四川大学华西医院研究学者发布靶向癌症最新进展

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　　作者：Sophia

　　导读：肾上腺皮质癌 （ACC） 是一种罕见且高度侵袭性的内分泌恶性肿瘤，其中 >40% 表现为糖皮质激素过量。长期以来，人们一直认为糖皮质激素和糖皮质激素受体（GR）信号传导通过作用于免疫细胞来抑制免疫并促进肿瘤进展。

　　近日，四川大学华西医院团队在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“Discovery of a glucocorticoid receptor (GR) activity signature correlates with immune cell infiltration in adrenocortical carcinoma”的研究论文，研究发现，GR表达与ACC中的肿瘤浸润免疫细胞呈正相关。GRsig可作为预后生物标志物，可能有助于预后预测和免疫治疗反应。因此，靶向GR信号通路可能是关键，应在临床研究中进行研究。

　　https://jitc.bmj.com/content/11/10/e007528?rss=1

　　研究背景

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　　肾上腺皮质癌 （ACC） 是一种罕见的癌症，全球每百万人中有 0.5-2 例新发病例。ACC 的特征是病程侵袭性，尽管进行了完全手术切除，但仍有近 2/3 的患者出现局部复发和远处转移。晚期疾病的 5 年生存率约为 0%–15%。

　　目前，根据首个局部晚期和转移性肾上腺皮质癌治疗国际随机试验（FIRM-ACT）试验，米妥坦单药治疗或米托坦+依托泊苷、多柔比星和顺铂仍然是复发性和转移性ACC的推荐标准治疗，提供了一种有希望的治疗选择，但总体生存期（OS）没有显著改善。鉴于化学抗性特性和缺乏有效的治疗靶点，迫切需要探索新的治疗方式以延长患者寿命。通过激活免疫反应的免疫疗法是治疗多种癌症的最新革命性疗法。然而，免疫检查点抑制剂的初步临床试验结果显示ACC患者的抗肿瘤活性适中，在不同病例中具有异质性的反应率和生存获益。因此，了解损害癌症免疫疗法疗效的分子和致癌途径对于制定改善免疫疗法的策略和选择将从该治疗中受益的患者非常重要。

　　研究设计

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　　为了对GR信号传导与ACC免疫特征之间的相互作用提供新的见解，我们首先利用免疫荧光和生物信息学分析全面分析了原发性ACC肿瘤中CD4 T细胞、CD8细胞毒性T细胞、CD16细胞毒性自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞和巨噬细胞的表达和浸润。此外，我们使用源自初级ACC转录组数据的GR靶向基因网络鉴定了GR活性特征（GRsig）。随后，我们利用生物信息学算法评估了GRsig与肿瘤微环境的相关性及其对ACC患者的预后价值。总之，我们的研究结果可以增强我们对GR转录活性在免疫微环境中的重要作用和ACC侵袭性的理解，从而促进提高免疫治疗效果的策略的开发。

　　研究结果

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　　本研究，GR在90%的ACC肿瘤中表达，CD8+细胞毒性T淋巴细胞是ACC标本中最常见的浸润细胞类型（88%，8.6个细胞/高倍视野）。GR表达与CD8+T细胞（Phi=0.342，p<0.001）、CD4+T细胞（Phi=0.280，p<0.001）、NK细胞（Phi=0.280，p<0.001）、巨噬细胞（Phi=0.285，p<0.001）和树突状细胞（Phi=0.397，p<0.001）浸润呈正相关。聚类热图分析还显示GR高表达肿瘤中的高免疫细胞浸润和GR低肿瘤中的低免疫细胞浸润。高GR表达和高免疫细胞浸润与更好的生存率显著相关。糖皮质激素过量与免疫细胞丰度低和预后不良有关。包含 n=34 个 GR 相关基因的 GRsig 源自基因表达综合/癌症基因组图谱 （TCGA） 数据集，并用于定义 TCGA 队列中的两种 GRSIG 相关亚型。我们证明了两种亚型在免疫景观和临床结果方面的明显差异。

　　综上所述，GR表达与ACC中的肿瘤浸润免疫细胞相关。此外，本文发现的GRsig与肿瘤免疫微环境和ACC存活率患者有明显关联，可作为ACC的稳健预后特征，有助于预测患者预后和对免疫治疗的反应。因此，靶向GR信号通路可能会改善ACC的临床结果和免疫功效。

　　参考资料：

　　https://jitc.bmj.com/content/11/10/e007528?rss=1

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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