重磅！疾病控制率达80％！全球第二款KRAS抑制剂Adagrasib火热上市！

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　　全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

　　作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，2022年12月12日，美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。Krazati(adagrasib)是继Lumakras(sotorasib)之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。

　　

　　截图源自FDA官网

　　疾病控制率达80%，第二款KRAS抑制剂MRTX849火热上市！

　　作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变的面前纷纷折戟。根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

　　Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效。

　　Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS?G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

　　2022年5月26日，美国Mirati公司公布了其研发的强效KRAS抑制剂Adagrasib的最新第2期队列的积极结果，此次数据也在2022年ASCO大会上发表过。

　　截止到2021年10月15日，共有116例经过标准化疗失败后的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者纳入该研究，其中98.3%的患者在化疗后或联合化疗之前接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗。

　　临床试验结果显示，在112例可评估疗效的患者中，盲独立中央审查（BICR）的客观缓解率（ORR）为 43%，疾病控制率（DCR）为 80%，中位持续时间为缓解（DOR）为 8.5 个月。

　　截至到2022年1月15日，中位总生存期 (OS) 为 12.6 个月。

　　此外，这款药物的安全性耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括胃肠道反应和疲劳。

　　疾病控制率达100%，Adagrasib联手K药斩获一线治疗肺癌硕果

　　研究人员除了对Adagrasib作为单一疗法的疗效进行评估外，还突破尝试联用其他靶向疗法或免疫疗法，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。

　　2021年11月8日，就在Mirati公司第三季度财报上，公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab（帕博利珠单抗）联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中，这一组合疗法达到100%的疾病控制率（DCR）。

　　在这项临床试验中，截至10月1日，7名能够评估的患者中4名获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%，在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。他们已经接受治疗8~11个月。Mirati表示，这一数据支持在2期临床试验中继续评估这一组合的疗效。

　　疾病控制率100%！第二款KRAS抑制剂Adagrasib宣战结直肠癌

　　除了在非小细胞肺癌中，Adagrasib在KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中展现出惊人的疗效。在2021年ESMO大会上报道了关于Adagrasib治疗结直肠癌患者的初步研究结果，分为Adagrasib单药治疗组及Adagrasib联合西妥昔单抗组。

　　结果显示

　　截至 2021年5月25日，45例接受单药adagrasib治疗的患者可评估疗效。结果显示：

　　客观缓解率：22%；

　　疾病控制率：高达87%

　　

　　截至2021年7月9日，28 例接受adagrasib联合西妥昔单抗组的患者可评估疗效。结果显示：

　　客观缓解率：43%；

　　疾病控制率：高达100%

　　

　　KRAS新锐Adagrasib瞄准多种实体瘤，疗效令人期待！

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　　胰腺癌：客观缓解率达50%！

　　2022年1月21日，ASCO GI 会议上也公布了Adagrasib的KRYSTAL-1研究在胃肠道肿瘤队列（包括胰腺癌、胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食管结合部癌和食道癌）中的临床数据。

　　在可评估的10例胰腺癌患者中，客观缓解率为50%，包括1例未确认的部分缓解（PR）；中位缓解持续时间为7个月，中位随访时间为 8.1个月；胰腺癌患者的中位无进展生存期为 6.6 个月。

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　　结直肠癌：疾病控制率94%！

　　在可以评估的18名大肠癌患者中，3例患者达到客观缓解，客观缓解率为17％，其中两例仍在接受治疗。

　　其中17例患者（94％）疾病得到控制，其中12例患者仍在接受治疗。18名患者中有10例已经接受了4个月以上的治疗。

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　　其他实体肿瘤：疾病控制率100%

　　在可评估的其他实体瘤的6名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。

　　所有6名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%！

　　国产抗癌药向最难靶点宣战！创新KRAS G12C抑制剂获批临床！

　　在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：D-1553、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。

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　　首战告捷！国产抗癌药JAB-21822客观缓解率高达70%！

　　JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明，其可单独使用，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤，同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。

　　JAB-21822研究进度（图源加科思官网）

　　在2022年ASCO大会上，加科思公布的1期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的剂量组中，客观缓解率为66.7%（8/12），疾病控制率为100%（12/12）。此外，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%（1/40）。

　　在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性，据悉目前这项临床试验仍在进行中，让我们期待更好的临床疗效数据的公布！

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　　疾病控制率85.7%，国产靶向药D-1553首次亮相AACR！

　　D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会（AACR）年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。

　　在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

　　在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。

　　数据显示，在PR2D（600mg/BID，BID为一日两次）剂量下，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。

　　据悉，D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。

　　好消息是，针对KRAS G12c突变的各类实体瘤患者，D-1553已经正式开始招募患者了！

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　　君实生物的KRAS抑制剂JS116首次在国内申请临床

　　2022年3月28日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，君实生物的KRAS抑制剂JS116首次在国内申请临床。JS116为具有全新结构的KRASG12C小分子不可逆共价抑制剂，用于治疗 KRASG12C 突变的非小细胞性肺癌（NSCLC）患者。

　　CDE官网截图

　　KRAS基因突变有不同的亚型，其中KRASG12C占所有KRAS突变的44%，在NSCLC中最为常见。临床前研究表明，JS116具有较宽的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成为安全、高效的精准靶向治疗药物。这也是君实在国内申报的第7款化药新药。

　　sotorasib（AMG510）、Adagrasib的陆续上市只是一个开始，以ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

　　此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！

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　　参考文献

　　https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-kras-g12c-mutated-nsclc