CJCP ｜ 研发儿科人群用药策略的借鉴和审评思考

　　儿科人群用药还要特别关注对生长发育方面的影响。

　　因此，可能需要开展专门的儿科人群临床试验以确认其有效性和安全性。

　　1.3 伦理

　　未成年人作为弱势受试者，知情同意过程会相对复杂，对知情同意书的内容阐述要突出儿科用药的特点，一般是由法定代理人签署知情同意书［5］。美国FDA在其网站上提出请家长们关注，如果对获得信息不满意或者不能够很好地回答你的疑问，可以不让自己的孩子参加试验。

　　1.4 研发企业的经济获益

　　有些儿科人群的疾病，患病数量低，针对这些疾病开展药物研发，企业基本无获益，甚至于是赔钱，所以，不是所有的企业都愿意承担这种风险。而这种利益思维，是制约儿科用药发展的重要原因之一。

　　

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　　2 儿科用药现状

　　2.1 医师说明书外用

　　凭借经验，医师冒险在说明书批准内容外用药，而不同的医院或者不同医师，根据各自的经验摸索用药。其中的风险不言而喻，或者可能剂量不够，或者可能安全性有问题。不规范的儿童用药更加呼吁我们应该在儿科患者中获得试验数据，让医师和儿科患者都在有数据的基础上科学用药。国内文献报道，共抽取门诊患儿处方10716张，分析处方用药医嘱23909条，涉及药品451种。按处方数、用药医嘱数、药品总数、基本药物数、非处方药(OTC)药品数计，超说明书用药发生率分别为53.0%，29.6%，65.0%，67.0%和79.8%。超说明书用药发生率居前3位的年龄段为幼儿期(29.8%)、学龄前期(29.5%)和婴儿期(29.2%)。超说明书用药类型主要包括无儿童用法用量信息(61.7%)、给药频次(12.8%)和剂量(11.1%)［6］。

　　2.2 药品说明书内容不规范

　　一些药品的说明书中收载了儿科用药相关内容，但是没有给出具体用量，或者没有对年龄段进行必要的区分。还有一些说明书中，儿科用量描述为成人用药剂量的几分之几，而获批准的规格无法准确用于儿童，如：1/2片、半包等，导致不能精准用药。特别是对于治疗窗较窄的药物，临床用药存在一定风险。近年文献显示，国内90%以上的儿童用药为非儿童专用药品，儿童医院常用片剂分剂量使用情况十分普遍［7］。

　　2.3 缺少适用于儿科人群的剂型

　　通常认为，颗粒剂、散剂、溶液剂、片剂(泡腾片、口崩片)等这类剂型更适宜儿科患者用药，尤其是低年龄组儿童用药。片剂则不宜太大。即使是公认的适合儿科用药的溶液剂也存在诸多研发难点。例如：溶液剂一般需要多次服用，加入防腐剂等，是否对患儿安全性产生威胁。如果需要冷藏保存，增加运输难度。按量筒刻度给药，由于监护人的文化水平和理解能力等差异，是否可以保证用药剂量的准确，存在不确定性。相对而言，从临床使用和贮藏、运输方便的角度，散剂似乎更受儿科临床医师和患儿的欢迎。世界卫生组织(WHO)在2007年发布了“Make medicines child size”运动，提倡研发适合于儿科人群用药的剂型。当然，考虑剂型的同时，还要关注到儿科人群用药对口味的要求。一般通过矫味剂调整而避免口味过苦。

　　3 各国监管政策和指导原则

　　3.1 欧美日

　　3.1.1 美国主管当局(FDA)

　　美国于1997年提出并实施近代法案，为激励制药企业，提高其对于儿科人群用药的积极性，提出在其专利过期后6个月拥有销售独占权［8］。在2002年颁布儿童最佳药品法(Best Pharmaceutical for Children Act，BPCA)，明确根据1997年近代法，该激励机制之后仍然有效［9］。在2003年颁布儿科研究公平法案(Pediatric Research EquityAct，PREA)，提出在药物申请注册上市阶段，有义务提供与儿科人群用药相关的数据［10］。在2012年，美国FDA的安全和创新法案(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDAASIA)将该内容固有化。

　　BPCA和PREA都是针对儿科人群药物研发为目的的法案。BPCA主要是提出促进在儿科人群中药物研发原则，指出如果制药相关企业认为有必要进行儿科人群用药的研发，可以不仅局限于成人用药的研发。而PREA主要是要求持证商有义务研发儿科人群药物，对申报品种用于成人和儿童均有效，适用于相同疾病的情况下，才会要求其进行儿科人群的临床试验。PREA不针对孤儿药［11］。PREA中，针对儿科人群的研发，一般是在成人的Ⅱ期临床试验之后再考虑。如果儿科患者过少，或者儿科人群没有该疾病的发病等，也就是说，在儿科人群中的研发不可行时，可以不进行研究，或者延期研究。

　　对于儿科人群药物剂型研发的要求，在BPCA、PREA以及美国国立卫生研究所(National Institute of Child Health and Human Development，NIH)和FDA合作建立的儿科处方平台(pediatric formulations platform)［12］中，都提出了适用于不同年龄段剂型研发的要求，对于口服胶囊、片剂的大小等提出了详细要求，以促进儿科人群口服制剂的研发。

　　此外，美国FDA于2013年2月还发布了《人用处方药和生物制品说明书加入儿科信息》。

　　3.1.2 欧盟主管当局(EMA)

　　欧盟于2007年1月实施了《儿科药品管理条例》(Paediatric Regulation)［13-14］，要求对于在研的成人用药物，企业有义务进行针对0～17岁儿科人群用药相关研究。并规定在EMA内部设立儿科委员会(Paediatric Committee，PDCO)，其主要任务是针对儿科人群药物研发计划的评价，并负责维护欧洲小儿临床研究的网络，制定儿科人群用药的需求一览以及其更新。儿科人群药物的研发计划一般是在成人研发Ⅰ期临床试验结束之后提出。和美国一样，对于没有必要研发儿科人群用药或者考虑存在安全有效性问题等情况，可以不进行该研究；对于认为需要首先在成人中获得充分的有效性和安全性数据后再考虑进行儿科用药研究的情况，可以延后。这些与PDCO讨论的内容都要在EMA网页上公开。对于新批准的药品以及已经获批准但还在专利期间的药品，按计划实施了儿科人群用药研究的，将该部分内容收载于说明书中，可以获得专利延长6个月的待遇。对于已经上市，且专利期已过的药品，没有义务进行儿科人群用药的研究，如果申请儿科使用上市许可(Paediatric Use Marketing Authorisation，PUMA)并获得批准，将可以获得8年的小儿研发数据的保护和10年的市场独占权。

　　EMA也发布了相关的指导原则［15-16］，对于给药途径(口服、滴鼻、吸入等)以及剂型(液体、粉末、胶囊等)的利弊等研发方面的关注点，根据不同年龄考虑适宜的给药途径以及剂型等进行了阐述。小儿用制剂的添加剂，如保存剂、矫味剂等，小儿容易接受的味道和气味等，都进行了详细的讨论和描述。

　　EMA在2017年10月发布了《儿科药品管理条例》十年报告，报告显示，在过去的十年中，许多治疗领域的儿科用药出现增长态势，特别是在风湿类疾病和感染性疾病方面。但是，同时也发现，对于儿科人群特有疾病或者在生物学方面成人与儿童表现出差异的疾病状态等研发进展甚微，特别是罕见病。接下来，将会制定一项计划来进一步推进条例的实施［17］。

　　3.1.3 日本主管当局(PMDA)

　　日本针对儿科人群用药的研发不是要求企业必须进行。仍然是由企业自行判定。但是，日本主管当局也采取了积极的措施。对于研发儿科药物给予延长再审查时间的政策［18］。已经获批准生产、进口的药品，在上市之后，如果针对儿科人群开展临床试验，可以延长保护期不超过10年。该决定是基于申请人提出的上市后调查实施计划书而定。

　　PMDA于2011年设置了儿科药物工作组，该工作组主要负责整理过去的评价以及咨询案例、与国外主管当局的沟通、与国内的利益相关者进行意见交换，并且在PMDA内部共享儿科药物研发的情报、问题共识等。对于临床需求高而没有获批准的药物以及适应证外用药，采用研讨会议的方式积极应对。根据公开网站上搜索到的信息，截至2013年3月末，基于未获批准药物研讨会被评价为临床需求高而获批儿科用药品种共计36个。

　　欧美日主管当局也发布了针对儿科人群肺动脉高压、急性心衰、高血压、癫痫、肿瘤、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、特应性皮炎、胃食管反流病等具体适应证领域的新药研发临床试验指导原则。

　　3.2 中国

　　针对我国儿科人群的药物研发，自2014年以来我国主管当局陆续出台了各项鼓励政策。原国家卫生计生委也启动了儿童药品管理条例研究，邀请法学、卫生管理、儿科临床和药学专家共同参与，借鉴国外经验，启动开展儿童药品管理条例框架研究［19］。2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)将儿童用药列入加快审评审批范围［20］。2016年《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》(食药监药化管〔2016〕19号)提出了儿童用药品且具有明显临床优势的药品注册申请列入优先审评审批的范围。原国家卫生计生委、工业和信息化部、原食品药品监管总局分别于2016年6月和2017年5月联合发布了《鼓励研发申报儿童药品清单》，以满足儿科人群用药需求［21］。

　　同时，我国还陆续发布了《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》(食药监药化管〔2014〕103号)［22］，进一步规范和指导儿科人群药代动力学研究；《儿科人群药物临床试验技术指导原则》(2016年第48号)［23］和《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》［4］，明确了儿科人群药物临床试验的规范。

　　

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　　4 审评

　　4.1 儿科用药临床研发基本原则

　　纵观各国药品主管当局和国际人用药注册技术协调会(ICH)针对适合于儿科人群用药的研发指导原则［3，23］，基本脉络可以总结为以下几个方面：

　　(1) 拟用于成人和儿科人群共患疾病的药物，① 如果该疾病是目前缺乏有效治疗的危重症或进展性预后不良疾病，应考虑在获得成人初步安全性及潜在获益的临床试验数据后，例如Ⅱ期结束或完成概念验证性研究后，尽早地开展儿科人群临床试验；② 如果该疾病已有可选择的治疗药物，应在成人Ⅲ期确证性研究证明了其在成人患者中的获益大于风险后，再启动儿科人群临床试验；③ 如果预期有较大的安全性风险，建议在该药品成人应用上市后获得充分的安全性数据时再开展儿科人群药物临床试验。

　　(2) 无法利用成人临床试验数据或其他研究数据，比如儿科特有的疾病或者疾病进程或治疗反应在成人与儿科人群中差别较大的疾病，需要在儿科人群中开展全面系统的临床试验。

　　(3) 儿科人群药物研究还应该考虑对成长、发育、生殖等影响，在非临床阶段建议参考ICH非临床相关指导原则开展试验。

　　4.2 审评案例讨论

　　以下为结合具体案例阐述审评的一般考虑。

　　4.2.1 案例1(某TNFα单克隆抗体)

　　该品种在国内外已获批用于治疗成人克罗恩病，申请增加用于儿童克罗恩病。审评主要基于以下几个方面的考虑：

　　(1) 临床需求：目前我国儿童克罗恩病缺少确切的流行病学数据。已获准用于传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病药品非常有限，且适用人群为成人。对于激素和免疫抑制药传统治疗无效、不能耐受以及激素依赖的克罗恩病儿童患者，存在未满足的临床需求。

　　(2) 支持性数据：在国外，该品种在成人克罗恩病患者中进行了系统的临床试验，在儿科人群中也进行了药代动力学和安全有效性研究，国外儿科人群适应证已获批，用法用量与成人基本相同。国外上市后安全性数据支持其良好的获益风险特征，已纳入相关临床治疗共识推荐。在国内，该品种在临床实践中存在说明书外儿科人群用药情况，有一定的有效性和安全性文献资料。

　　(3) 种族差异：基于现有数据外推至我国儿科人群，在临床药理、医疗实践以及临床有效性和安全性方面尚未发现明显种族差异。

　　(4) 风险控制：① 国内成人克罗恩病适应证获批时未进行注册临床研究，儿童克罗恩病临床应用文献与自发性安全报告提供的支持性证据质量存在一定局限性，可通过上市后登记研究进一步获取有效性和安全性信息；② 我国结核病、乙型病毒性肝炎发病率较高，疫苗接种用苗种类与国外可能存在差异，可通过采用不同的筛查和监测策略控制相关感染风险。

　　综上，考虑到临床需求未被满足，在要求申请人进一步完善风险控制的基础上，包括采取区别于国外的针对感染相关风险的最小化措施、进行上市后登记研究等，基于获益风险评估，建议有条件批准。

　　4.2.2 案例2(某大环内酯类免疫抑制药)

　　该品种为颗粒剂，在国外已获批用于预防儿童肝肾移植后的排斥反应，申请进口。审评主要基于以下几个方面的考虑：

　　(1) 临床需求：我国儿童肝肾移植手术量逐年增加，临床多采用以该品种为主的免疫抑制方案，已写入临床治疗指南。国内胶囊剂说明书中已经收载了儿童肝肾移植的内容，但使用时需要取出内容物，存在剂量不精准等问题。颗粒剂的研发有其临床意义。

　　(2) 支持性数据：在国外，该品种胶囊/颗粒剂在成人和儿童肝肾移植患者中进行了临床试验，两种剂型并非完全生物等效，但获批的适应证和用法用量基本相同。用法用量在不同地区之间存在差异，在成人和儿童中也存在差异。国外上市后安全性数据分析未发现新的问题。在国内，该品种胶囊剂已上市多年，临床使用广泛，但说明书中仅推荐了儿童的初始剂量，且该剂量与国内实际临床应用文献中报道的剂量不同，与国内临床治疗专家共识中推荐的剂量也存在差异。国内胶囊剂儿童临床应用文献中报告的药物不良反应未超出说明书已收载范围。

　　(3) 种族差异：由于存在转运体和药物代谢酶的遗传多态性等因素，基于现有数据无法除外国内外儿童药代动力学方面的差异。此外，考虑到国内外临床实践存在差异，难以根据国外儿童临床试验数据直接外推中国儿童的推荐剂量。

　　(4) 风险控制：① 考虑到国内外差异、成人与儿童差异等问题，基于现有国外数据外推至中国儿童存在一定不确定性，但考虑到胶囊剂已在中国儿童肝肾移植中广泛使用，使用颗粒剂不会增加上述风险，建议在上市后进行药代动力学研究及临床安全有效性观察研究以获得中国儿童数据，并收集长期安全有效性数据；② 胶囊剂与颗粒剂并非完全生物等效，在转换过程中可能存在血药浓度波动，针对胶囊剂与颗粒剂转换引起血药浓度波动相关风险，考虑在有资质的成熟的肝肾移植中心、由有经验的医师指导、密切监测血药浓度、及时调整用药剂量的情况下，风险基本可控。

　　综上，基于临床需求以及国内外数据，要求申请人制定风险管理计划和进行上市后临床研究，据此，建议有条件批准。

　　4.2.3 案例3(某多种微量元素注射液)

　　该品种已在国外上市，获批适用人群包括成人和体重≥15kg的儿童，申请进口。审评主要基于以下几个方面的考虑：

　　(1) 临床需求：微量元素是肠外营养支持方案的重要组成部分，目前国内仅有1个品种批准用于儿科人群，含有部分必须微量元素，临床治疗选择有限。

　　(2) 支持性数据：该品种为国内外已上市品种处方更新产品，其用法用量推荐符合欧美临床治疗指南。在国外上市时以临床文献作为其支持性资料，未进行临床试验。

　　(3) 种族差异：经国内成人和儿童营养专家讨论，目前没有证据证明肠外营养中微量元素的补充存在明显种族差异，我国相关研究较少，目前国内共识中列出的国际各营养学会肠外营养微量元素补充的推荐剂量基本适用于中国人群。

　　(4) 风险控制：在一些特殊情况如肝肾功能异常、肠瘘或炎症性肠病等吸收代谢障碍时，长期全肠外营养可能存在微量元素不足或过量风险，可通过在临床使用过程中监测和调整剂量控制。

　　综上，多种微量元素补充剂等类似品种，短期内难以评价疗效，临床评价存在特殊性。考虑到该品种为国内外已上市产品的处方更新，且已在国外上市，配方基本符合我国指南推荐，建议批准。要求上市后收集安全有效性数据。

　　5 讨论

　　药品研发有其一般规律可循，也有每个品种的个性化特点。而针对儿科人群用药研发的难度似乎会更大一些，因此，在研发初期，路径的确定非常重要。各个国家和地区都在为儿科用药的研发做着各种积极的努力和探索。从监管政策角度，欧美作为固化要求; 中国与欧美不同，与日本一样，没有将儿科用药的研发作为制药企业的义务而要求。总结日常审评和国内外研发成功与失败的经验，分享在研发儿科用药时的一般考虑，可以为临床研发提供有益指导。

　　儿科用药的缺乏是目前迫切需要全球共同努力解决的问题，鼓励开展儿科药物临床试验是其中最关键的一项措施。然而，儿科药物临床试验面临诸多挑战。除了建立强制与激励政策外，鼓励使用建模模拟等研究方法，充分利用多种来源的临床数据，减少不必要的儿科临床试验，重视获益风险评估，加强全生命周期管理，是解决儿科用药可及性的重要手段。

　　首先，早期介入。一方面，建议能在研发成人用药的同时，考虑可能用于儿科人群的药物研发。因为如果考虑研发儿科人群用药，在前期的非临床研究设计中就会开展相应的幼龄动物中安全性和药效评价，为进一步开展儿科人群研究提供数据支持。同时成人临床试验设计中也可探索获得部分儿科人群用药信息。另一方面，建议能在全球研发的同时，考虑纳入中国儿科人群。目前针对儿科人群的国际多中心临床试验还少有申报。但是，从药物研发的角度而言，尤其是对于病例获得有难度的情况，国际多中心临床试验通过全球招募，缩短临床试验时间，并可获得本国或者本地区试验研究数据。

　　第二，仿制国外已上市儿科用药，要考虑以下几点：① 国外上市的数据基础。如果上市前在国外进行过临床试验，要分析该临床试验数据的科学性、可靠性等。如果上市前未经临床试验验证，要弄清楚是通过何种路径获批准上市的。② 部分上市年代久远的药品，鉴于国内外监管的差异，虽然没有撤市，但是未必适合现今的临床用药共识。不要迷信国外已上市药品。③ 此外，国外已经批准或者虽然未获批准，但是已经有数据的积累，这些信息也可以灵活使用。

　　第三，研发企业在立项时，应端正理念，明确研发目的后再考虑在成人适应证、剂型或者规格基础上延续研发儿科人群相关内容。研发者不能仅想着加快审评、免临床等鼓励儿科用药研发的政策，而是应立足临床需求，考虑在实际临床上的潜在获益。立题前要充分调研儿科疾病特点、实际临床需求，包括拟用人群、年龄阶段、剂型、给药途径等。不能打着满足儿科用药的幌子，立一个根本不适宜儿科人群的项目。例如：增加小规格。似乎在一般观念中，儿科用药就是和小规格挂钩的，其实不然。对于一些晶体补充液，是依据患儿的公斤体重，结合临床症状体征，通过计算获得，往往与成人的用药剂量相同，甚至于超过成人用量。

　　第四，儿科人群药物的研发，必然是全社会联动，包括研发企业、药品主管当局、健康主管当局、临床研究者、患者等。对于药品审评审批部门，尚需不断完善儿科人群用药指导原则体系的建立，包括儿科人群临床试验一般性指导原则以及针对不同疾病研发的指导原则等。当然，借鉴一些成功国家儿童用药政策的经验，制定适合本国的监管政策，也是促进儿科人群用药早日上市的有效手段之一。对于研发企业，在儿科人群中开展临床试验设计时，如有计划采用特殊研发手段或者方法等情况时，应保证充分的沟通交流，包括与利益相关方以及与主管当局的沟通等。临床试验(研究)的关键要素是保护受试者，保证质量。儿科人群的特殊性应在开展临床试验前充分考虑，明

　　确保证试验质量的关键点。

　　总之，儿科用药的研发基本策略可以参考国内外发布的儿科用药研发指导原则，更要关注儿科疾病临床诊治指南，研发应以临床价值和获益为导向。多方联动，从而更加有效地促进我国儿科用药的研发，解决儿科用药的可及性。

　　

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　　作者：陈颖，鲁爽（国家食品药品监督管理总局药品审评中心）

　　选自：中国临床药理学杂志 第34卷 第19期 2018年10月(总第273期)

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　　3月27日下午2:00

　　自《药品数据管理规范》征求意见版发出以来，已经有1年多的时间，但迟迟也未能定稿。药品数据管理规范充分的阐释了什么是数据的生命周期，包括数据的生成（或创建）、采集、记录、处理、审核、报告、存储、备份、销毁等过程，更深层次的了解数据流传过程中的规范性，以保证真实可靠。在临床试验的过程和行为中，最难控制的部分都集中于采集阶段，采集阶段源数据的产生，本来是个很真实的简单的行为，自722核查以来，由于大范围的真实性问题，导致临床试验诚信受到了严峻的挑战。因诚信带来的源数据的困境，让很多临床试验人趋之若鹜，矫枉过正。722过去三年，真实性问题已经从源头上得到的遏制，但是质量的标准会越来越高，不会永远停留在真实性，回归数据完整性可靠性的日子很快就会来了。精彩课程，公益分享，欢迎收看！

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　　小研

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