2022 WHO指南：成人、青少年、儿童HIV感染者隐球菌病的诊断、预防和管理

　　导读

　　隐球菌病是晚期艾滋病（HIV）患者中最常见的机会性感染之一，也是导致疾病、残疾和死亡的主要原因。目前为止，隐球菌病最常见的表现是隐球菌性脑膜炎。2014年，HIV感染者中约有223100例隐球菌性脑膜炎患者，其中181100例患者死亡，占全球死于HIV相关死亡总人数的15%。

　　为进一步对相关疾病作出指导，2022年6月，世界卫生组织（WHO）更新并发布了成人、青少年、儿童HIV感染者隐球菌病管理指南。本文汇总了诊断、预防和管理等相关问题的推荐建议。

　　隐球菌性脑膜炎诊断相关建议

　　1. 对于疑似首次发作隐球菌性脑膜炎的成人、青少年和儿童HIV感染者，推荐首选的诊断方法为及时行腰椎穿刺术并测量脑脊液（CSF）开放压力以及行快速隐球菌抗原检测试验。

　　（强推荐；成人和青少年-中等质量证据，儿童-低质量证据）

　　2. 对于可随时进行腰椎穿刺且没有腰穿禁忌证的患者：

　　（1）如果可以进行隐球菌抗原检测（侧流免疫层析法或乳胶凝集试验）并快速获取结果（小于24小时），腰椎穿刺联合CSF快速检测隐球菌抗原是首选的诊断方法a。

　　（强推荐；成人和青少年-中等质量证据，儿童-低质量证据）

　　a对于首次发作疾病的患者，有条件的话，推荐在隐球菌抗原检测的同时进行CSF隐球菌培养。

　　（2）如果无法进行隐球菌抗原检测和/或无法快速获取结果，则首选腰椎穿刺和CSF印度墨汁染色试验进行诊断。

　　（强推荐；成人和青少年-中等质量证据，儿童-低质量证据）

　　3. 对于无法立即进行腰椎穿刺或当腰椎穿刺是临床禁忌证的患者b：

　　（1）如果可以进行隐球菌抗原检测并快速获取结果（小于24小时），则快速血清、血浆或全血隐球菌抗原检测是首选的诊断方法。

　　（强推荐；成人和青少年-中等质量证据，儿童-低质量证据）

　　（2）如果无法进行隐球菌抗原检测和/或不能确保快速获得结果，则应立即转诊进行进一步检查和治疗。

　　（强推荐；成人和青少年-中等质量证据，儿童-低质量证据）

　　b禁忌证包括明显凝血功能障碍或基于局灶性神经体征（不包括第Ⅵ颅神经麻痹）的疑似占位性病变或反复癫痫发作（在有条件的情况下通过计算机断层扫描证实）。在（疑似）隐球菌性脑膜炎中，颅内压升高并不是腰椎穿刺的禁忌证。其他禁忌证包括严重脊柱畸形和患者在完全知情同意后拒绝。

　　预防和筛查相关建议

　　1.血浆、血清或全血隐球菌抗原筛查是公共卫生方法中指导合理配置资源的最佳方法，也是管理10岁及以上晚期HIV疾病患者时识别感染的首选方法。

　　2. 对于CD4细胞计数＜100 cells/mm3的HIV成人和青少年患者，在开始或重新进行抗逆转录病毒治疗（ART）之前，推荐在隐球菌抗原阳性人群中进行隐球菌抗原筛查c，然后进行预防性抗真菌治疗，以预防侵袭性隐球菌疾病的发生。

　　（强推荐，中等质量证据）

　　c所有隐球菌抗原筛查阳性的HIV感染者都应仔细评估脑膜炎的体征和症状，并在可行的情况下进行腰椎穿刺，同时进行CSF检查和CSF隐球菌抗原检测（如果无法进行隐球菌抗原检测，则进行印度墨汁染色试验）以排除脑膜炎。

　　3.所有隐球菌抗原筛查阳性的HIV感染者都应仔细评估脑膜炎的体征和症状，并在可行的情况下进行腰椎穿刺，同时进行CSF检查和印度墨汁染色试验或CSF隐球菌抗原检测以排除脑膜炎。印度墨汁的敏感性较低，应通过CSF隐球菌抗原检测或CSF培养确认印度墨汁染色试验的阴性结果。

　　当无法进行隐球菌抗原筛查时，应向CD4细胞计数＜100 cells/mm3的HIV成人和青少年患者给予氟康唑一级预防。

　　（强推荐，中等质量证据）

　　治疗相关建议

　　诱导治疗期

　　1. 单次高剂量（10 mg/kg）两性霉素B脂质体联合14天的氟胞嘧啶（100 mg/kg/d，每天分4次服用）和氟康唑（成人1200 mg/d；儿童和青少年12 mg/kg/d，最大剂量为800 mg/d）应作为治疗隐球菌性脑膜炎患者的首选诱导方案。

　　（强推荐；成人和青少年-中等质量证据，儿童-低质量证据）

　　2.不推荐在诱导期对HIV相关隐球菌性脑膜炎成人、青少年和儿童进行常规的辅助皮质类固醇治疗。

　　（强推荐；成人和青少年-高质量证据，儿童-中等质量证据）

　　替代诱导治疗方案

　　1. 如果两性霉素脂质体不可用：

　　两性霉素B脱氧胆酸盐（1 mg/kg/d）和氟胞嘧啶（100 mg/kg/d，每天分4次服用）治疗7天，然后氟康唑治疗7天（成人1200 mg/d，儿童和青少年12 mg/kg/d，最大剂量为800 mg/d）。

　　（强推荐；成人-中等质量证据，儿童和青少年-低质量证据）

　　2. 如果两性霉素制剂不可用:

　　氟康唑（1200 mg/d，儿童和青少年12 mg/kg/d）和氟胞嘧啶（100 mg/kg/d，每天分4次服用）治疗14天。

　　（强推荐，中等质量证据）

　　3. 如果氟胞嘧啶不可用：

　　两性霉素B脂质体（3-4 mg/kg/d）和氟康唑（1200 mg/d，儿童和青少年12 mg/kg/d，最大剂量为800 mg/d）治疗14天。

　　（强推荐，中等质量证据）

　　4. 如果两性霉素B脂质体和氟胞嘧啶均不可用：

　　两性霉素B脱氧胆酸盐（1 mg/kg/d）和氟康唑（1200 mg/d，儿童和青少年12 mg/kg/d，最大剂量为800 mg/d）治疗14天。

　　（强推荐，中等质量证据）

　　巩固治疗期

　　巩固治疗期（在诱导治疗期后8周）推荐使用氟康唑（成人800 mg/d；儿童和青少年6-12 mg/kg/d，最大剂量为800 mg/d）。

　　（强推荐，低质量证据）

　　维持治疗期

　　推荐在维持期使用氟康唑（成人200 mg/d，青少年和儿童6 mg/kg/d），直至免疫重建（CD4＞200 mm3）和ART实现病毒载量抑制。

　　（强推荐，高质量证据）

　　关于ART的时机

　　不推荐患有隐球菌性脑膜炎的成人、青少年和儿童HIV感染者立即启动ART治疗，因为存在死亡率增加的风险，应在开始抗真菌治疗后推迟4-6周进行。

　　（强推荐；成人-低质量证据，儿童和青少年-极低质量证据）

　　两性霉素B毒性的预防、监测和管理

　　1.应优先考虑安全给予两性霉素B，且可能需要转诊至能够推荐预防、监测和毒性管理相关方案的中心。

　　2.两性霉素脂质体比两性霉素B脱氧胆酸盐具有更小的药物毒性风险，在预防、监测和毒性管理方面的要求也较低。

　　3.当使用基于两性霉素B脱氧胆酸盐的治疗方案时，应制定预防、监测和毒性管理的推荐方案，以尽量减少与两性霉素B相关的严重毒性，特别是低钾血症、肾毒性和贫血。单次高剂量（10 mg/kg）两性霉素B脂质体和7天两性霉素B脱氧胆酸盐方案比14天两性霉素B脱氧胆酸盐方案的耐受性更好，但这两种方案都需要仔细监测。

　　监测和管理颅内压升高

　　1. 患有疑似隐球菌性脑膜炎的成人、青少年和儿童HIV感染者不管是否存在颅内压升高的症状或体征,都应进行首次腰椎穿刺和早期重复腰椎穿刺，并测量CSF开放压力，以评估颅内压是否升高。

　　2. 颅内压升高时可进行治疗性腰椎穿刺:通过引流足量液体来缓解压力，以将CSF压力降至＜20 cmH2O，或如果压力极高d，将基线压力减半。

　　d没有关于一次腰椎穿刺可安全排出的CSF最大体积的数据。每取出10 ml可重新检查CSF开放压力。通常20–30ml就能充分降低开放压力。

　　3. 颅内压升高（头痛、视力模糊和警觉性障碍）的症状或体征持续存在或复发应决定重复进行治疗性腰椎穿刺的频率。对于持续存在颅内压升高症状的患者，建议每日重复进行治疗性腰椎穿刺（在可测量CSF开放压力的情况下进行测量）和CSF引流（必要时），直至症状消退或开放压力正常至少两天。

　　监测治疗效果

　　1. 在诱导治疗的最初两周内，应每天评估临床反应（包括发热、头痛的缓解或复发以及颅内压升高的症状或体征）。

　　2. 在中低收入国家有持续临床反应证据的人群中，不建议在完成诱导治疗后通过常规腰椎穿刺随访来评估抗真菌治疗的效果（CSF真菌培养）。不推荐在任何情况下通过CSF、血清或血浆隐球菌抗原检测来监测治疗效果。

　　对持续性或复发性症状的诊断方法

　　1. 回顾患者的病史，以寻找潜在的提示治疗失败的原因：

　　（1）药物治疗方案、剂量和持续时间不合理；

　　（2）对氟康唑巩固和维持治疗的用药依从性差；

　　（3）既往长期使用氟康唑的人群存在潜在的氟康唑耐药性。

　　2. 进行腰椎穿刺测量开放压力，以确定是否存在颅内压升高，并进行CSF检查和其他相关检查，以排除伴随疾病e。

　　e还应考虑可出现类似隐球菌性脑膜炎症状和体征的其他疾病（如病毒性、细菌性或结核性脑膜炎）。在可能的情况下，当临床怀疑氟康唑耐药性（尽管坚持使用氟康唑，但培养阳性复发）时，应在国家参考实验室进行氟康唑敏感性检测。

　　3. 在已排除开始ART治疗的患者症状复发的其他原因后，考虑隐球菌免疫重建炎症综合征。

　　4.送检或重新送检CSF进行长期真菌培养（培养两周）。

　　对隐球菌性脑膜炎复发患者的管理建议：

　　1. 根据诱导治疗的推荐意见，开始或重新开始诱导治疗。

　　2. 通过治疗性腰椎穿刺术治疗颅内压升高。

　　3. 加强患者依从性。

　　4. 如果ART治疗尚未开始，建议在最佳抗真菌治疗4-6周后开始ART治疗。

　　5. 条件允许的话可考虑进行氟康唑敏感性试验。

　　参考文献：Guidelines for diagnosing, preventing and managing cryptococcal disease among adults, adolescents and children living with HIV.World Health Organization.2022 June 27;978-92-4-005217-8