EGFR-TKIs三代同堂，ALK-TKIs再添新“星”：段建春教授解读NSCL

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　　共君一席话，胜从十年医。

　　整理丨羊羊

　　2023年4月21-22日，2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤诊疗指南发布会在广州隆重举行。“医学界肿瘤频道”特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授做客“名医功夫茶”，深度解读《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（以下简称《指南》），展望未来NSCLC靶向治疗发展方向。

　　EGFR、ALK双突破，PFS、ORR双获益

　　针对晚期非小细胞肺癌患者，靶向治疗是尤为重要的治疗手段。在多代EGFR和ALK靶向药相继上市后，段建春教授指出，针对晚期非小细胞肺癌患者的靶向治疗，近期也有部分重要突破体现在本次指南更新。

　　首先是针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者治疗的指南更新。目前EGFR敏感突变在一线治疗其实已经有很多靶向药物可及，包括一代、二代、三代 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs） ，其中大多都是I级推荐。

　　▌EGFR敏感突变一线治疗部分，新增“伏美替尼”作为I级推荐

　　此项修改基于FURLONG研究，研究结果表明无论是伏美替尼的中位PFS、针对脑转移患者的治疗效果，还是针对不同EGFR敏感突变类型的治疗效果，都优于一代EGFR-TKIs吉非替尼。

　　

　　图1.FURLONG研究设计与主要研究终点

　　▌一线治疗：上调“布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼”作为I级推荐

　　段建春教授还提到，本次指南在ALK融合阳性晚期NSCLC患者一线和后线治疗部分都有相应推荐更新。其中，一线治疗的更新基于ALTA-1L研究，比较布格替尼与一代ALK-TKIs克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。结果表明，接受布格替尼治疗的患者中位PFS有明显改善。此外，基于一项III期CROWN研究，分别对洛拉替尼和克唑替尼用于ALK+NSCLC一线治疗的疗效进行评估，结果表明无论患者基线伴或未伴脑转移，洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。

　　

　　图2.CROWN研究设计与主要研究终点

　　最后，段教授指出，除了一线治疗之外，在后线治疗部分，指南新增“恩沙替尼、洛拉替尼”作为I级推荐。

　　突破罕见靶点，关注精准检测

　　本次指南新增多个NSCLC分子检测靶点，包括NTRK融合、BRAF V600突变、HER2、MET14外显子跳突等。在肺癌罕见靶点部分，指南对MET、NTRK等靶点的治疗药物进行了推荐等级提升和新增药物。即便如此，段建春教授指出，国内肺癌罕见靶点诊疗现状仍存在不足。

　　随着药物研发技术不断进步，靶向药物的研发进程也大大加快。如果在临床诊疗过程中检测到相应驱动基因，无论是否为常见突变基因，对比传统双药化疗、后线单药治疗，靶向药物都能带来更有效的患者受益。除此之外，突变靶点或融合基因靶点的精准检测，对于患者的疾病控制率、无进展生存期改善、中位总生存期延长，以及生活质量的改善，都有很大帮助。

　　在部分情况下，晚期NSCLC患者的肿瘤组织标本是非常有限的。比如当肿瘤出现明显坏死，或患者肿瘤病灶非常小，无法取得充足肿瘤标本时，对这一部分人群进行基因检测，尤其是一些融合基因的检测，过程往往很难。即使是在处理大规模样品时具有显著的优势的高通量测序技术（NGS检测），也依然存在漏检的可能性。如何进一步改善罕见靶点精准检测，提高发现阳性率，避免假阴性、假阳性的出现，是亟待解决的难题。

　　段建春教授提及：“我们期待未来病理检测技术的进步，更为精准地筛选人群，为病患带来更好的获益。”

　　聚焦新型小分子靶点药物，让更多患者生存获益

　　除精准检测罕见靶点外，还需聚焦小分子靶点药物，目前针对KRAS G12C突变NSCLC患者，近期已有新药物上市，比如本次指南提到的Adagrasib，目前研究的疗效较传统优势显著，但当其与EGFR敏感突变、ALK融合阳性晚期NSCLC治疗药物进行对比时，疗效是远远不够的。

　　“我们需要更多新型靶向药物的研发，让KRAS G12C突变患者从中获益。近来，国内创新型药企也在开展新型小分子靶点药物的研发工作，不仅涉及KRAS G12C抑制剂，也包括一些针对不同靶点联合治疗方式开展的II期研究。这些研究的开展，期待会给病人带来更好的治疗效果以及更多可及的选择。”段建春教授如是说。

　　此外，针对EGFR 20外显子插入突变后线治疗部分，指南将莫博赛替尼由III级推荐上升至I级。这项修改基于NCT02716116研究，结果表明，对于既往比较难治的EGFR 20外显子插入突变人群，IRC评估的ORR近30%。同时，国内的原研药舒沃替尼，WU-KONG6研究结果表明ORR接近50%。基于此，舒沃替尼也获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的优先评审受理。

　　段建春教授在采访中表示，目前其团队正在进行新型靶向药物的临床研究，其中包括EGFR 20外显子插入突变小分子靶向药物的研究，未来将通过与传统化疗进行大型头对头III期试验。我们也了解到，在美国临床肿瘤学会（ASCO）4月26日公布的年会日程中，段教授及其团队的研究成果“新型EGFR-TKI YK-029A治疗携带ex20ins、T790M或罕见突变型晚期NSCLC患者的安全性和初步疗效”入围“壁报讨论（Poster Discussion Session）”。我们期待段建春教授作为该项研究汇报人的精彩分享，同时也期待更多新研究的开展给更多患者带来生存获益。

　　专家简介

　　

　　段建春教授 主任医师 肿瘤学博士 硕士生导师

　　中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科

　　中国医学科学院肿瘤医院山西医院 内科主任

　　CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

　　CSCO免疫治疗专家委员会委员

　　CSCO青年专家委员会委员

　　CSCO肉瘤专家委员会委员

　　国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员

　　北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员

　　中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务委员

　　北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委

　　北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委

　　北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员

　　教育部“创新团队”骨干成员

　　国自然青年基金，国自然面上项目获得者

　　荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”

　　长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究

　　审核专家： 段建春教授

　　责任编辑：Sheep

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