肺癌免疫治疗出现不良反应，用药该“踩油门”还是“刹车”？

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　　面对肺癌免疫治疗出现不良反应，专家传授临床思维！

　　撰文 | 宋秋怡

　　病例简介

　　患者，男性，某年12月确诊为右肺腺癌，Ct2An3m1c（对肺，脑），IVB期，EGFR野生型，ALK（-），PS 1分。糖尿病病史。

　　治疗方案：从某年12月30日开始，采用PP+A方案化疗联合PD-1抑制剂免疫治疗。

　　治疗过程：

　　第二周期化疗方案：停用顺铂，改为奈达铂。癌胚抗原（CEA）441ng/mL，癌抗原19-9（CA19-9）1862U/mL，细胞角蛋白19前段抗原（CYFRA21-1） 11.9ng/mL，胃泌素释放肽前体（proGRP）76.5pg/mL。

　　第三周期治疗：次年2月8日，血糖（Glu）24.2mmol/L，需调整降糖方案。

　　第四周期治疗：评估为部分缓解（PR）。3月5日的餐后空腹Glu为13.8mmol/L，癌胚抗原（CEA）58.4ng/mL，癌抗原19-9（CA19-9）89.5U/mL，细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）3.5ng/mL，proGRP 49.4pg/mL。

　　3月28日，餐后血糖降低为14，给予重组人促红素注射液（CHO细胞），待血红蛋白（Hb）升至100g/L后继续治疗。

　　4月14日，出现呕吐4、5次，乏力。次日测空腹血糖Glu>60mmol/L，电解质Na+ 130mmol/L，K+ 8.0mmol/L，Ca+ 2.48mmol/L，酮体1.96mmol/L，C-反应蛋白（CRP）42.6mg/L。

　　诊断为糖尿病酮症酸中毒。

　　病例思考

　　1.患者免疫治疗后酮症酸中毒，应该如何调整治疗方案？

　　2.当临床遇到免疫治疗不良反应（肝脏毒性、皮肤不良反应，等），处理原则是什么？

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　　肿瘤治疗不当引起糖尿病酮酸中毒

　　治疗不当是诱发DKA的主要原因之一。那么，哪些治疗方案会对引发糖尿病酮酸中毒呢？主要有3种：

　　降糖治疗控制不佳

　　患者患有2型糖尿病病史，从2月低开始自行停用降糖药物导致血糖控制不佳，1型糖尿病存在自发DKA的风险，2型糖尿病在一定诱因下也可发生DKA。在DKA发生前，患者的糖尿病不良症状已经存在，但是DKA的代谢变化可发生于短时间内。因此，在患者的血糖>19.05mmol/L（血清酮体≥3mmol/L）时（指南推荐），要警惕DKA的发生。预防DKA的关键在于有效控制血糖。

　　本病例于治疗次年2月8日时，Glu 24.2mmol/L，已超出指南所推荐的19.05mmol/L，提示其存在较高的DKA发生风险，然而当时并没有引起重视。同时患者在同年2月底起停用降糖药，这也对降糖效果造成了较大的影响。

　　化疗的毒副作用影响

　　化疗对血糖造成了影响。例如铂类、环磷酰胺、阿霉素等化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时，也对胰岛B细胞造成了损伤，导致胰岛素分泌减少，引起了糖耐量异常，进而导致血糖升高。

　　化疗除了影响胰岛功能，还可损伤肝、肾功能，对肝脏调节血糖的作用造成了影响，导致了胰岛素在肾脏中活减，降低了胰岛素受体的敏感性，干扰了糖代谢。 本病例既往肾功能无明显异常。除了化疗药物本身的影响，其他辅助用药如止吐药所含的糖皮质激素也会对血糖造成影响。

　　并且，本病例从发病首年12月30日开始，采用PP+A化疗方案，并且使用了高剂量地塞米松，其中所含的激素也对患者的血糖有所干扰。

　　免疫检查点抑制剂（ICPis）相关性不良反应

　　ICPis的使用可能引起一系列免疫相关不良反应，可累及全身器官，更损伤了胰岛功能。有研究显示，在137例ICPis相关性糖尿病患者（PD-1抑制剂n=96、CTLA-4抑制剂n=2）中，其中发生DKA的病例多达89例，症状表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过速、呼吸深快等 [1] 。

　　本病例从某年12月30日开始，采用PD-1抑制剂单抗免疫治疗。于次年4月14日，出现呕吐4、5次，乏力，诊断为糖尿病酮症酸中毒。

　　ICPis相关性不良反应的发病机制

　　ICPis在肺癌得以较为广泛的应用，同时多项研究证明了免疫治疗在肺癌治疗中的重要作用。本病例在采用了免疫治疗方案以后，其CT检查结果显示肿瘤病灶明显缩小。可见，免疫治疗在肺癌治疗中的效果明显。

　　目前，常用的ICPis有3，分别是PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗。虽然免疫治疗的效果得以验证，但是ICPis相关的不良反应及其用药和停药的作用机制也引起了医学界的重点关注。

　　ICPis的不良反应主要与免疫过度激活相关，过度激活的可能机制一般包括三个方面：

　　体内免疫细胞过度活跃，在阻断PD-1或PD-L1的通路中，过度激活T淋巴细胞，破坏了胰岛B细胞功能，这可能会引起ICPis相关糖尿病；

　　促进炎症的细胞因子增多，ICPis相关性糖尿病可能是一种炎症性疾病，由ICPis介导的多种因素可能与胰岛功能被破坏相关；

　　ICPis可能存在遗传易感性，携带着高风险基因型，例如HLA-DE4。

　　ICPis相关酮症酸中毒处理过程的药学监护

　　（1）加强随访和血糖监测。和化疗对比，免疫相关性不良反应存在延迟发作、持续时间较长的特点，因此ICPis相关酮症酸中毒可能发生于使用PD-1抑制剂治疗当天至治疗后的1年内，在随访的过程中需加强关注这点。

　　（2）对肿瘤相关性高血糖患者，糖化血红蛋白的控制目标可以控制为8%以下，空腹血糖为7.8-10.0mmol/L，对于无低血糖危险因素且预期寿命超过5年的肿瘤患者，可控制为6.1-7.8mmol/L。

　　（3）对于免疫治疗，需加强多学科的处理，加强治疗前、治疗中、治疗后的血糖监测。

　　参考资料：

　　[1] 高雅,李乃适,赵维纲. 免疫检查点抑制剂与糖尿病[J]. 重庆医科大学学报,2021,46(5):598-609. DOI:10.13406/j.cnki.cyxb.002788.

　　本文首发：医学界呼吸频道

　　责任编辑：Sheep

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