临床试验招募｜北京协和医院启动新诊断胶质母细胞瘤临床试验

　　经北京协和医院药物临床试验伦理委员会审核和批准（伦理审查编号001556），由北京协和医院神经外科主任马文斌教授主持参与的《对初诊为伴有表皮生长因子受体（EGFR）扩增的胶质母细胞瘤（GBM）受试者在同步放化疗及辅助替莫唑胺化疗中联合使用ABT-414 进行的一项随机安慰剂对照IIb/III 期临床试验研究》临床试验，目前已经正式启动。该研究已经获得国家食品药品监督管理总局批准（批件号2017L01619），2018年9月已经在北京协和医院正式面向社会公开招募符合入组条件的胶质母细胞瘤患者，该试验同时将在全国15家医院先后展开。研究背景该临床试验由艾伯维公司发起，是在全球约100多家单位共同参加的III期临床试验，针对初治胶母细胞瘤分子病理特征为EGFR扩增，EGFR VIII可变区突变的患者。国外文献报道EGFR扩增病例中，具有EGFR VIII突变的胶质母细胞瘤占50~60%。

　　M13-813研究是ABT-414治疗初诊胶质母细胞瘤（GBM）受试者的一项临床研究。ABT-414是一种为治疗伴EGFR基因扩增的肿瘤而设计的抗体药物偶联物（ADC）。这是一项IIb/III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，目的是比较ABT-414和安慰剂联合标准治疗的有效性和安全性，即在放射治疗/TMZ化疗与辅助TMZ化疗后使用ABT-414/安慰剂单药治疗。

　　胶质母细胞瘤（GBM）是一种最常见和侵袭性最强的成人原发性脑肿瘤，仅北美地区每年有 8,000-10,000 人罹患此病。若确诊后不进行任何治疗，中位生存期仅 3 个月。治疗后患者的预期平均生存期为 1-2 年。生存期在很大程度上取决于很多患者本身和肿瘤特异性因素，包括肿瘤分期、年龄、可切除性、遗传特性以及体能状态。目前可选择的治疗方法包括手术切除、化疗、放射治疗和免疫治疗。尽管治疗方法在不断发展，GBM 患者的预后仍然较差。

　　目前，初诊胶质母细胞瘤手术切除后的标准治疗是放射治疗 (RT) 联合替莫唑胺 (TMZ)，之后进一步以TMZ单药治疗6个月。标准治疗基于欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 和加拿大国家癌症研究所 NCI (NCIC) 进行的一项权威性 II1期试验，该试验证实，手术和放射治疗联合替莫唑胺治疗可改善患者生存期。在本项研究中，放射治疗联合辅助性TMZ组患者与单独放射治疗组患者相比，有较长的中位生存期（14.6个月与 12.1 个月）和较高的年生存率（27% 与 10%）。

　　尽管使用TMZ在治疗效果方面带来较大改善，但绝大多数患者在接受积极治疗后仍出现肿瘤复发。一旦疾病复发预后通常较差，平均生存期仅有几个月，所报道的缓解率通常只有个位数。目前急需一种预防肿瘤复发的治疗方法，来改变这种胶质瘤母细胞瘤的预后。

　　GBM 独特的分子结构特征之一是存在表皮生长因子受体（即EGFR）的异常信号传导、表达、突变以及基因扩增。已推测EGFR在GBM的发展过程中起到至关重要的作用，存在EGFR高过表达率（将近60%甚至更高）、高扩增率（大约40-50%）以及高突变率（总体报告约25%的患者带有持续活化的EGFR变体III〔EGFTvIII〕突变）的情况。

　　因此EGFR成为药物治疗的主要靶点，但迄今为止仍未研究成功EGFR信号传导抑制剂。这或许是由于存在多个信号传导通路，潜在的反应性突变耐药机制以及大脑对用于其他实体瘤常规剂量的酪氨酸激酶抑制剂的有限吸收造成的。

　　其他利用EGFR的方法，比如将受体作为选择性化疗或免疫治疗的目标，仍具有吸引力。ABT-414可特异地与活化的野生型EGFR 和 EGFRvIII突变GBM结合，作为一种抗体药物偶联物，用于在不依赖EGFR信号传导抑制的情况下，传送可避开大多数信号传导耐药机制的强效毒素。临床试验信息一、主要入组标准：

　　入选标准

　　1.组织学证实的原发Ⅳ级胶质瘤（GBM、胶质肉瘤或其他亚变异），由中心实验室组织筛选确认。

　　2.中心实验室评价已确认肿瘤组织的EGFR 扩增。

　　3.在入选临床试验前，受试者必须已经从外科手术的影响中、术后感染以及其他并发症中恢复，包括脑外科手术后的缝线应已拆除，在开始随机分组之前伤口已较好地恢复或愈合。

　　4.年龄≥18 岁。

　　5.在随机分组开始前的14 天之内进行Karnofsky 体能状态评分，分数≥70。

　　6.在开始随机分组7天之内，育龄女性受试者妊娠试验结果必须为阴性（尿检或血清）。

　　7.开始任何筛选或研究流程前，受试者应自愿签署同意参加研究和肿瘤组织生物标志物测试的知情同意书并注明日期，该知情同意书需经独立伦理委员会（IEC）/独立机构审查委员会（IRB）批准。

　　排除标准

　　1.受试者存在GBM复发。

　　2.受试者患有转移性GBM。

　　3.曾就胶质母细胞瘤进行过其他治疗，除外手术（利用术中技术引导切除以及实验影像检查是允许的）。

　　4.曾罹患侵袭性恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌；乳腺、口腔或宫颈原位癌），除非已经痊愈至少2 年以上。

　　5.曾、正在或与抗肿瘤目的的治疗〔包括但不限于Novo Tumor Treatment Fields（Novo TTF）、EGFR靶向治疗（包含直接针对EGFRvIII的治疗）、贝伐单抗、格立得（卡莫司汀晶片植入剂）〕联用或者其他瘤内或腔内抗肿瘤疗法、或其他旨在治疗肿瘤的实验疗法联用；诊断性或影像研究、生活质量、生物标志物或者流行病学研究，以及改善切除范围的手术指南除外。

　　6.在过去一年中进行过LASIK（准分子激光原位角膜磨镶术）手术或在最近3月内进行过白内障手术的受试者。

　　7.不适合接受眼用类固醇的受试者：

　　·受试者患有活动性角膜或结膜病毒疾病，包括上皮单纯疱疹病毒性角膜炎（树枝状角膜炎）、牛痘、水痘；眼分枝杆菌感染；眼组织真菌性疾病或任何其他眼部使用类固醇禁忌症。

　　·已知或怀疑受试者对眼类固醇具超敏反应。

　　·受试者患有原发开角型青光眼或者曾经发生过类固醇诱发的眼压升高。

　　8.受试者为哺乳期或妊娠女性。

　　9.在研究开始前30天内或者在参与过程中接受过其他治疗临床方案的受试者，除了术中治疗引导切除或无治疗目的的实验性影像检查。

　　10.无法进行MRI增强扫描。

　　二、风险受益：

　　本研究期间，您可能会获得益处，也可能不会，但您参加这项研究可能使未来和您有同样疾病或状况的患者受益。您的疾病可能会好转，但也可能会加重，或保持稳定。

　　三、相关说明：

　　项目组免费提供研究所要求的研究药物（ABT-414或安慰剂）或滴眼液或替莫唑胺（TMZ）或任何研究要求的检查、流程。但是受试者需要为其常规医学治疗支付费用。例如，手术、放射治疗（RT）等属于GBM的标准治疗。联系方式

　　马文斌主任医师：每周四上午特需门诊。

　　王裕副主任医师：每周二下午特需门诊。

　　CRC陈向媛: 18811376705 /13161008289