《Neuro-Oncology》2019年8月文章速览

　　山西医科大学第一医院

　　潘 灏

　　东部战区总医院

　　杨建凯、刘红江

　　河北医科大学第二医院

　　洪新雨、陈 庚、王永强

　　吉林大学第一医院

　　组稿、审校

　　王　樑

　　西安唐都医院神经外科

　　Neuro-Oncology

　　2019年8月速览

　　EDITORIALS

　　1.儿童脑瘤长期存活者的健康状况、与健康相关的生活质量和社会经济结果的影响

　　Implications of health status, health-related quality of life, and socioeconomic outcomes in childhood brain tumor survivors

　　F Daniel Armstrong

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 957–958, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz082

　　颅内肿瘤及其治疗存在一系列对神经功能的迟发性影响，儿童接受中枢神经系统肿瘤治疗后，最常见的问题是神经认知功能和学习成绩。这些结果与：(1)是否使用头颅放射治疗（CRT）、(2)CRT剂量、(3)单独化疗或联合CRT的化疗方案以及(4)治疗时较低的年龄等显著相关。单独接受外科肿瘤切除术的儿童也有发生迟发效应的风险，但严重程度较低。

　　有关接受CRT治疗儿童星形细胞瘤的成人幸存者的研究报告了部分功能结果，包括较差的心理健康、一般健康、功能受损、活动受限和大学毕业率较低以及较差的婚姻、就业和家庭收入等。在本期中，Scholtes和同事们报道了WHO I-II级脑肿瘤幸存者（BTS）和WHO III-IV级BTS德国队列的健康状况以及与健康相关的生活质量和社会经济状况。所有患者（N=270）均在15岁前诊断为后颅窝肿瘤，治疗均已完成5年以上，调查时年龄在25 - 45岁之间。WHO I-II型BTS主要因星形细胞瘤（85%）接受治疗，WHO III-IV型BTS主要因髓母细胞瘤（84.7%）接受治疗。两组患者在诊断和随访时年龄方面相似，但治疗强度不同（包括CRT），WHO III-IV BTS组治疗强度更大。

　　WHO I-II级BTS在身体和社会功能、症状以及全球与健康相关的生活质量等指标上与普通人群相似，但在自我报告的角色、情感和认知功能等指标上较低，疲劳、食欲不振和经济困难程度较高。教育程度和就业率与一般人群相似，但这些患者更多与父母生活在一起或生活在辅助生活中。

　　WHO III-IV级BTS则是另一种景象。他们报告说，在所有的指标和症状上，他们的功能都明显比普通人群更差，在认知和社交功能方面存在很大差异，在身体功能、疲劳和呼吸困难方面存在中等差异。他们完成高中学业的可能性更低，无业的可能性更高，而且许多人仍与父母住在家里或在辅助生活设施中。WHO III-IV型BTS在大多数相同的指标上的功能也比WHO I-II型BTS差，而且更有可能出现与治疗相关的一些躯体反应。

　　这些结果证明在儿童期实施的治疗的一些后期效果在儿童期BTS中持续到成年。表明在积极的癌症治疗结束后很长时间内仍存在挑战。

　　这些社会和功能结果表明，成人BTS的需求可能更类似于成人轻度到中度的严重性知识/发育障碍（I/DD），其他非中枢神经系统癌症的成年幸存者或童年后接受癌症治疗的成年人情况比以前认为的要好。据Scholtes报告，高中毕业率和大专以上教育水平较低，失业率较高，与父母或在辅助生活设施中生活的比率较高，这些都是I/DD患者在独立性方面面临的共同挑战。

　　这一观察结果对儿童脑瘤成年幸存者的医疗管理、资源开发和支持具有重要意义。Scholtes和他的同事证实了肿瘤晚期的影响以及儿童脑瘤治疗对成年后的功能和生活质量的影响。虽然根据治疗的类型和强度，功能影响的强度存在差异，但大多数成年幸存者都经历了一定程度的功能挑战。这一观察结果应作为行动的号召。脑瘤存活项目应积极与更广泛的智力和发育障碍社区合作，了解可能有益的现有服务，并将成年脑瘤存活者纳入更广泛的宣传倡议，以全面纳入和获得支持。非肿瘤学护理的社区提供者需要能够获得支持解决成人脑瘤幸存者残疾问题的努力的信息。只有通过这样的努力，才能克服教育成果较差、就业机会较少和独立性有限等方面的挑战。

　　【王樑】

　　2.我们应该加强关注：脑转移瘤术后的结节性软脑膜疾病

　　Nodular leptomeningeal disease after surgery for a brain metastasis—should we be concerned?

　　Michael A Vogelbaum, H Michael Yu

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 959–960, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz081

　　治疗脑转移瘤的方法在过去几十年里不断发展。在20世纪90年代以前，出于姑息治疗目的，病人接受全脑放射治疗（WBRT），而且通常会不给予进一步的全身治疗。一项前瞻性随机临床试验显示，单发脑转移手术加WBRT治疗与单纯WBRT治疗相比更具有生存优势，肿瘤学家开始认识到积极治疗在局部脑转移中的作用时。随后，立体定向放射外科（SRS）的出现，它允许对脑转移瘤进行非侵入性治疗，促进了病灶治疗的结果，甚至是多发性转移瘤的治疗，为一些患者提供了生存益处，导致了肿瘤学模式的转变。

　　然而，一些既定的模式需要时间来改变。直到最近，经常有脑转移患者接受WBRT治疗，并伴有神经认知功能下降的风险。有学者试图减少WBRT作为手术或SRS的辅助使用。一项前瞻性随机试验评估了手术后不使用WBRT时，局部失败率接近50%。三项前瞻性随机试验评估在SRS后进行WBRT均显示，当停止进行WBRT时，局部控制性较差，但其中2项试验显示，接受WBRT的患者存在神经认知功能下降的迹象。这些结果综合起来表明，无论是手术后还是SRS后使用的WBRT，都能改善局部控制，尤其在手术后表现得最为显著，但代价是神经认知能力下降。

　　为了改善局部控制情况和最小化与辅助治疗相关的神经认知后果，使得辅助SRS作为一种新策略，一项前瞻性试验显示，手术后随机接受WBRT或SRS辅助治疗的患者总体生存率没有差异，但接受手术及SRS治疗的患者的神经认知功能下降速度较慢(尽管存在2周的中位差异)。这些结果似乎支持在切除后普遍使用辅助SRS代替WBRT。

　　其他报告对辅助SRS的使用及其实现局部区域控制的能力提出了关注。在一项前瞻性随机试验中，手术后辅助SRS与随访观察比较，SRS组的局部控制率为72%(而Patchell研究中WBRT组为82%)。值得注意的是，观察组的局部控制率仅为45%。尽管只有73%的病例采用了“整体”切除，仍出现了这一结果;但在其他27%的病例中，“整体”切除是不可行的。最后，手术类型对局部复发的风险似乎没有影响；手术技术的改变并没有改变30年前报道的局部控制结果。

　　使用辅助性SRS引起的更实质性的关注是，患者发现合并一种现在被认为是新形式的软脑膜病（LMD），称为“结节性”或“厚膜性”LMD （nLMD）。结节性LMD在轴外空间表现为肿瘤团块，通常在手术残腔附近。nLMD的出现和发生时间强烈提示其发生于手术时或辅助治疗前的肿瘤扩散。对目前观察到的nLMD的一个可能的解释是，它是在实践中因为从WBRT辅助治疗到SRS辅助治疗改变的直接结果。也就是说， WBRT辅助治疗对手术腔体和周围组织均有治疗作用，因此在肿瘤生长为新的肿块之前，任何微小的肿瘤残留和溢出物都能得到有效的治疗。另一方面， SRS辅助治疗仅用于治疗MRI中出现的切除残腔最小或无边缘；轴外空间或手术入路的显微肿瘤细胞可能不能完全纳入SRS辅助治疗范围。因此，SRS辅助治疗的使用，似乎已经揭开了手术中不可避免的肿瘤细胞溢出的面纱。

　　人们对nLMD现象的实际发生率及其临床影响提出了质疑。预测nLMD发生的比例从5%到31%不等。有趣的是，如果治疗顺序改变，并且手术前进行SRS，nLMD的风险据报道低至3.2%。这种“新辅助”SRS疗法可能为手术后隐匿性肿瘤扩散问题提供了一种解决方案，但问题仍然存在：nLMD是否有影响? 在本期杂志上，Prabhu和他的同事仔细评估了脑转移瘤术后LMD的发生，并将其归类为自发性LMD（“经典”LMD或cLMD）与手术诱导LMD（nLMD）。他们在7家医院确定了147名合并某种形式LMD的患者，并估计在所有接受手术和SRS辅助治疗的病例中，LMD的总发生风险约为21%。nLMD患者占队列的近60%，其中约半数出现新症状。挽救治疗最常涉及使用WBRT。在使用挽救治疗的情况下，nLMD患者的生存时间明显长于cLMD患者。在一项相关研究中，Cagney等人发现72%的nLMD患者如果不进行治疗会因为神经系统的进展而死亡。因此，nLMD的发生后带来了WBRT挽救治疗的需要，但会进而影响生活质量和神经认知功能。nLMD带来的问题可以通过改变治疗顺序来避免；新辅助SRS与辅助SRS的前瞻性随机对照试验脑转移术后是明确回答这个问题的最好方法。

　　【翟玉龙、王樑】

　　3.大海捞针：识别神经纤维瘤恶性转化的驱动因素

　　Needle in a haystack: identifying drivers of malignant transformation in neurofibromas

　　Suganth Suppiah, Kenneth Aldape, Gelareh Zadeh

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 961–962, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz086

　　神经纤维瘤病1型（NF1）是一种常染色体显性肿瘤，早期发现恶性周围神经鞘肿瘤（MPNSTs）是一项重大的临床挑战。患有NF1的个体会发展出无数由雪旺细胞产生的周围神经鞘肿瘤。虽然这些病变大部分是良性的，但其中一个病变终生有8-16%的风险发生MPNST的恶性转化。这种侵袭性肉瘤的预后较差，5年生存率为20-50%，治疗方案有限。因此，开发临床和分子生物学标志物来识别有恶性转化风险肿瘤是明智的。

　　Pemov等人对非典型神经纤维瘤（一种被认为是癌前病变的神经纤维瘤的组织病理学变异）的分子结构进行了评估，包括肿瘤整体外显子组测序、全转录组测序、单核苷酸多态性阵列和免疫组化。先前的MPNSTs研究发现MFI、周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cDV24）和起始抑制性复合物2（PRC2）的复发性丢失，而神经纤维瘤仅存在MF丢失。非典型神经纤维瘤的9p染色体有额外的缺失，包括CDKN2A位点，这表明CDKN2A的缺失是恶性转化的早期驱动因素。然而，目前还不清楚还有哪些其他的分子改变和通路失调在恶性转化中发挥作用。

　　作者认为非典型神经纤维瘤具有较低的突变负担和相对稳定的染色体谱。在非典型神经纤维瘤中发现NFI和CDKN2A的改变。此外，在42%的非典型神经纤维瘤中发现了SMARCA2缺失。最重要的是，作者首次在非典型神经纤维瘤中发现了作为PRC2组成部分的SUZI2和EED改变的缺失。基于这些发现，作者认为CDKN2A的缺失主要驱动神经纤维瘤向非典型神经纤维瘤的转化。

　　这一分子发现进一步支持了癌前神经纤维瘤是一个独立的肿瘤实体的观点。在组织病理学上，这些肿瘤具有令人担忧的恶性进展特征，如细胞增多、核异型性、有丝分裂活动或神经纤维瘤丧失体系结构。目前，临床数据还没有完全确定这些肿瘤的恶性转化风险，但组织病理学和分子数据表明，CDKN2A的丢失足以发展为癌前表型，但还不足以发展为恶性肿瘤。

　　本研究和其他研究的结果提出了一个问题:是什么驱使非典型神经纤维恶性转化为MPNSTs。解决这一问题的一种可靠方法是研究癌前神经纤维的基因组谱和相应的匹配的MPNSTs，以确定驱动恶性转化的分子途径。然而，由于目前的临床实践模式和肿瘤在初次减瘤手术后发生恶性转化的相对罕见，这种方法可能不可行。另外，由于MPNST是异质性的，肿瘤的某些部分可能保留原有的潜在的良性神经纤维瘤细胞，因此在单个MPNST内对组织学上不同的区域进行多次取样可能阐明导致恶性转化的基因组改变序列。

　　研究神经纤维的分子结构的一个主要挑战是肿瘤内存在多种细胞类型。神经纤维瘤的特征是非肿瘤细胞的存在，包括轴突，周围神经细胞、成纤维细胞和各种炎症因子。在非肿瘤细胞和不同肿瘤亚克隆的组合中，确定神经纤维瘤和MPNSTs等异质性肿瘤的致突变的一个主要困难是，在进展过程中存在突变的积累。因此，传统的肿瘤整体外显体测序和生物信息学途径可能不足以检测低等位基因片段突变。

　　解决肿瘤样本中混合细胞类型问题的一种方法是利用单细胞测序技术。单细胞全外显子组和RNA测序是研究肿瘤异质性和其他肿瘤亚克隆进化的重要工具。这项研究强调了需要更复杂的测序模式来研究神经纤维瘤和MPNSTs恶性转化的驱动因素。

　　【宋涛】

　　4.“多面狐狸”：FOXR2和胚胎性脑瘤

　　A fox with many faces: FOXR2 and embryonal brain tumors

　　Charles G Eberhart

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 963–964, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz102

　　胚胎性脑肿瘤包括快速增殖的“小圆蓝细胞”，诊断和治疗都很困难，一度被统称为原始神经外胚层肿瘤（PNET）。虽然存在一些微观差异，但它们往往分化较差的表型会使精确的组织病理学分类变得困难。遗传学和表观遗传学分析已经开始揭示这些病变的各种分子驱动因素，2016年世界卫生组织（WHO）的遗传变异分类首次定义了一些胚胎性肿瘤类型。然而，很明显，额外的分子定义的脑肿瘤实体是存在的，特别是在儿科领域。

　　2016年世界卫生组织的分类定稿后不久，Sturm等人发表了一份结合临床、病理和分子分析的一类胚胎性肿瘤（以前称为中枢神经系统（CNS）PNET）。他们提出了4个新的分子定义实体，包括一个被称为FOXR2的中枢神经母细胞瘤的改变（CNS NB-FXR2）。这些组织病理学特征为神经元分化，在WHO分类方案中一般与中枢神经母细胞瘤或中枢神经神经节神经母细胞瘤相对应（图1）。

　　

　　在这一期杂志中，Poh等人描述了一种新的转基因模型，该模型与人类中枢神经系统NB-FOXR2有许多相似之处。肿瘤是在Trp53缺陷小鼠的Nestin启动子控制下，通过在整个大脑中表达FOXR2而产生的。该小组和其他研究人员的转座子筛选显示，FOXR2过表达可导致小鼠髓母细胞瘤。然而，虽然目前的研究报道FOXR2表达促进了出生后小脑颗粒神经元前体增殖的短暂增加，但2-4个月后出现的肿瘤主要位于嗅体和脑干。相反，在转基因动物中，小脑和大脑皮层的肿瘤极其罕见。。

　　肿瘤外观为胚胎性，表达祖细胞（Nestin）、神经元（Tuj1、synaptophysin和NeuN）和胶质（0lig2）标志物的组合。但胶质纤维酸性蛋白呈阴性，胶质纤维酸性蛋白通常存在于分化的肿瘤和非肿瘤星形胶质细胞中。嗅球病变中神经元标志物的表达尤为明显。少数肿瘤也表达间质标记物平滑肌肌动蛋白，但这在中枢神经系统NB-FOXR2中没有发现。人类中枢神经系统NB FOXR2的肿瘤位置不典型，通常发生于大脑皮层。此外，虽然这种新的转基因模型在免疫组织化学上表现出主要的神经元分化，但它缺乏神经细胞或神经节细胞分化和富含神经细胞的间质，这在人类中枢神经系统NB FOXR2肿瘤中很常见。然而，对这两个位点肿瘤基因表达谱的主成分分析显示，与Sturm等人描述的其他亚型相比，这两个位点的肿瘤与中枢神经系统NB-FOXR2肿瘤更相似。

　　这就提出了一个问题:小鼠肿瘤与人类中枢神经系统NB-FOXR2的重现性有多接近。这些物种之间的一些差异与之前在其他基因工程小鼠肿瘤模型中发现的相似。例如，虽然许多超声hedeehog (SHH)驱动的髓母细胞瘤模型已经被报道，但大多数模型并没有显示出人类髓母细胞瘤中常见的具有SHH激活的神经细胞结节，也没有显示出具有广泛球化的髓母细胞瘤的流式神经纤维网特征。因此，神经细胞分化和肿瘤性神经纤维网的形成在小鼠大脑中可能不像在人类大脑中那样容易发生。

　　人类和小鼠中FOXR2驱动肿瘤的不同位置代表了另一个主要的区别，如果确定这里描述的小鼠病变的表达谱与人类嗅觉神经母细胞瘤相似，这将是很有趣的发现。作者注意到，他们使用的转基因驱动程序似乎没有在发育中的大脑皮层中导致有效的重组，并提出作为缺乏皮质损伤的一种解释。受FOXR2驱动转化影响的细胞的时空分布也可能因物种而异。

　　作者认为少突胶质细胞转录因子2（0lig2）阳性祖细胞可能是该标记的来源，并表明小鼠嗅球早期病变包括该标记阳性的增殖细胞。有趣的是，脑干和嗅球肿瘤在表型上有一些差异，这表明细胞或起源区域可能对肿瘤病理生物学有影响。一种与CNS NB-FOXR2相似的斑马鱼模型也已经被报道，肿瘤似乎来自表达Olig2和其他少突胶质细胞前体标记的细胞，尽管它们是通过表达NRAS而不是FOXR2产生的。利用转座子介导的Trp53缺陷小鼠突变，Beckman等人最近也在嗅球区发现了一些与CNS NB-FOXR2转录相似的Olig2阳性胚胎性肿瘤，尽管这些肿瘤在FOXR2位点上缺乏插入。虽然缺少FOXR2驱动程序在一定程度上削弱了这些模型的保真度，但罕见的人类中枢神经系统NB-FOXR2与MYC等其他驱动程序已经重新分离。

　　在体内报道的肿瘤形成的100%外显率，以及培养和移植瘤的能力，将增加Poh等模型的实用性。由于FOXR2已经在一系列其他肿瘤中被发现，新的肿瘤模型也可能有助于我们了解这种和其他Forkhead盒转录因子如何驱动肿瘤的发生和生长。FOXR2的过表达也可以促进胶质瘤的增殖和侵袭，因此FOXR2作为癌基因的作用超出了脑胚胎性肿瘤。此外，在一些乳腺癌、肺癌和肝癌细胞系中，FOXR2被证明与MYC和MAX（MYC相关蛋白X）发生物理作用，并通过促进肿瘤的增殖调节MVC的转录活动。鉴于MYC在胚胎性脑肿瘤中所起的重要作用，这代表了FOXR2是驱动其生长的另一种可能机制。

　　【宋涛】

　　REVIEW

　　1.儿童胶质瘤的分子标记物检测和靶向治疗：综述和共识推荐

　　Molecular profiling and targeted therapy in pediatric gliomas: review and consensus recommendations

　　Zachary Miklja, Amy Pasternak, Stefanie Stallard, Theodore Nicolaides, Cassie Kline-Nunnally ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 968–980, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz022

　　随着神经肿瘤学在揭示儿童神经胶质瘤关键致癌驱动因素领域方面取得进展，其精确诊断和治疗的作用也得以迅速发展，对确定这些患者的临床治疗标准具有重要意义。过去一年，主要学术中心发表了4项研究，对结合分子标记物检测和儿童脑肿瘤靶向治疗在临床的应用作了概述。所有4个临床研究均证实了将基因测序融合应用到脑肿瘤患儿治疗中的可行性和实用性，特别是对于患有神经胶质瘤的儿童和年轻成人。根据对这些研究和其他研究数据综合分析的结果，本文作者提供了将精确诊断和治疗方法整合到儿童神经肿瘤临床实践中的共识建议。主要共识建议是：大多数儿童神经胶质瘤的检查应常规包括新一代测序技术。

　　

　　儿童胶质瘤的体细胞分子分析方法的建议摘要

　　

　　小儿胶质瘤关键通路示意图

　　【黄惟，吴赞艺】

　　BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

　　1.癌前病变神经纤维瘤病I型相关非典型性神经纤维瘤的特征——低突变负荷及CDKN2A/B和SMARCA2基因（非PRC2基因）的频繁缺失

　　Low mutation burden and frequent loss of CDKN2A/B and SMARCA2, but not PRC2, define premalignant neurofibromatosis type 1–associated atypical neurofibromas

　　Alexander Pemov, Nancy F Hansen, Sivasish Sindiri, Rajesh Patidar, Christine S Higham ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 981–992, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz028

　　神经纤维瘤病I型（NF1）患者发生恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）的终生风险为8～16％。MPNST是一种高度侵袭性、预后不良的软组织肉瘤，通常由先前存在的良性丛状神经纤维瘤（PNs）和非典型神经纤维瘤（ANFs）引起。NF1相关的ANF是罕见的癌前病变，转化为MPNST的风险很高，而早期发现和治疗ANF可能会阻止MPNST的发生。目前，ANF向MPNST转变的遗传学机制尚不完全清楚。Alexander Pemov等在本文中首先提出ANF的多样本/多重综合基因组研究。他们进行了16个ANFs的肿瘤/正常DNA全外显子组测序（WES）。此外，还进行了3个MPNSTs的WES，26个ANFs和28个MPNSTs的拷贝数荟萃分析，以及5个ANFs和5个MPNSTs的全转录组测序分析。

　　研究结果显示在ANFs的外显子组中发现少量突变（仅NF1体细胞突变反复发生），并存在CDKN2A/B和SMARCA2的频繁缺失（69%及42%）；在MPNSTs中，polycomb阻遏复合物2（PRC2）基因EED和SUZ12经常出现突变、缺失或下调，但在ANFs中不发生。初步基因表达研究揭示了ANFs和MPNSTs中NRAS、MDM2、CCND1/2/3和CDK4/6上调，而EZH2过表达仅出现在MPNSTs中。因此研究认为除了PN相关的NF1失活之外，CDKN2A/B基因的缺失似乎是PN向ANF转变的主要驱动因素，但也可能涉及其他遗传事件（比如SMARCA2缺失）。从ANF到MPNST的进一步发展可能涉及广泛的染色体重排和PRC2基因的频繁失活、DNA修复基因的丢失以及信号转导、细胞周期和多能性自我更新基因的拷贝数增加。

　　

　　正常组织、PN、ANF、MPNST中12组基因表达量差异

　　【郑琰、吴赞艺】

　　2.FOXR2促进Trp53缺陷背景下中枢神经系统胚胎源性肿瘤的发生

　　Foxr2 promotes formation of CNS-embryonal tumors in a Trp53-deficient background

　　Boonmin Poh, Hideto Koso, Hiroyuki Momota, Takashi Komori, Yutaka Suzuki ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 993–1004, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz067

　　既往研究通过转座子插入诱变筛选，确定FOXR2是髓母细胞瘤的一种致癌基因。伴有FOXR2易位突变的中枢神经系统胚胎性肿瘤，被命名为具有FOXR2活化的中枢神经系统神经母细胞瘤（CNS NB-FOXR2）。但FOXR2在活体组织内的功能仍不明确。

　　作者通过在Trp53缺陷小鼠的大脑中植入能全脑表达FOXR2的转基因细胞株，明确FOXR2在小鼠脑组织中过度表达的后果；进而对新生肿瘤进行组织学分析；并取肿瘤细胞体外培养，分析肿瘤来源成球细胞的特征及基因表达谱。

　　结果：在嗅沟部位，发现早期增生病灶是由Olig2+细胞组成，说明FOXR2过表达促进了嗅沟区域Olig2+细胞增殖。所获取的肿瘤细胞在体外培养中成球良好，在移植后生长肿瘤能够重复原代肿瘤的特征，符合肿瘤初始细胞的特点。基因表达谱显示生长在嗅球、脑干的肿瘤细胞与CNS NB-FOXR2这一亚群特征性基因高度一致。

　　综上所述，FOXR2是中枢神经系统胚胎源性肿瘤发生过程中的一种启动因素。

　　【孙毓奇、万大海】

　　3.人端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子区C228T和C250T突变对脊柱脊索瘤生存率的影响

　　Prognostic significance of human telomerase reverse tranase promoter region mutations C228T and C250T for overall survival in spinal chordomas

　　Chetan Bettegowda, Stephen Yip, Bowen Jiang, Wei-Lien Wang, Michelle J Clarke ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1005–1015, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz066

　　本研究通过对1987-2012年来自欧洲和北美洲6个中心的133例脊柱恶性肿瘤组织hTERT启动子进行测序，发现在脊索瘤中hTERT启动子C228T和C250T突变率为8.7%；携带突变的脊索瘤患者术后10年生存率为100%，而无突变组为67% 。

　　讨论：在甲状腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤中，hTERT启动子突变通常伴随着hTERT高表达，意味着预后不良。文献报道在GBM中hTERT启动子突变并不能作为评估患者预后的独立因素。在既往脊索瘤研究中，曾有复发患者端粒酶表达增高、初发病例标本中hTERT高度表达、hTERT mRNA高度表达与肿瘤残留及复发相关性等报道，均提示hTERT突变为影响脊索瘤患者预后的负性因素，与本研究结果不一致。

　　因此，需要进一步研究hTERT启动子突变、端粒酶表达和其他分子标记之间的相互作用，阐明hTERT突变如何促进肿瘤进展并影响患者的临床结局。

　　

　　图1. 伴或不伴hTERT启动子C228T和C250T突变的脊索瘤术后生存曲线

　　【杨远达、万大海】

　　4.大多数抗EGFR抗体不能中和胶质瘤内wtEGFR或EGFRvIII的活性

　　Most clinical anti-EGFR antibodies do not neutralize both wtEGFR and EGFRvIII activation in glioma

　　Sameer A Greenall, Mathew McKenzie, Ekatarina Seminova, Olan Dolezal, Lesley Pearce ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1016–1027, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz073

　　EGFR是跨膜的受体络氨酸激酶，其膜外结构包含I-IV结构域，配体与I、IV结构域结合，导致其形成二聚体而活化。57%的高级别胶质瘤存在EGFR的突变、重排或局部扩增。其自激活缺失突变体EGFRvIII是高级别胶质瘤内最常见的突变类型。尽管表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）及EGFRvIII突变被认为是部分胶质瘤的驱动基因，但是既往临床研究发现，即使在瘤内达到有效药物浓度，针对EGFR的络氨酸激酶抑制剂均未取得较好的结果。而针对EGFR的中和抗体研究也并未改善胶质瘤患者的生存期。因此，Sameer等利用患者来源的表达内源性EGFRvIII的胶质瘤细胞来再次评估目前临床可以获取的EGFR抗体的效果。这些抗体包括帕尼单抗（panitumumab）、 西妥昔单抗（cetuximab）、 耐昔妥珠单抗（necitumumab）、马妥珠单抗（matuzumab）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、嵌合单克隆抗体806（ch806）。 肿瘤抑制实验结果表明，无论对于表达EGFRvIII还是wtEGFR的胶质瘤细胞群，帕尼单抗对所有胶质瘤细胞均表现出良好的肿瘤抑制效果。西妥昔单抗和耐昔妥珠单抗在部分EGFRvIII胶质瘤内有抑癌作用，在wtEGFR胶质瘤内高浓度时也有较好的效果。马妥珠单抗、尼妥珠单抗及ch806在EGFRvIII胶质瘤内有较弱的抗肿瘤效果，而尼妥珠单抗、ch806对于所有wtEGFR均没有抑癌效果。体内实验也证实帕尼单抗可以有效抑制肿瘤并延长生存期。Reducing SDS-PAGE和western 分析发现，只有帕尼单抗和ch806可以中和EGFRvIII活性，而wtEGFR活性可以被帕尼单抗、西妥珠单抗、耐昔妥珠单抗和马妥珠单抗中和，部分被尼妥珠单抗中和，而ch806完全不能中和wtEGFR的活性。因此只有帕尼单抗可以同时中和wtEGFR和EGFRvIII的活性，并导致下游p-S6信号通路受抑制。在机制上，帕木单抗诱导受体循环而不是降解，其可以与EGFRvIII形成稳定的偶联而阻止其活化，ch806则显著降低EGFRvIII双硫二聚体活性。因此，作者认为该结果有助于解释目前大多数针对EGFR III结构域的抗体为什么不能够中和胶质瘤内EGFRvIII的活性，并认为帕尼单抗这一药物在体内、体外实验中均表现出良好的抑瘤效果，应针对EGFRvIII的胶质瘤患者进行该药物的临床实验进一步验证。

　　【潘灏】

　　5.脑膜瘤蛋白组学分析揭示临床差异化的分子分型模式

　　Proteomic analysis of meningiomas reveals clinically distinct molecular patterns

　　Michail-Dimitrios Papaioannou, Ugljesa Djuric, Jennifer Kao, Shirin Karimi, Gelareh Zadeh ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1028–1038, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz084

　　脑膜瘤是颅内最常见肿瘤之一，其临床表现差异巨大，很难用经典的组织病理分类进行预测。随着越来越多的分子表型研究结果披露，可以根据特征性的驱动基因来进行临床分型，但是脑膜瘤的蛋白组学研究仍未进行。Michail-Dimitrios等利用液相色谱串联质谱法和Orbitrap质谱分析来研究一组临床资料齐备的脑膜瘤病例标本（共61例），标本为甲醛固定、石蜡包埋切片，临床病例包含WHOI-III级脑膜瘤及不同的临床进展程度。结果发现发现3042个独特的蛋白。无监督聚类分析发现在凸面和颅底脑膜瘤之间存在特异的蛋白组学（n=106个蛋白，Welch’s t-test，P<0.01）和信号通路（如Notch通路、PI3K/AKT/mTOR通路）。监督聚类分析发现在良性（WHO I级）和非典型/恶性（WHOII-III级）脑膜瘤之间存在不同的模式，特殊的癌基因在非典型/恶性脑膜瘤中存在富集。临床进展脑膜瘤（即不考虑肿瘤WHO级别，在3年内早期复发）有独特的蛋白表达模式，集中于mRNA处理和基质小体复合体（matrisome complex）活化受损。大肿瘤（肿瘤最大径>3cm）和放射暴露相关脑膜瘤中可见促增长（如EGFR）、代谢及炎症应答通路（线粒体活性、干扰素）相关蛋白表达受累。蛋白组学研究证实不同级别和不同临床特征的脑膜瘤有着不同的蛋白组学特征。这些蛋白组学的特征可提供潜在的预后预测靶点和治疗靶点。

　　【潘灏】

　　6.一项全基因组关联研究确定：6p25.3和3p22.1为原发性中枢神经系统淋巴瘤的易感性位点

　　A genome-wide association study identifies susceptibility loci for primary central nervous system lymphoma at 6p25.3 and 3p22.1: a LOC Network study

　　Karim Labreche, Mailys Daniau, Amit Sud, Philip J Law, Louis Royer-Perron ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1039–1048, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz088

　　原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）类型。对PCNSL患者的分子研究显示，与淋巴结DLBCL患者的分子特征相似。然而，尚不清楚是否存在PCNSL的遗传易感性。法国Agusti Alentorn教授等对两个新的全基因组关联研究（GWASs）进行了META分析，包括475名PCNSL患者和1000多名健康受试者，以确定影响PCNSL风险的常见遗传变异。经研究，Agusti Alentorn等确定了与PCNSL相关的独立风险位点，这一发现促进了我们对PCNSL发生的遗传基础的理解。

　　原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤。PCNSL是非霍奇金淋巴瘤的一个独特亚型，95%以上的肿瘤属于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。本研究拟对有免疫能力的患者进行了全基因组关联研究（GWASs），以探讨常见基因变异对PCNSL发生风险的影响。研究者对两项新的PCNSL全基因组关联研究（GWASs）进行了META分析，包括475名PCNSL患者和1134名具有欧洲血统的健康受试者作对照。为了提高基因组分辨率，研究者使用1000个基因组项目，并参考UK10K，估算了超过1000万个单核苷酸的多态性（SNP）。此外，我们还进行了转录因子结合中断分析，并通过捕获HI-C数据研究局部染色质模式。通过分析，确定了3p22.1（rs41289586，ANO10，p=2.17×10-8）和6p25.3（rs116446171，p=1.95×10-13）处的独立风险位点。相比之下，rs41289586和dlbcl之间缺乏相关性，这表明对PCNSL和DLBCL有明显的种系倾向。我们发现6p25.3（rs11646171）非编码区与IRF4启动子之间、8q24.21（rs13254990）与MYC启动子之间均存在环染色质相互作用，而这两个基因都与B细胞淋巴瘤发生密切相关。本研究是了解PCNSL遗传倾向的首个研究，在确定共同遗传变异对PCNSL发生风险的影响方面迈出重要一步。

　　

　　

　　上图 原发性中枢神经系统淋巴瘤新危险位点的重组率和关联结果的区域图。结果显示（a）6p25和（b）3q21。

　　【霍浩然、杨建凯】

　　CLINICAL INVESTIGATIONS

　　1.脑转移瘤手术切除及放射治疗后脑膜癌病复发的临床表现和预后的多中心分析

　　A multi-institutional analysis of presentation and outcomes for leptomeningeal disease recurrence after surgical resection and radiosurgery for brain metastases

　　Roshan S Prabhu, Brandon E Turner, Anthony L Asher, Samuel R Marcrom, John B Fiveash ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1049–1059, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz049

　　脑膜癌病（Leptomeningeal Disease），又称癌性脑膜炎（Carcinomatous Meningitis），是指恶性肿瘤弥漫性或多灶性播散至软脑膜，以癌细胞选择性浸润软脑膜为特点。本病为癌症晚期阶段，病死率较高，预后较差。随着影像学技术的不断进步及肿瘤患者生存期的延长，脑膜癌的发病率逐年升高。

　　手术切除脑转移瘤（brain metastases， BM）后的1-2年内，残腔局部复发风险约为47-59%有关，一项III期随机试验证明术后立体定向放射治疗（SRS）与单纯切除术相比，改善了残腔局部复发，与全脑放射治疗（WBRT）相比改善了神经认知保护，因此美国通常将术后SRS作为一项标准治疗。在脑转移瘤手术切除和立体定向放射治疗（SRS）后，高达30%的患者发生了影像学上的脑膜癌病复发（LMD）。然而，脑膜癌病复发和各种挽救治疗后临床结局的相关性尚不清楚。本研究收集7个三级医疗中心脑转移瘤并发生脑膜癌病患者的资料。其中1例患者接受实体肿瘤手术切除和辅助性SRS治疗，随后发展为LMD。LMD可分为结节型（nLMD）或经典型（“糖衣型”，或称cLMD）。本研究队列包括147例患者。大多数患者（60%）诊断LMD时已有症状，cLMD比nLMD出现症状的机率更大（71%与51%，p=0.01）。挽救性治疗包括单独全脑放疗（WBRT，占47%），SRS（占27%），全脑脊髓放疗（占10%）和其他治疗（占16%），58%患者为含WBRT的治疗。与局灶性放疗相比，WBRT与LMD第二次复发率较低相关（68%与40%，p=0.02）。nLMD患者的中位总生存期（OS）比cLMD患者长（8.2个月vs.3.3个月，P<0.001）。在多因素分析中，初始LMD的类型与OS相关，nLMD与cLMD是有差异的，而挽救性RT治疗后，无论是WBRT还是局部放疗，OS没有差异。因此结节型LMD是一种与术后SRS相关的独特的LMD类型，与经典的“糖衣型” LMD相比，出现症状几率较低，并且具有更好的OS结局。尽管局部放疗后LMD再次 复发的几率高于WBRT，但未发现与其相关的OS差异。对于脑转移瘤手术切除及SRS后脑膜癌病复发的患者，局部头颅放射治疗可能是一种合理的、优于WBRT的治疗方案。

　　【刘红江、杨建凯】

　　2.PD-1/ PD-L1抑制剂序列测定及立体定向放射外科治疗对脑转移瘤的影响

　　The impact of sequencing PD-1/PD-L1 inhibitors and stereotactic radiosurgery for patients with brain metastasis

　　Rupesh Kotecha, Joseph M Kim, Jacob A Miller, Aditya Juloori, Samuel T Chao ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1060–1068, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz046

　　立体定向放射外科手术和免疫检查点抑制剂对脑转移瘤的治疗具有很重要的意义。但最近的报道显示，对于部分脑转移瘤患者，单独使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗的效果不大。因此，本研究旨在探讨用立体定向放射和免疫检查点抑制剂测序联合治疗脑转移癌反应性来找到最佳的治疗方案。

　　根据围绕立体定向放射外科手术的免疫检查点抑制剂测序将患者分成队列，发现主要结果是最佳客观病变特异性反应（病变特异性反应，次要结果包括总体客观反应、反应耐久性、放射性坏死和总生存期。研究通过让1003例脑转移癌患者中的150例行立体定向放射外科手术联合免疫检查点抑制剂 治疗。结果表明立体定向放射外科手术联合较早免疫检查点抑制剂治疗与立体定向放射外科手术和延迟的免疫检查点抑制剂治疗相比表现出优异的病变特异性反应、总体客观反应和反应耐久性。作者研究进一步发现，第一次放射学随访和最佳颅内反应与较长的总生存期显著相关;类固醇与较差的反应率和较差的总生存期相关。因此，我们得出立体定向放射外科手术联合较早免疫检查点抑制剂治疗与总体反应，最佳反应和反应耐久性密切相关。

　　因此，鉴于本研究的结果，对脑转移瘤患者行单一治疗时，要找到最佳测序联合立体定向放射外科手术治疗的高反应率。本研究虽然发现了治疗脑转移瘤的最佳测序，但需要进一步的研究来评估立体定向放射外科手术或全身治疗免疫检查点抑制剂剂量调整的方案，并且需要未来的转化研究来确定临床结果的细胞和生物学机制。

　　【陈庚、洪新雨】

　　PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

　　1.儿童脑肿瘤幸存者的健康状况、健康相关的生活质量和社会经济结果：一项德国队列研究

　　Health status, health-related quality of life, and socioeconomic outcome in childhood brain tumor survivors: a German cohort study

　　Cathy Scholtes, Katja Baust, Leonie Weinhold, Ursula Creutzig, Astrid Gnekow ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1069–1081, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz044

　　随着儿童癌症幸存者人数的增加，躯体方面和社会经济结果以及与健康相关的生活质量越来越相关。根据德国第一次全国性的关于儿童癌症幸存者的生活状况、健康状况和生活质量的调查，作者报告了位于后颅窝的儿童脑瘤幸存者的结果。

　　本文对270名随访期为21.9年的参与者完成了一份关于社会经济和躯体晚期效应的问卷以及一份标准化的生活质量问卷。对世界卫生组织I-II级和III-IV级的脑肿瘤幸存者和调整潜在混杂因素的普通人群进行了比较。在世卫组织III-IV级脑肿瘤幸存者中，36.8%的人生活上存在一定程度的依赖性，而I-II级脑肿瘤幸存者为16.1%，年龄调整后的普通人口为7.8%。在III-IV级的脑肿瘤幸存者中，60.8%的学生至少获得了中级学位，相比之下，I-II级的脑肿瘤幸存者中有80.5%的学生和75.6%的普通人获得了中级学位。III-IV级脑肿瘤幸存者的躯体晚期效应是I-II级肿瘤幸存者的2倍。

　　结果表明，世卫组织I-II级脑肿瘤幸存者的社会经济和生活质量在很大程度上与普通人群相当，而III-IV级脑肿瘤幸存者的结果更差，其躯体晚期效应显著增加。该研究采用队列研究，强调了适当的随访期的重要性，该随访期不仅关注身体方面，而且还包括整个生活状况，以便为患者提供量身定制的支持。本研究不仅评估了德国脑肿瘤幸存者队列中的社会经济和躯体晚期效应，而且将这些结果与健康相关联。因此，这可能有助于为患者提供更好的定制护理，以及个体患者的心理社会支持。

　　【王永强、洪新雨】

　　LETTERS TO THE EDITOR

　　1.一种以新型MN1-KMT2A融合基因为特征的梭形细胞肿瘤

　　A dural-based spindle cell neoplasm characterized by a novel MN1-KMT2A fusion gene

　　Suzan Chen, Brendan C Dickson, Safraz Mohammed, Kenneth Aldape, David Swanson...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1082–1083, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz091

　　一位既往健康的22岁女性表现为头痛。她的家族史无特殊之处。虽然其他身体检查在正常范围内，磁共振成像显示了一个60毫米的均匀增强，右室旁轴外，持续性肿块与前上矢状窦部分闭塞有关。转移到我们的三级医疗中心后在那里接受了双额开颅手术。术中肿瘤附着于右镰，侵犯上矢状窦。肿瘤被顺利切除。

　　大体说来，肿瘤呈软结节状。组织学切片显示梭形细胞瘤呈片状和束状排列，呈局灶性层状。细胞核呈卵球形，伸长，轻度多形性；有丝分裂活性明显(每10个高倍镜中有＞20个 [FD= 0.52mm])。大约10%的样本是坏死的。肿瘤内可见罕见的脑膜上皮巢；目前还不清楚这些是否代表了被包裹的脑膜细胞休止，或脑膜细胞分化。肿瘤被一个突出的毛细血管样血管系统所渗透，偶尔也包括“鹿角”样的血管。局灶性营养不良钙化也被发现。上矢状窦闭塞性侵犯伴弗兰克性脑侵犯。Vimentin、S100、孕酮受体免疫组化呈弥漫性强阳性，上皮膜抗原呈局灶性免疫反应。STAT6、CD34、平滑肌肌动蛋白均为阴性。Ki-67增殖指数为20%。初步诊断为间变性脑膜瘤，WHO III级。随后使用DNA甲基化的检测没有任何意义，甲基化谱不能匹配DKFZ CNS肿瘤分类器v11b4中的任何分类。

　　基于梭形细胞形态的单一性，利用Illumina TruSight RNA融合板(Illumina, San Diego, CA)对507个融合伙伴基因进行筛选，评估融合相关肉瘤的可能性。这揭示了一个新的MN1-KMT2A融合基因。融合涉及22号染色体的MN1基因1号外显子 (MN1原癌基因，转录调控因子；NCBI参考序列: NM_002430.2)和11号染色体的KMT2A基因3号外显子(赖氨酸甲基转移酶2A；NM_001197104.1)。融合产物经PCR和Sanger测序独立验证。随后的拷贝数变异分析证实了MN1基因的不稳定性，包括缺失及扩增。在原始甲基化数据生成的CNV图中，11号和22号染色体发生了几次局部的获得与缺失。这一结果与融合试验结果相吻合。

　　MN1和KMT2A都是转录协同调控因子，据报道，它们都与血淋巴样肿瘤的一个子集内的多个其他基因配对。关于中枢神经系统肿瘤，MN1失活之前已被认为与脑膜瘤有关。MN1也被报道与BEND2在一个高级别的儿科神经上皮肿瘤存在合作。据我们所知，MN1-KMT2A融合基因目前没有在任何肿瘤类型中被描述过。

　　这种肿瘤的特征与目前世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类中列出的任何具体诊断不同。基于其独特的组织形态学，结合一种新的疾病定义融合基因的存在，这推测为脑膜瘤的一种新实体或一种独特的亚型；不可否认，肉瘤的可能性不能完全排除。我们的病人目前手术后5个月。基于令人担忧的组织形态学，她还接受了为期6周的辅助放射治疗。她目前没有残留/复发性疾病的放射学证据。当然，这种肿瘤的预后不能仅凭一份报告来预测;尽管如此，考虑到该肿瘤的独特特征，以及日益常规应用的基于RNA测序的诊断手段，预计未来还会发现更多的病例。

　　【翟玉龙】

　　2.线粒体DNA拷贝数高与年轻胶质母细胞瘤患者生存时间较长有关

　　High mitochondrial DNA copy number is associated with longer survival in young patients with glioblastoma

　　Laure-Marie Dardaud, Céline Bris, Valérie Desquiret-Dumas, Blandine Boisselier, Emeline Tabouret ...

　　Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1084–1085, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz072

　　胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和最具侵袭性的弥漫性胶质瘤，在标准治疗后平均总生存期仅为15个月。年轻的GBM患者(< 40岁)可能携带IDH1/2突变，或者在罕见的情况下携带H3F3A或HIST1H3B突变。其他病例为野生型基因和并染色体(chr) 7的增加，chr 10的丢失，和EGFR扩增(amp)。IDH1/2突变与较长的生存期相关(24个月)，而组蛋白H3F3A/HIST1H3B基因突变与较短的生存期相关(9-12个月)。IDH-和H3 -野生型GBM需要新的可靠的预后因素。

　　线粒体负责通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP。线粒体DNA (mtDNA)有16569个核苷酸，每个细胞有数百至数千个拷贝，呈圆形，无内含子，完全由母亲遗传。它编码了OXPHOS所必需的13种多肽。高mtDNA拷贝数与不同癌症类型的临床结果有关。

　　在67个18岁至40岁的原发GBM患者身上mtDNA拷贝数可通过实时定量PCR进行评估。所有患者均可获得临床、分子和生存数据。此外，全线粒体基因组测序已在18/67例GBM患者中采用二代测序(NGS)完成。经安格尔斯大学医院研究伦理委员会批准，获得所有参与者的书面知情同意。

　　在整个队列中，性别比例(H/F)为1.3;诊断的中位年龄为35岁，总生存率中位为14.3个月。17/67例(25.3%)存在IDH1-R132H突变;30/67(44.8%)有chr7增益和chr10损失和/或EGFR扩增(由SNP阵列识别);4/67(6%)携带H3F3A或HIST1H3B突变。其余16例(23.9%)均无上述基因改变。

　　mtDNA/核DNA比值为25.6 ~ 3882.4，按mtDNA拷贝数中位数(中位数194.9)细分为低、高两组。34例(50.7%)为低比值(比值≤中位数)，33例(49.3%)为高比值(>中位数)。进行log-rank检验:高组与低组的总生存期显著延长:31.8个月vs . 12.9个月(p=0.013;风险比= 2.338;IC95 [1.196;4.571])。在基因亚组chr7+/chr10-/EGFRamp中，高、低GBM患者的总体生存时间也明显更长(37.8个月vs . 12.1个月;p = 0.0115)(图1 b)。除H3突变组(本组只有4例患者)外，其他基因亚组(IDH突变组和无基因突变组)的高、低组生存率仍有延长的趋势。值得注意的是，IDH状态和mtDNA拷贝数是两个自变量(p=0.36, Pearson’s卡方检验)。此外，NGS分析没有显示18/67 GBM患者中体细胞mtDNA变异的积累情况，这与之前在GBM中报道的情况相反。

　　本研究表明，较高的mtDNA拷贝数与年轻成年GBM患者较好的总体生存率显著相关。值得注意的是，高mtDNA水平与氧化代谢和细胞分化有关，氧化代谢可降低肿瘤的侵袭性。最近在GBM模型中mtDNA拷贝数的调节被证明可以诱导DNA甲基化和核基因组基因表达的改变，从而调节GBM细胞在体内的致癌潜能。增加mtDNA拷贝数的疗法可能诱导肿瘤细胞分化，减缓疾病的进展。进一步对所有年龄段的GBM患者进行分析很有必要，特别是在受该病影响最大的老年人群中。综上所述，我们的研究表明mtDNA拷贝数可能是一种新的预测GBM患者预后的生物标志物。

　　【翟玉龙】