学术速递丨低危和高危患者中TAVR vs. SAVR：RCT荟萃分析

　　摘要

　　纳入8项RCT研究，共8698例患者。在低危患者中，与SAVR相比，TAVR术后1年的死亡风险更低（RR 0.67；95%CI 0.47～0.96，P=0.031），致死或致残性卒中也更低（RR 0.68；95%Cl 0.50～0.92，P=0.014），而在卒中方面没有差异。TAVR术后1年以上，在低危患者中所有的主要终点无显著差异。在高危患者中，TAVR对比SAVR，主要终点方面无统计学差异，TAVR术后新发房颤、大出血和急性肾损伤的发生率较低，而需要安装永久起搏器、血管并发症和瓣周漏在TAVR术后发生率更高。临床治疗决策可能更多地取决于短期事件或次要终点，而不是远期发生的主要终点。

　　研究方法

　　该项荟萃分析与已发表的系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南一致，并已前瞻性注册国际系统综述注册研究中（PROSPERO）。

　　搜索方式

　　从MEDLINE、Cochrane临床对照试验资料库和Embase数据库进行系统检索，检索2000年12月至2022年4月的所有临床试验，将TAVR和SAVR治疗重度主动脉瓣狭窄的患者进行对比。搜索关键词包括（“重度主动脉瓣狭窄”或“重度症状性主动脉瓣狭窄”）和（“TAVI”或“经导管主动脉瓣置换”）和（“SAVR”或“主动脉瓣置换”）。我们手动检索了所选临床研究和荟萃分析的参考文献，以确定研究符合要求。对综述的适用性进行审查，并检索文献。我们还检索了美国心脏病协会、美国心脏病学会、欧洲心脏病学会、经导管治疗协会、经导管瓣膜治疗协会和EuroPCR的会议摘要，以寻找符合条件的研究。

　　入选标准

　　只有随机对照研究符合条件，且研究中将重度主动脉瓣狭窄患者随机分配到TAVR或SAVR治疗组。观察性研究不符合条件。至少需要1年的随访。

　　研究终点

　　每项研究的主要终点事件是全因死亡率、卒中、致死或致残性卒中的复合终点事件。次要终点包括心脏（或心血管）死亡、致残性卒中、心肌梗死、新植入永久起搏器、主动脉瓣再介入、大出血、主要血管并发症、瓣周漏（至少轻度或中度）、新发心房颤动、再次住院和急性肾损伤。

　　数据提取与分析

　　二位作者（YA和ADA）独立从纳入的试验中提取数据，第三位作者（JH）验证。纳入的研究使用Cochrane Risk of Bias 2.0工具进行评估。只有在纳入10个或更多试验进行分析的情况下，才会使用偏倚检验。

　　在任何可能的情况下，以意向性治疗为基础对结果进行分析。虽然Evolut low-risk研究最初使用Bayesian方法来预测2年的临床结果，但从最近的文章中可以看出，主要研究者和赞助商提供了2年的额外结果，这些结果没有被报道过，但适用于本研究。SURTAVI研究使用了类似的方法，但随后刊出的文章使用了完整的2年随访数据。最近在TCT2021上公布了SURTAVI的5年结果，主要研究者和赞助商还提供了以前未报道的额外5年临床结果。SURTAVI的5年结果已经公布，该研究使用了NOTION研究的8年随访数据，使用了意向性治疗的患者人群数据，并且主要研究者再次为该研究提供了先前未报道的额外数据。

　　我们使用生存分析中的风险比（HRs）来评估每个研究中整个随访时间，这是最适合的time to event数据方法，也考虑了可变的随访时间。我们提取了风险比及相关的95%CI和P值。如果搜索的文章中没有报告试验的HR，则联系主要研究者和发起人提供该数据。所有试验均采用最新随访时的HR和95%Cl。使用限制性最大似然法（REML）工具对HR的自然对数及其相关标准误差进行随机效应荟萃分析。

　　为了评估每个研究的整体随访时间（包括仅有1年随访的试验），我们还基于Kaplan-Meier图的数字化生存曲线，结合每个组的患者总数、每个组的事件总数和不同时间间隔的风险患者数量，进行重建个体患者数据分析。使用Shiny应用程序进行个体患者数据的数字化和提取。Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型提取每个患者的数据，整合进R语言的“生存”包中；使用“survminer”软件生成已汇总的Kaplan-Meier图，可直观地显示数据。为了从整合的个体患者数据中计算HR，我们使用了Cox脆弱模型。

　　组建研究组（TAVR或SAVR）为固定效应。这是使用R中的“生存”包中的“coxph”函数执行。我们使用Schoenfeld残差、Schoenfeld残差的目视检查和Kaplan-Meier图，对每个终点的比例风险假设进行了检验。使用“cox”进行正式测试。如果违反比例风险假设，则使用可随时间变化的风险比模型。对于这些模型，我们确定了一个截止点，并计算该截止点前后的风险比。通过Schoenfeld残差和Kaplan-Meier图的目视检查确定截止点，并在该点确定的时间点内测试是否违反比例风险假设。在违反比例风险假设的情况下，我们还使用R中“mets”包中的“logitSurv”函数，使用比例赔率模型进行敏感性分析，该模型与研究水平异质性的脆弱项（模型为随机截距）相匹配。这些分析报告为优势比（OR），95%Cl和p值。

　　试验根据手术风险分为2组：高危组和低危组。高危组包括极、高、中危组；低位组包括低危和低/中危组。这一分类是根据回顾纳入的研究基础上考虑的。低危研究包括PARTNER 3（平均年龄为73岁，平均STS PROM为1.9%）、Evolut Low-Risk（平均年龄为74岁，平均STS PROM为1.9%）、MOTION（平均年龄为79岁，平均STS PROM为3.0%）和UK TAVI（中位年龄为81岁，中位STS PROM为2.6%）。相比之下，高研究包括PARTNER 1A（平均年龄为84岁，平均STS PROM为11.7%）、CoreValve High-Risk（平均年龄为83岁，平均STS PROM为7.4%）、PARTNER 2（平均年龄为81.6岁，平均STS PROM为5.8%）和SURTAVI（平均年龄为79.8岁，平均STS PROM为4.5%）。对主要结果进行敏感性分析，包括所有不考虑风险分类的试验。

　　研究结果

　　其中有8项RCT研究符合荟萃分析的条件。考虑到来自不同时间点的单个试验的多篇刊出文章，我们还包括了12篇额外的文章或摘要。共纳入8698例患者，其中4443例随机分到TAVR组，4255例随机分到SAVR组，3357例低危患者和5141例高危患者。该分析的最长随访时间为1年，2年，4年，8年。所有研究的加权平均随访时间为46.5个月。

　　全因死亡率

　　全因死亡率的结果见图1。

　　

　　图1 低危研究（A）和高危研究（B）中经导管主动脉瓣置换术和外科主动脉瓣置换术后全因死亡率的结果。

　　在4项低危研究中，TAVR与SAVR的早期事件点估计RR 为0.67（95%Cl 0.47-0.96，p=0.03），无统计学异质性（I2=0.0%）。在长期的随访中，TAVR与SAVR的全因死亡率点估计HR 0.90（95%Cl 0.69-1.17，p=0.43），差异无统计学意义（I2=0.0%）。

　　在4项高危研究中，TAVR与SAVR的早期事件点估计RR 为0.93（95%Cl 0.81-1.08，p=0.35），无统计学异质性（I2=0.0%）。在长期的随访中，TAVR与SAVR的全因死亡率点估计HR 1.04（95%Cl 0.96-1.13，p=0.34），无统计学异质性（I2=0.0%）。

　　当使用个体患者数据进行荟萃分析，来评估每个研究的整体随访时间时。低危研究中，TAVR与SAVR的全因死亡率无明显统计学差异（总HR 0.79，95%Cl 0.60-1.04，p=0.09），但存在显著的异质性（p＜0.001）。TAVR组的限制生存时间总体上比SAVR组高0.7个月，但差异无统计学意义（54.3月vs 53.5月，p=0.50）。在高危研究中，比例风险随时间而改变（Schoenfeld残差p值＜0.001）。用6个月截止的时变分析保留比例风险假设（第一时间段Schoenfeld残差p值=0.28，第二时间段Schoenfeld残差p值=0.97）。TAVR患者6个月以内死亡风险较低（HR 0.68，95%Cl 0.56-0.82，p＜0.01），但6个月以上的死亡风险较高（HR 1.17，95%Cl 1.05-1.29，p＜0.01）。当运用比例优势模型来评估整体随访时间时，两组之间无差异（OR 1.07，95%Cl 0.95-1.20，p=0.27）。TAVR组的限制生存时间总体上比SAVR组高0.4个月，但差异无统计学意义（46.2月vs 45.7月，p=0.44）。

　　卒中

　　卒中的结果总结见图2。

　　

　　图2 低危研究（A）和高危研究（B）中经导管主动脉瓣置换术和外科主动脉瓣置换术后卒中的结果。

　　在4项低危研究中，与SAVR相比，TAVR早期事件点估计RR为0.91（95%Cl 0.46-1.80，p=0.79），无统计学异质性（I2=0.0%）。在长期随访中，与SAVR相比，TAVR卒中点估计HR为0.93（95%Cl 0.66-1.31，p=0.69），无统计学异质性（I2=0.0%）。

　　在4项高危研究中，与SAVR相比，TAVR早期事件点估计RR为0.93（95%Cl 0.68-1.27，p=0.64），有显著统计学异质性（I2=52.1%）。在长期随访中，与SAVR相比，TAVR卒中点估计HR为0.94（95%Cl 0.75-1.18，p=0.59），有统计学中度异质性（I2=43.3%）。

　　当使用个体患者数据进行荟萃分析，来评估每个试验的整体随访时间时，在低危研究中，比例风险随时间而改变（Schoenfeld残差p值=0.006）。用3个月截止的时变分析保留比例风险假设（第一时间段Schoenfeld残差p值=0.38，第二时间段Schoenfeld残差p值=0.66）。TAVR患者3个月卒中风险较低（HR=0.52，95%Cl 0.30-0.88，p=0.01），超过3个月风险更高（HR=2.14，95%Cl 1.22-3.78，p＜0.01）。当运用比例优势模型评估整体随访时间时，两组无明显差异（OR 1.03，95%Cl 0.71-1.49，p=0.87）。SAVR组的限制平均生存时间比TAVR组高0.4个月，但差异无统计学意义（57.3月vs 57.8月，p=0.47）。在高危研究中，比例风险随时间而改变（Schoenfeld残差p值=0.045）。用3个月截止的时变分析保留比例风险假设（第一时间段Schoenfeld残差p值=0.052，第二时间段Schoenfeld残差p值=0.35）。3个月前的效应值为0.87（95%Cl 0.68-1.12，p=0.28）,3个月后的效应值为1.06（95%Cl 0.82-1.37，p=0.65）。当运用比例优势模型评估整体随访时间时，两组无明显差异（OR 0.96，95%Cl 0.79-1.15，p=0.63）。TAVR组的限制平均生存时间总体上比SAVR组高0.4个月，但差异无统计学意义（55.3月vs 54.9月，p=0.40）。

　　在这些分析中，在SURTAVI和Evolut low-risk研究中使用致残性卒中的结果，而在其它研究中，使用所有的卒中结果。

　　死亡或致残性卒中

　　全因死亡或致残性卒中的复合终点事件结果见图3。

　　

　　图3 低危研究（A）和高危研究（B）中经导管主动脉瓣置换术和外科主动脉瓣置换术后死亡或致残性卒中的结果。

　　在4项低危研究中，与SAVR相比，TAVR早期事件点估计RR为0.68（95%Cl 0.50-0.92，p=0.01），无统计学异质性（I2=0.0%）。在长期随访中，与SAVR相比，TAVR死亡或致残性卒中点估计HR为0.85（95%Cl 0.63-1.15，p=0.29），有统计学轻度异质性（I2=24.4%）。

　　在4项高危研究中，与SAVR相比，TAVR早期事件点估计RR为0.90（95%Cl 0.79-1.02，p=0.11），无统计学异质性（I2=0.0%）。在长期随访中，与SAVR相比，TAVR死亡或致残性卒中点估计HR为1.04（95%Cl 0.96-1.13，p=0.36）。无统计学异质性（I2=0.0%）。

　　当使用个体患者数据进行荟萃分析，来评估每个试验的整体随访时间时，在低危研究中，两组之间无明显统计学差异（HR 0.85，95%Cl 0.67-1.08，p=0.18）。TAVR组的限制平均生存时间总体增加了0.3个月，但差异无统计学意义（52.6月vs 52.3月，p=0.78）。在高危研究中，用6个月截止的时变分析保留比例风险假设（第一时间段Schoenfeld残差p值=0.65，第二时间段Schoenfeld残差p值=0.75）。TAVR患者在6个月内死亡或致残性卒中的风险更低（HR 0.73，95%Cl 0.62-0.85，p＜0.11），6个月后发生死亡或致残性卒中的风险增加（HR 1.20，95%CI 1.09-1.33，p＜0.11）。当运用比例优势模型评估整体随访时间时，两组无明显差异（OR 1.09，95%Cl 0.97-1.23，p=0.12）。TAVR组的限制平均生存时间总体增加了0.4个月，但差异无统计学意义（44.8月vs 44.4月，p=0.48）。

　　其它临床结果

　　这些次要临床结果在1年这个时间点进行评估。

　　在低危研究中，TAVR和SAVR患者心肌梗死和主动脉瓣再介入治疗在1年时无明显差异。TAVR会增加新植入永久起搏器，轻、中度以上瓣周漏和主要血管并发症的风险。TAVR可降低致残性卒中、心源性死亡（p=0.05，无统计学意义）、再住院率、急性肾损伤、新发心房颤动和大出血的风险。

　　在高危研究中，TAVR和SAVR患者心源性死亡、心肌梗死或致残性卒中在1年时无明显差异。TAVR会增加新植入永久起搏器，再次主动脉瓣介入，轻、中度以上瓣周漏和主要血管并发症的风险。TAVR可降低新发心房颤动、急性肾损伤和大出血的风险。

　　亚组分析

　　并没有证据表明手术风险和全因死亡率之间有明显关系（p=0.28）。但有证据表明，经股动脉入路与全因死亡率之间存在明显的关系，经股动脉入路优于非经股动脉入路（关系p=0.0004）。

　　研究结论

　　在低危研究中，TAVR降低早期死亡率，但在后期的随访中没有差异。与TAVR相关的死亡或致残性卒中的复合事件发生率在早期也有所降低，但在后期的随访中没有差异。在高危研究中，TAVR和SAVR在早期和晚期的死亡、卒中、致残性卒中的发生率无差异。TAVR术后新发心房颤动、大出血和急性肾损伤发生率较低，但新植入起搏器、血管并发症和瓣周漏发生率较高。

　　文章来源：Eur Heart J. 2023,44(10):836-852.

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