清华大学刘强团队&重庆大学蓝宇团队：通过钴催化不对称烯烃异构化远程手性控制全碳季

　　近日，清华大学刘强课题组和重庆大学蓝宇课题组合作发展了结构高度可调的手性钳形钴催化剂，通过动力学控制区域选择性及远程调控立体选择性的策略，发展高选择性的环外烯烃不对称异构化反应，实现了全碳季碳手性中心的高效构筑。

　　背景介绍：

　　不对称烯烃异构化反应可从简单易得的端烯原料合成高附加值的手性内烯烃产物，极具原子和步骤经济性。通常情况下，双键发生位置迁移后在原反应位点引入氢原子形成叔碳手性中心，而无法构建季碳手性中心（图1，A）。去对称化反应为解决这一问题提供了可行的方法，可在烯烃异构化反应位点的远端构建全碳季碳手性中心。在这方面目前文献已报道的工作为烯丙醇的去对称异构化反应，生成热力学最稳定的α，β-不饱和酮类化合物。然而，该类反应存在的问题包括底物适用范围有限、对处于邻近反应位点全碳季碳手性中心的立体化学控制能力不足。因此，在不对称烯烃异构化反应中，通过动力学控制区域选择性及远程调控立体选择性的策略，实现远端全碳季碳手性中心的高效构筑依然是一个有待解决的难题。

　　图1. 去对称烯烃异构化反应构建全碳季碳手性中心

　　本文亮点：

　　在前期所发展的钴催化环外双键的区域及立体选择性异构化反应的基础上，作者设想通过对N,N,P-钳形手性钴催化剂进行多位点修饰，提供适当的手性环境，实现对前手性全碳季碳中心的远程手性识别（图1，B）。具有β-全碳季碳手性中心的1-甲基环己烯分子是众多天然产物的核心骨架，本方法可为该类分子的高效不对称合成提供有效的新途径。这类反应面临着对映选择性、化学选择性和位点选择性的多重挑战：首先，当反应位点逐渐远离前手性季碳原子时，实现高对映选择性控制是越发困难的，因此催化剂必须具备远程手性识别的能力；此外，催化剂还需要精准地区分双取代烯烃和三取代烯烃在反应活性方面的微小差异，并调控反应中所形成烷基钴关键中间体进行β-H消除和质子解反应的化学选择性，从而避免双键链行走及还原副产物的生成。

　　图2. 底物适用范围

　　通过对N,N,P-钳形手性钴催化剂的多位点修饰及其催化性能考察，发现手性钴配合物Co-5为该反应的最优催化剂。进一步的底物适用范围研究表明该反应具有优异的普适性和官能团兼容性（图2）。一系列二氢茚满和四氢萘衍生物均能以优秀的产率和对映选择性转化为相应的手性螺环产物。值得一提的是，C2-取代螺烯烃和螺二烯底物也能顺利地参与反应，生成结构新颖的手性螺环烯烃产物，表明该催化体系能够精准地识别分子中不同的烯烃反应位点，进行化学及位点选择性的异构化反应。

　　图3. 克级规模合成与产物衍生化

　　为了证明该反应的实用性，作者进行了克量级规模的合成实验（图3）。对于螺环底物1l，在1.02g规模下，利用该方法以92%的产率和92%的ee值获得目标产物2l。此外，具有β-全碳季碳手性中心的1-甲基环己烯类化合物是一类重要的合成砌块，可以进行丰富多样且立体选择性保持的衍生化反应，包括碘羟化反应、硼氢化/氧化、[2+2]环加成、臭氧氧化开环、环氧化、硒羟化反应等，从而高效构建了一系列结构多样的手性螺环分子。

　　图4. 机理研究过渡金属催化的烯烃异构化反应通常可能经历三种不同的反应机制：（1）金属氢插入/β-H消除机理；（2）分子内1，3-氢迁移机理；（3）氢原子转移（HAT）机理。为了探究该反应的机理，作者进行了一系列氘代及自由基抑制实验（图4，A和B）。交叉氘代实验显示底物d-1c氘原子会部分转移至产物d-2a，从而排除了分子内1，3-氢迁移机制。控制实验表明加入不同的自由基抑制剂都不会影响反应的产率和对映选择性，表明该反应很可能没有经历HAT的反应过程。以上结果表明此类钴催化烯烃异构化反应很可能经历了Co-H插入/β-H消除的反应途径。最后，作者通过理论计算对反应的立体选择性决定步骤进行研究，以揭示该反应的远程手性调控机制。计算结果表明在非优势过渡态TS-S中，底物的亚甲基与配体膦原子上的叔丁基存在显著的位阻排斥（ΔΔG≠=1.5 kcal/mol），在优势过渡态中底物从吡啶方向进入手性口袋，选择性在Ha反应位点发生β-H消除，从而导致R构型产物为主要生成的对映异构体。理论计算与实验结果是高度一致的，其中底物和配体手性骨架之间的空间位阻效应是实现远程手性控制的关键因素。

　　总结展望：

　　综上所述，该研究发展了一类结构高度可调的手性钳形钴催化剂，通过动力学控制区域选择性及远程调控立体选择性的策略，发展高选择性的环外烯烃不对称异构化反应，实现了全碳季碳手性中心的高效构筑。该策略可以高效构建一系列具有β-全碳季碳手性中心的1-甲基环己烯类化合物，表现出广泛的底物普适性。机理研究表明反应经历了Co-H插入/β-H消除的反应途径，并揭示了催化剂实现远程手性调控的机制。本工作对发展高效的不对称烯烃异构化反应及不对称催化反应中的远程手性调控方法具有借鉴意义。

　　文章详情：

　　Remote Stereocontrol of All-Carbon Quaternary Centers via Cobalt-Catalyzed Asymmetric Olefin Isomerization

　　Xianle Rong, Jie Yang, Shihan Liu, Yu Lan* and Qiang Liu*

　　Cite this by DOI：10.31635/ccschem.023.202202616

　　文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.023.202202616

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　　原标题：《清华大学刘强团队&重庆大学蓝宇团队：通过钴催化不对称烯烃异构化远程手性控制全碳季碳中心》

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