最新！广州医科大学发现致癌因子功能调节新机制

　　

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　　作者：Jerry

　　导读：N6-甲基腺苷（m6A）修饰在生物过程和疾病中起重要作用。ALKBH5是两个m6A去甲基化酶之一。

　　近日，广州医科大学研究人员在《Nature Communications》 发表了题为“K235 acetylation couples with PSPC1 to regulate the m6A demethylation activity of ALKBH5 and tumorigenesis”的研究论文，该研究揭示了ALKBH5的赖氨酸235 (K235)被赖氨酸乙酰转移酶8乙酰化，并被组蛋白去乙酰化酶7去乙酰化。K235乙酰化通过增加ALKBH5对m6A在mRNA上的识别增强其m6A去甲基化活性。

　　

　　https://www.nature.com/articles/s41467-023-39414-4

　　研究背景

　　01

　　n6 -甲基腺苷(m6A)是真核生物mrna中最常见的内部修饰。在哺乳动物中，m6A通过m6A甲基转移酶METTL3和METTL14(写入者)安装在mRNA上，并被去甲基化酶ALKBH5和FTO擦除。mRNA的m6A修饰在RNA剪接、稳定性、翻译、亚定位和二级结构等多种基本细胞生物学过程中起着至关重要的作用。mRNA上的m6A异常调节包括癌症在内的多种疾病的发病机制。

　　ALKBH5是两种哺乳动物RNA m6A去甲基化酶之一，可以去除mRNA上的m6A甲基化。ALKBH5与核酸加氧酶(如FTO)共享核苷酸识别盖和保守的活性位点残基。敲除(KO) ALKBH5导致小鼠精子发生受损和雄性不育。缺氧和HIF1α可诱导癌细胞中ALKBH5的表达。随后的报道显示，ALKBH5表达上调，可在胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、胃癌和肺癌中通过去除靶基因mRNA中的m6A，促进癌细胞的干细胞和自我更新、肿瘤发生和进展;此外, 其他研究表明ALKBH5抑制肺癌和胰腺癌的肿瘤发生和转移。

　　研究过程及发现

　　02

　　ALKBH5是两种RNA m6A去甲基化酶之一。研究结果表明，ALKBH5的RNA m6A去甲基化活性是由其K235乙酰化及其调节亚基PSPC1调控的。ALKBH5的K235乙酰化通过增加ALKBH5与RNA m6A的结合和识别，从而加强m6A从RNA中的去除，从而促进其m6A去甲基化活性。K235乙酰化通过增加ALKBH5自身与RNA m6A的结合增强ALKBH5的m6A去甲基化活性。此外，k235乙酰化的ALKBH5优先与RNA结合蛋白PSPC1结合，进一步促进ALKBH5募集并识别到RNA m6A，从而促进ALKBH5去除RNA m6A修饰。

　　在本研究中，研究人员发现RNA结合蛋白PSPC1是ALKBH5的一个调控亚基。PSPC1优先结合k235乙酰化的ALKBH5，通过促进ALKBH5与RNA m6A的识别和结合，提高ALKBH5的去甲基酶活性。基于体外去甲基化实验，PSPC1本身不会改变RNA m6A水平，也不会改变ALKBH5 KO细胞中的m6A水平，这表明调控亚基PSPC1不是ALKBH5 m6A去甲基化酶复合物的催化亚基。先前的研究表明PSPC1是一种RNA结合蛋白，通过其两个RRM结构域(RRM1和RRM2)与RNA结合。当PSPC1与RNA的结合被消除时，PSPC1不会增强ALKBH5与RNA m6A的结合，因此不会增强ALKBH5的m6A去甲基化活性。PSPC1与RNA和k235乙酰化的ALKBH5的结合促进了ALKBH5与RNA m6A的募集和结合，从而促进了ALKBH5从RNA上去除m6A。因此，本文阐明了RNA m6A去甲基化酶ALKBH5擦除复合物的调控模型，其中ALKBH5作为催化核心，PSPC1作为RNA结合平台，通过与K235乙酰化的ALKBH5相互作用招募并促进ALKBH5对RNA m6A的识别，K235乙酰化提供了ALKBH5与其调控亚基PSPC1之间的联系。

　　ALKBH5在癌症中表达上调，并在胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、胃癌、乳腺癌和卵巢癌中作为m6A去甲基化酶发挥致癌作用。研究人员发现在肝癌和胃癌中ALKBH5的表达和ALKBH5及其乙酰转移酶KAT8的K235乙酰化水平升高，其去乙酰化酶HADC7水平下调。ALKBH5的KO和KD在体外抑制癌细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭以及体内肿瘤发生。K235乙酰化的ALKBH5，而非K235乙酰化的ALKBH5，具有致癌功能，这与有丝分裂信号刺激K235乙酰化的ALKBH5和细胞生长的结果一致。因此，研究发现K235乙酰化对ALKBH5的致癌作用至关重要。

　　

　　文章模式图

　　研究意义

　　03

　　总之，ALKBH5在K235处被乙酰转移酶KAT8乙酰化，被脱乙酰化酶HDAC7去乙酰化。K235乙酰化在癌症中上调，并且对m6A去甲基化活性和ALKBH5的致癌功能至关重要。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41467-023-39414-4

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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