA患者，甚至部分附壁亚型为主的IAC患者，亚肺叶切除与肺叶切除短期生存率无明显差异，且亚肺叶切除对患者术后肺功能保留及减少术后并发症起到重要作用[]。因此术前通过评估肺结节的CT特征对考虑是腺癌患者的病理亚型进行预判，有利于更合理和个性化地制定手术方案和治疗方案。

　　在肺结节的CT影像特征中，我们发现分叶征、毛刺征、胸膜凹陷或牵拉征、支气管征、血管征主要见于IAC。有研究[]报道，分叶征和毛刺征与结节的侵袭性相关。随着浸润程度的加深，肿瘤细胞呈浸润周围组织的方式生长并牵拉周围的组织，出现毛刺征、分叶征、胸膜凹陷或牵拉征等表现[]，同时血管/支气管在其生长过程中管壁被肿瘤细胞侵犯，病变内部促纤维化反应，可导致支气管走行扭曲、扩张[]。本研究关于支气管征出现的频率与部分研究[-]结果大致相同，IAC组支气管征出现频率较AAH/AIS组和MIA组高[]。多数研究[]显示血管改变是鉴别肺结节的良恶性及浸润程度的有意义特征，浸润程度越高，发生血管异常改变的几率增加。有研究[-]认为肺腺癌病变随病理分级的进展及非附壁型占比的增加，结节内肺血管、支气管异常的比例均逐渐增加，提示新生血管生成与支气管异常作为肿瘤生长的基本改变，与肿瘤细胞侵袭性密切相关。本研究尚未发现血管征、支气管征在IAC亚型分类中差异有统计学意义，但腺泡/乳头为主型血管异常改变的发生率高（62.2%），这可能是由于本组IAC病例中腺泡/乳头为主型占比最多有关，尚不能得出组织学亚型分级越高的腺癌出现血管征的几率越高的结论，还有待进一步研究。应用单一的CT形态特征对结节侵袭性的判断效能较低[]，因此通过测量肺窗最大径、实性成分所占比例及平均CT值等特征进行综合分析，在肺结节浸润性预测方面有一定的应用价值[-]。

　　吴芳等[]认为病变的CT值按照AAH、AIS、MIA、IAC的顺序，总体呈现逐渐升高的趋势。肺磨玻璃病变的基础是肺泡内被部分液体填充，导致肺泡塌陷、毛细血管液体增多以及细胞或纤维化所致肺泡间隔增厚[]，故从AAH到IAC，CT值会逐渐增加。并且有部分研究[-]认为平均CT值是肺腺癌浸润程度的预测因素。而我们根据ROC曲线分析结果确定肺结节的平均CT值对于IAC的诊断价值最高。这与牛荣等[]的研究结果基本一致。相关性分析结果显示平均CT值与浸润程度呈正相关，IAC组的平均CT值高于AAH/AIS和MIA组，且差异有统计学意义，平均CT值≥?507 Hu更倾向于诊断为IAC，AUC=0.903，敏感度和特异性分别为81.9%、90.5%。Zhou等[]的一项研究结果显示在纯磨玻璃结节和部分实性磨玻璃结节中，CT值分别>?583.6 Hu和>?571.6 Hu更可能为IAC。CT临界值产生差异的原因可能与我们纳入的结节中存在完全实性结节相关。根据WHO新分类中病理亚型的分级对262例IAC进一步分组分析，结果提示平均CT值为鉴别病理学亚型分级3级（微乳头/实体型）的重要因素。在IAC亚型中，微乳头型及实体型腺癌平均CT值高于以附壁生长型、腺泡型、乳头型为主腺癌的平均CT值，腺泡型腺癌的平均CT值高于附壁生长型腺癌，当病变为IAC，平均CT值>?106 Hu时组织学亚型更倾向于微乳头/实性为主型腺癌。目前对于CT阈值预测腺癌主要组织学亚型的研究较少，但考虑到CT扫描参数对于肺结节CT值的影响，仅靠CT值进行判断存在一定局限性，但平均CT值鉴别肺腺癌病理学亚型的价值仍值得进一步研究。由于平均CT值的测量缺乏统一标准化的测量方法，或者测量过程中血管、支气管无法避开等因素会影响测量的准确性，因此也有部分学者[-]认为平均CT值对于腺癌浸润程度的诊断效能较差，而仅结节的大小与浸润程度相关。

　　有研究[]结果显示，肺窗最大径是IAC的独立预测因子，其预测IAC的临界值为14.1 mm。本研究结果表明，肺窗最大径可作为IAC与AAH/AIS、MIA鉴别诊断的重要依据，ROC曲线分析临界值为14.5 mm，当肺窗最大径≥14.5 mm时，提示结节更倾向于诊断为IAC。另一研究[]结果显示：肺窗最大径在AAH/AIS组、MIA组和IAC组差异具有统计学意义［（8.75±3.64）mm vs.（9.38±3.13）mm vs.（15.13±6.33）mm］。而本研究按浸润程度分组后，肺窗最大径在AAH/AIS组、MIA组和IAC组差异有统计学意义，且与浸润程度正相关。该研究纳入结节的总数及结节在各组的分布数量与本研究接近，但本研究数据结果偏大的原因考虑为我们在纳入结节时，对于实性成分的大小没有限制，且病例中肺窗最大径在20～30 mm之间的结节占比接近40%。

　　对目前接受比较广泛的Fleischner学会指南[]及近期国内的一些肺结节诊疗共识中，均提出可根据肺结节有无实性成分及实性成分的大小采取不同的管理及手术方式[]。Fleischner学会指南[]建议：对于实性成分＞6 mm的部分实性结节、实性成分＜6 mm但出现生长的部分实性结节，均可疑恶性，可行正电子发射计算机断层显像检查、活检或切除。对于≤2 cm的肺结节，国内专家诊疗共识[]提出，实性成分≤25%的肺癌，推荐亚肺叶切除，实性成分＞25%的肺癌推荐行肺叶切除。日本的一系列关于不同实性成分比例选择亚肺叶或肺叶切除术效果的前瞻性研究，目前已有部分结果，JCOG0804/WJOG4507L研究[]指出对于≤2 cm且实性成分比例≤25%的外周型结节行肺楔形切除术后5年无复发率为99.7%，JCOGO0802/WJOG4607研究[]目前公布的数据显示，对于≤2 cm且25%＜实性成分比例≤100%的结节行肺段切除术是安全的，该中心的系列研究还有待长期随访结果。大量针对病灶的浸润程度、磨玻璃/实性成分比例的研究发现，实性成分比例与病变的浸润程度相关[-]，且实性成分的比例越大，侵袭性越强[]。本研究结果与大多数研究结果基本一致，实性成分比例与浸润程度呈正相关，并可作为IAC与AAH/AIS、MIA鉴别诊断的重要依据，当实性成分比例≥5.0%时，提示肺结节更倾向于诊断为IAC。产生这个结果可能原因是，我们的研究中病理为IAC的结节中纯磨玻璃结节占比接近一半，理论上认为纯磨玻璃成分应该对应附壁生长这一亚型，而本研究中262例IAC中占比最多的是腺泡/乳头为主亚型。但有研究[]结果显示，非附壁为主的肺腺癌在影像学上也能够表现为纯磨玻璃结节。因此我们的结果中判断IAC所需的实性成分比例偏低。进一步研究发现实性成分比例≥70.5%时病理学亚型更倾向于微乳头/实性为主型腺癌。附壁为主型腺癌中磨玻璃成分占比最高，其次是腺泡/乳头为主型腺癌。

　　本研究为回顾性研究，我们纳入的是经手术或病理确诊的单发肺结节，不能代表总体肺结节的情况，因此在病例选择方面会导致一定的偏倚。对于CT特征的测量，不同的扫描机器及条件会对结果造成误差。此外，没有充分利用其它临床资料。尽管有不足之处，我们的研究结果仍然可以反映临床中遇到的实际情况，对肺结节的临床评估及鉴别诊断起到重要作用。

　　综上所述，肺结节CT特征评估对肺腺癌病理学亚型具有预测价值，对制定更优化的临床手术及治疗方案，使患者获得更理想的治疗效果和预后有很大帮助。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：顾鑫蕾、刘展负责数据采集及初稿撰写；张真榕、冯宏响负责内容指导；邵为朋、孙宏亮负责数据采集；刘德若负责论文设计及审校。