危重症患者血钠升高与住院死亡率的关系

　　      

　　  目的:在危重症患者中，钠血症是常见的，在这些患者中，住院死亡率较高。目前尚不清楚ICU入院后血清钠的变化是否会影响死亡率，特别是轻度低钠血症的正常化是否会提高生存率。

　　 

　　设计:回顾性队列研究。

　　 

　　环境:2011年1月至2017年4月间，10个荷兰ICUs。

　　 

　　患者:如果在ICU入院24小时内至少有一次血钠测量，以及在ICU入院24-48小时后至少有一次血钠测量，则纳入成年患者。

　　 

　　干预措施:没有。

　　 

　　测量及主要结果:采用校正年龄、性别和急性生理和慢性健康评估- iv预测死亡率的logistic回归模型，评估ICU入院后24-48小时的平均钠值与ICU入院时首次血清钠值(?48小时-[Na])和住院死亡率之间的差异。共纳入36660例患者进行分析。血钠水平升高与正常血钠血症患者住院死亡风险升高独立相关(?48 hr-[Na] 5-10 mmol/L比值比:1.61[1.44-1.79]，?48 hr-[Na] > 10 mmol/L比值比:4.10[3.20-5.24])和高钠血症(?48 hr-[Na] 5-10 mmol/L比值比:1.47[1.02-2.14]，?48 hr-[Na] > 10 mmol/L比值比:8.46[3.31-21.64])。入院的轻度低钠血症患者(?48 hr-[Na]大于5 mmol/L时，住院死亡率无显著差异(比值比为1.11[0.99-1.25])。

　　 

　　结论:在入住ICU后48小时内，血钠升高患者相比较正常钠血症患者以及高钠血症患者而言，前者住院死亡率较高。

　　 

　　 

　　前言

　　相当多的患者因血钠紊乱（一种血清钠浓度紊乱）入住 ICU。此外，大量患者在入住 ICU 期间出现血钠障碍。高钠血症（[Na] > 145 mmol/L）在入住 ICU 时相对罕见，但在入住 ICU 期间高达 24% 的患者发生，并且是死亡的独立危险因素在重症监护室。ICU 患者由于使用高渗溶液、肾脏疾病导致的肾前性失水、利尿剂和胃肠道液体流失，易发生高钠血症。低钠血症（[Na] < 135 mmol/L）是最常见的电解质紊乱。住院患者。它是一种水排泄障碍，可以在许多不同的条件下发生。严重的低钠血症（[Na] < 125 mmol/L）可导致神经系统症状、昏迷和死亡，尤其是在血浆钠迅速下降的情况下。在 ICU 患者中，低钠血症通常是轻微的，并且通常在入住 ICU 时就已经存在。低钠血症与死亡率独立相关，这可能是由于直接的因果关系。如果这种关联是因果关系，纠正低钠血症会降低死亡率。然而，我们假设轻度低钠血症也可能是危重疾病的进化适应机制，因为它在多种疾病状态中都很常见。如果是这样，轻度低钠血症患者较高的死亡率将反映潜在疾病的严重程度，但血清钠的增加，无论是有意的还是作为其他治疗的副作用，都将无益，甚至反而可能有害并降低生存率.本研究的目的是评估入 ICU 前 48 小时血清钠浓度变化与死亡率的独立关联，特别是在轻度低钠血症入院的患者以及重度低钠血症、正常钠血症和高钠血症的大型队列中。ICU 患者。

　　 

　　方法

　　研究设计、数据来源和研究人群

　　这项回顾性观察研究是对荷兰 10 家 ICU 的患者数据进行的，其中包括 7 家学术医院和 3 家大型教学医院。数据来自荷兰国家重症监护评估 (NICE) 登记处，这是一个高质量的常规收集的临床数据库，其中有 84 名荷兰重症监护室参与，通过提供关于患者结果和结构的反馈和基准，能够量化和提高 ICU 护理的质量和工艺指标。每年收集 80,000 名 ICU 入院患者的数据。有关注册表的详细信息在别处提供。对于这项研究，NICE 登记处回顾性地要求对 2011 年 1 月至 2017 年 4 月期间入住参与 ICU 的患者进行所有血清钠测量，并将这些与常规收集的 NICE 数据合并。为了避免使用间接选择电极 (ISE) 原理的中央实验室常规化学分析仪测量血清钠的结构差异和来自床旁血液的测量结果气体分析仪应用直接 ISE，我们只使用直接 ISE 测量的血清钠数据。如果患者同时出现在 NICE 登记系统和额外的钠数据库中，并且在入住 ICU 后 24 小时内至少进行了一次钠测量，并且在入住 ICU 后 24-48 小时内进行了至少一次钠测量，则将患者纳入本研究进行分析。莱顿大学医学中心医学伦理委员会获悉并没有反对本研究（G17.091）。根据荷兰立法，不需要患者知情同意，因为涉及对匿名常规收集数据回顾性研究。

　　 

　　定义

　　为了评估入住 ICU 前 48 小时内血清钠的变化，我们计算了 Δ48 小时-[Na]，即入住 ICU 后 24-48 小时血清钠测量值的平均值之间的差异（平均值-[Na ]24-48 小时）和入住 ICU 时的第一次血清钠测量（[Na] 优先）（Δ48 小时-[Na] = 平均值-[Na]24-48 小时-[Na] 优先）。?48 hr-[Na] 分类如下：?48 hr-[Na] < -10 mmol/L, ?48 hr-[Na] ≥-10 and < -5 mmol/L, ?48 hr-[Na] ] ≥ -5 且 < 5 mmol/L，Δ48 hr-[Na] ≥5 且 < 10 mmol/L，Δ48 hr-[Na] ≥10 mmol/L。表 1 中提供了所有钠的定义。如果 ?48 hr-[Na] 为正数，则在入住 ICU 的前 48 小时内血清钠升高，如果 ?48 hr-[Na] 为阴性，则血清钠在入住 ICU 的前 48 小时内下降。此外，患者根据入院时的血清钠分为[Na]优先为重度低钠血症（[Na]优先<125 mmol/L）、轻度低钠血症（[Na]优先≥125且<135 mmol/L）、正常钠血症（[Na]first ≥135 且 < 145 mmol/L)，以及高钠血症（[Na]first ≥145 mmol/L）。为了探讨 ?48 hr-[Na] 与住院死亡率的关联可能受血清钠变化过快的影响，我们评估了 ICU 入院前 48 小时内血清钠的变化速度（Vmax- ?[Na])。Vmax-Δ[Na] 被定义为首次 [Na] 与入院 48 小时内和首次血清钠后至少 2 小时内获得的任何钠测量值之间血清钠的最高变化速度。Vmax-?[Na] 分类如下：<-5.0 mmol/L/24hr, ≥-5.0 and <-2.5 mmol/L/24hr, ≥-2.5 and < 2.5 mmol/L/24hr, ≥ 2.5 and < 5.0 mmol/L/24hr, ≥ 5.0 and < 7.5 mmol/L/24hr, ≥7.5 and < 10.0 mmol/L/24hr, and ≥10.0 mmol/L/24hr.

　　 

　　结果和统计分析

　　我们通过逻辑回归（主要分析）分析了 ?48 hr-[Na] 与院内死亡率之间的关联。第二个模型描述了 Vmax-Δ[Na] 与住院死亡率之间的关联（二次分析）。此外，对 48 小时-[Na] 与院内死亡率之间关联的亚组分析在有和没有脑内病理学作为入住 ICU 原因的两个亚组患者中进行。脑内病理被定义为具有以下一项或多项入院原因的患者：神经系统脓肿、昏迷/意识水平改变、脑血管意外/中风、脑炎、硬膜外/硬膜下/颅内血肿、（阻塞性）脑积水、脑膜炎、神经系统肿瘤、缺氧/缺血引起的非创伤性昏迷、蛛网膜下腔出血/动静脉畸形、蛛网膜下腔出血/颅内动脉瘤、颅内脓肿/感染手术、钻孔置入术、硬膜外/硬膜下/颅内血肿手术，颅内肿瘤除外） 、难治性癫痫手术、蛛网膜下腔出血/颅内动脉瘤手术和脑室造口术。多变量模型根据年龄、性别和急性生理学和慢性健康评估 (APACHE)-IV 预测的死亡率进行了调整。为了进一步检查 ?48 hr-[Na] 与院内死亡率之间的关联，我们还描述了所有患者在整个 ICU 入院期间的钠变量，并分别描述了在前 48 小时（?48 hr -[Na] > 5.0 mmol/L。连续变量的数据以四分位距的中位数或 SDS 的平均值表示。分类数据以百分比表示。非参数 Wilcoxon 符号秩和检验用于连续数据，卡方检验用于分类数据。所有统计分析均使用 R-studio 3.6.1（R Foundation for Statistical ComPuting，Vienna，Austria）进行。小于 0.05 的 P 值被认为具有统计学意义。

　　 

　　结果

　　2011 年 1 月至 2017 年 4 月期间，125,876 名患者入住参与的 ICU，其中，共有 36,660 名患者（29%）被纳入分析（图 1）。通常在入院后 24-48 小时（n = 32,976）没有血清钠数据或因为钠是通过间接 ISE 测量（n = 50,603）而被排除在分析之外。表 1 中提供了排除患者的基线特征。入住 ICU 时，497 名患者 (1.4%) 有严重低钠血症，8,068 名 (22.0%) 有轻度低钠血症，25,965 名 (70.8%) 有正常钠血症，2,130 (5.8%) 名有高钠血症。总体而言，与非幸存者相比，幸存者更年轻，合并症更少，APACHE-IV 评分更低，ICU 住院时间更短。[Na] 优先，Δ48 小时-[Na]，整个 ICU 期间的最大血清钠测量表 3 和表 2 显示了入院（[Na]max）时间到 [Na]max 的时间，以及在整个 ICU 住院期间达到 [Na]max 的速度。在因轻度低钠血症、正常钠血症或高钠血症入院的患者中，未存活者的平均 Δ48 hr-[Na] 和 [Na]max 更高。院内死亡率与 Δ48 hr-[Na]（主要分析）之间的关联是如图 1 所示。在入住 ICU 时出现严重低钠血症 (< 125 mmol/L) 的患者中，血清钠的增加与较低的死亡率相关（Δ48 hr-[Na] 5-10 mmol/L 比值比 [OR] , 0.49 [95% CI, 0.29-0.83]; ?48 hr-[Na] > 10 mmol/L OR, 0.43 [95% CI, 0.25-0.74])。在所有其他患者中，血清钠的增加与较高的死亡率相关。对于入住 ICU 时轻度低钠血症 (125-135 mmol/L) 的患者，对于 Δ48 小时-[Na] 5-10 mmol/L，院内死亡率的 OR 为 1.10（95% CI，0.97-1.25），对于大于 10 mmol/L 的 ?48 hr-[Na]，OR 为 1.17（95% CI，0.92-1.49）。结合最后两个类别，对于入院时轻度低钠血症且 ?48 hr-[Na] 大于 5 mmol/L 的患者，死亡率的 OR 为 1.11（95% CI，0.99-1.25）。对于血钠升高过快的患者，血清钠和住院死亡率的增加可能是独一无二的，我们还分析了死亡率与 Vmax-Δ[Na] 之间的关联，即第一次测量的血清钠之间的最高增加速度ICU 入院和入院后 24 小时至 48 小时内进行的任何血清钠测量（图 2）。在轻度低钠血症患者中，2.5-5 mmol/L/24hr (OR, 1.07 [95% CI, 0.88-1.30])、5-7.5 mmol/L/24hr (OR, 1.14 [95% CI, 0.93-1.40])、7.5-10 mmol/L/24hr (OR, 1.02 [95% CI, 0.83--1.27]) 和大于 10 mmol/L/24hr (OR, 1.17 [95] % CI，0.99-1.38]）。在入院时血钠正常的患者中，所有 Vmax-Δ[Na] 组的血清钠增加与死亡率之间存在关联，Vmax-Δ[Na] 越高，OR 值越高。在入院时患有高钠血症的患者中，Vmax-Δ[Na] 大于 7.5 mmol/L/24 小时的患者死亡率最高。在入住 ICU 时出现严重低钠血症 (< 125 mmol/L) 的患者中，血清钠升高最快的患者的死亡率 OR 最低。表 3 给出了整个 ICU 入住期间血清钠水平的描述（针对轻度低钠血症和正常钠血症入院的患者）和表2（所有患者入院时均包括严重低钠血症或高钠血症）。对于轻度低钠血症入院的患者，[Na]max 的第 75 个百分位数分别为 144 mmol/L 和 147 mmol/L，对于幸存者和非幸存者。存活者和非存活者之间在入住 ICU 期间达到最大血清钠浓度的比率没有差异。在 2,335 名入住 ICU 时出现轻度低钠血症且 ?48 hr-[Na] 大于 5 mmol/L 的患者中，86 (3.6%)（图 2,3）在入住 ICU 期间发展为重度高钠血症（> 155 mmol/l） ，其中 40 人死亡（46%）。共有 2,423 人在入住 ICU 时血钠正常，Δ48 hr-[Na] 大于 5 mmol/L。在这些患者中，313 人 (12.9%) 在入住 ICU 期间出现严重高钠血症 (> 155 mmol/L)，其中 177 人 (56.0%) 死亡。对于因血钠正常而入院的患者，幸存者和非幸存者的 [Na] max 的第 75 个百分位数分别为 150 mmol/L 和 154 mmol/L。与幸存者的 7.7 mmol/L/24hr 相比，75% 百分位数的非幸存者达到 [Na] max 的速率更高。Δ48 hr-[Na] 与住院期间有或者没有脑内疾病的入院后死亡率相似，如入院原因所示（图 2 和图 3）。

　　 

　　讨论

　　在这项针对ICU患者的大型多中心观察性队列研究中，我们旨在评估重症和轻度低钠血症、正常低钠血症和高钠血症患者入院后48小时内血清钠的变化与住院死亡率的独立相关性。血清钠升高(?在ICU入院的前48小时内，48小时-[Na]>5 mmol/L）与正常低钠血症和高钠血症患者的较高死亡率独立相关。虽然不显著，但在轻度低钠血症患者中也发现了类似的趋势。对于严重低钠血症患者，在ICU入院的前48小时内血清钠浓度升高与死亡率降低独立相关。众所周知，ICU入院时低钠血症和高钠血症均与较高的死亡率相关。我们的研究是首次发现ICU入院后48小时内血清钠升高与死亡率之间的关系。众所周知，ICU入院时的低钠血症与较高的死亡率相关，因此人们认为纠正低钠血症将导致较低的死亡率。然而，我们在轻度低钠血症患者中的研究结果并不支持这一点，在这些患者中，死亡率没有差异，并且观察到死亡率几乎显著升高。这对纠正血清钠过低的常规做法提出了质疑。这将值得进一步的临床随机研究来调查我们发现的因果关系?48小时-[Na]和死亡率不能被认为是因果关系，因为我们没有调查的各种混杂因素可能存在。我们调整了年龄、性别和ApacheIV预测死亡率（包括疾病严重程度、ICU入院原因和共病）的混杂因素。然而，仍然有可能出现积极的情况?48小时-[Na]代表疾病的严重程度。例如，我们不能排除严重疾病和高死亡风险患者更积极地接受等渗和高渗液体治疗，导致血清钠浓度升高。不幸的是，在我们的数据库中，没有关于液体给药或钠血症治疗的数据。在荷兰，高渗盐水可用于脑水肿患者，这是一组死亡率高的患者。因此，我们对有和无脑内病变的患者进行了亚组分析。我们发现两者之间的联系是积极的?48小时-[Na]和住院死亡率在有或无脑内病变的患者中相似?48小时-[Na]不一定是由最初48小时内血清钠的变化引起的。另一个令人困惑的问题可能是?48小时-[Na]更常在后期发生高钠血症，这是一个众所周知的死亡风险因素。事实上，在我们的队列中，非存活者在整个ICU入院期间的最大血清钠平均值高于存活者，尽管仍在正常值范围内。重点关注ICU入院时出现轻度低钠血症的患者以及?48小时-[Na]大于5 mmol/L时，仅3.6%的患者出现严重高钠血症，几乎一半患者死亡。另一个可能的混杂因素可能是钠的增加速度。众所周知，在低钠血症患者中，血钠过快增加可能导致渗透性脱髓鞘。荷兰国家指南允许低钠血症的最大纠正速度在前24小时小于10 mmol/L，在前48小时小于18 mmol/L。对于急性低钠血症，最初可接受1-2 mmol/L/hr的纠正速度。在慢性低钠血症或存在渗透性脱髓鞘风险因素的情况下，建议最大纠正速度小于8 mmol/L/24小时。因此，在我们的研究中，我们评估了血清钠（Vmax）的最大增加速度-?[Na]）。事实上，除严重低钠血症患者外，血清钠升高的最高速度大于10 mmol/L/24小时与死亡率的最高风险相关。重要的是，这一高速度并不意味着血清钠在最初24小时内增加超过10 mmol/L，因为在两次测量之间评估的最高速度通常相隔数小时。不幸的是，我们没有渗透性脱髓鞘发生的数据，例如MRI。在ICU入院时出现严重低钠血症的患者中，与较慢的速度相比，血清钠升高的最大速度大于10 mmol/L/24小时与死亡率的最低风险相关。最有可能的是，ICU入院时的严重低钠血症往往更为急性，纠正血清钠后发生渗透性脱髓鞘的风险较低。有趣的是，在正常血钠血症患者中，如果血清钠以2.5-5.0 mmol/L/24小时或5.0-7.5 mmol/L/24小时的最大增加速度缓慢增加，死亡率也较高，我们的发现与之前的观察研究不同，之前的观察研究发现纠正钠血症与降低死亡率独立相关。Darmon等人发现，ICU患者入院第1天到第3天之间较高的血清钠纠正率与较低的第28天死亡率相关。此外，在一项对ICU低钠血症（<135 mmol/L）患者的观察研究中，发现纠正低钠血症患者的死亡率低于未纠正低钠血症患者。不幸的是，未单独评估轻度低钠血症（125-135 mmol/L），也未提供入院后纠正低钠血症发生的时间。我们的研究结果也不同于住院非ICU患者的研究结果，后者在最终钠值中持续低钠血症患者的死亡率更高。来自不同类型ICU的长期大队列规模是我们研究的优势。进一步的优势是分别评估严重和轻度低钠血症，并且?在血清钠浓度正常或高的患者中也研究了48小时-[Na]。此外，在我们的研究中，我们统一研究了直接离子选择法测定的血清钠。这一点很重要，因为如果采用直接和间接离子选择方法，尤其是在ICU患者中，血清钠可能会有很大差异。与间接法相比，直接离子选择法更受欢迎。几个限制值得讨论。由于本研究的观察性质，无法推断因果关系。尽管我们试图控制ApacheIV预测的死亡率、性别和年龄，但仍有可能存在未测量的混杂因素。此外，我们数据集的一个局限性是，我们的数据库中没有关于入院时钠血症性质（急性或慢性、有症状或无症状）、治疗、静脉输液、液体平衡和死亡原因的信息。在我们队列中的大多数患者中，除严重低钠血症患者外，低钠血症可能是无症状的。同样，我们认为，除严重低钠血症患者外，钠的增加主要是无意的治疗效果，是其他治疗或液体管理的副作用。然而，我们无法证实这一点。应特别考虑血清氯化物浓度。由于氯和钠浓度表现出相当的共线，因此无法区分血清钠浓度增加和血清氯水平增加的影响。最后，我们在2011年至2017年住院的人群中进行了研究。现在的治疗可能有所不同，有更保守的液体管理和增加使用钠浓度低于生理盐水的相对平衡电解质液体的趋势。然而，尽管这可能会影响钠含量增加的发生率，这不太可能改变钠升高与预后之间的关系。我们表明，在ICU入院的前48小时内，血清钠升高与入院时血钠正常或高钠血症的ICU患者的死亡率增加有关。仅在严重低钠血症（<125 mmol/L）患者中，血清钠升高与死亡率降低相关。我们的发现应该在其他环境中得到证实，未来的介入试验对于确定最佳政策是必要的，特别是对于轻度低钠血症患者。我们的研究结果表明，在正常钠血症和高钠血症患者中，应避免血清钠大量增加。

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　---Crit Care Med. 2021 Jun 24. doi: 10.1097/CCM.0000000000005173. Online ahead of print.