糖尿病肾病治疗新方法——非奈利酮，您了解吗？

　　

　　非奈利酮

　　

　　醛固酮和盐皮质激素受体（MR）在心力衰竭、高血压、糖尿病及慢性肾脏病（CKD）等多种慢性疾病中发挥着重要的病理生理学作用。MR 拮 抗 剂（MRA）是治疗这些疾病的重要手段。临床上所应用的螺内酯和依普利酮等属于甾体类MRA，主要用于治疗高血压和改善心力衰竭预后等，但存在男性乳房发育等副作用或与MR结合效力低等问题。

　　非奈利酮是第3代醛固酮受体拮抗剂，为非甾体类MRA，作用较强且安全，已被美国、欧盟、日本及中国批准用于降低CKD伴2型糖尿病（T2DM）患者的心血管和肾脏事件风险。

　　1 非奈利酮的特点

　　不同于甾体类MRA，非甾体MRA非奈利酮是通过对数百万种化合物进行高通量筛选，在二氢吡啶（DHP）结构基础上所研发的萘啶类衍生物，具有立体结构和侧链，与MR结合更完全，MR拮抗效力更强。

　　非奈利酮对MR的选择性更高，对雄激素受体和孕激素受体的亲和力极低，因此无性激素相关不良反应的发生。

　　非奈利酮与螺内酯不同，其在肾脏和心脏中均匀分布，而螺内酯在肾脏的浓度显著高于心脏浓度，更容易发生高钾血症。

　　2 药效/药动学

　　

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　　备注：AR为雄激素受体；GR为糖皮质激素受体；PR为孕激素受体

　　3 指南推荐

　　2021年7月9日美国食品药品监督管理局（FDA）批准非奈利酮在美国上市，用于治疗 CKD 伴 T2DM 成人患者，以延缓 eGFR持续下降，降低终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。2022年6月27日，我国国家药品监督管理局批准非奈利酮薄膜衣片在国内上市。

　　2022 版美国糖尿病协会(ADA)《糖尿病诊疗标准》中强烈推荐对于存在心血管事件或 CKD进展风险增加，或不能使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)的CKD患者，使用非甾体MRA非奈利酮，以降低CKD进展及心血管事件风险。

　　2022 年版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）公布的指南，建议使用非甾体类MRA治疗CKD 伴 T2DM 患 者 ，适 用 人 群 为 eGFR≥25 ml/min /1.73 m2 、血钾水平正常以及在最大耐受剂量的ACEI/ARB使用后仍出现蛋白尿的患者；并指出非甾体类 MRA 最适用于存在 CKD 进展和伴高心血管事件风险的 T2DM 患者，但在开始治疗后应定期监测血钾。

　　4 药物间相互作用

　　1 其他药物对非奈利酮的影响

　　（1）非奈利酮联合CYP3A4 中度抑制剂(红霉素或维拉帕米) 和(或) CYP2C8 强效抑制剂吉非罗齐时，非奈利酮的 AUC0–∞ 和 Cmax 均有不同程度增高。

　　（2）应用模型预测各种CYP3A4调节剂的临床未经测试的药物相互作用研究结果表明，同时使用伊曲康唑(强效CYP3A4抑制剂)可将非奈利酮 AUC提高 400%以上，同时使用胺碘酮(弱 CYP3A4抑制剂)可将非奈利酮 AUC 提高 21%。

　　（3）使用依法韦伦(中度CYP3A4 诱导剂)和利福平(强CYP3A4诱导剂)可分别将非奈利酮 AUC降低 80%和 90%。

　　（4）CYP3A4 抑制剂对非奈利酮相互作用影响较 CYP2C8 抑制剂更大。因此，非奈利酮与CYP3A4 中重度抑制剂联用时需进行严密监测，酌情降低非奈利酮给药剂量。

　　2 非奈利酮对其他药物的影响

　　非奈利酮可一定程度上抑制 CYP活性，抑 制 程 度 为 ：

　　CYP2C8/CYP1A1 ＞ CYP3A4 ＞CYP2C9/CYP2C19，对其他同工酶无影响。在健康受试者中发现，在体内，非奈利酮20 mg/d与一些 CYP底物，如咪达唑仑( CYP3A4 底物) 、瑞格列奈( CYP2C8 底物) 和华法林( CYP2C9 底物) 联用无临床相关药物相互作用，提示临床实践中无需考虑非奈利酮对经过 CYP 代谢相关药物的相互作用。

　　5 肝肾功能不全的剂量调整

　　1、肾功能不全患者的剂量调整方案见下表：

　　

　　2、轻中度肝损伤不建议调整剂量，中度肝损伤注意监测血钾浓度，重度肝损伤不建议应用非奈利酮。

　　6 注意事项

　　1、非奈利酮口服无需考虑食物的影响，但服药时应避免摄入西柚或西柚汁。

　　2、起始非奈利酮治疗之前需检测血钾及肾功能 ，如 血 钾 >5.0 mmol/L 或 eGFR <25 ml/min /1.73 m2 则不建议起始非奈利酮治疗。

　　3、DKD患者标准治疗中需要服用 RASi，患者RASi联用 MRAs时高钾血症发生风险显著增加。相比甾体MRAs，非奈利酮高钾血症不良反应有显著降低。其他不良反应包括：短暂的血清肌酐升高和/或 eGFR下降、肌肉磷酸激酶升高、头痛和眩晕等。

　　4、服药后，应定期监测血钾和肾功能水平，并根据监测结果调整剂量。

　　参考文献

　　[1]《中华内科杂志》编辑委员会, 盐皮质激素受体拮抗剂临床应用共识专家组. 盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022）[J]. 中华内科杂志, 2022 ,61(9): 981-999.

　　[2]翟葳葳, 余巧玲, 刘 平, 等. 非奈利酮在 2 型糖尿病合并慢性肾病治疗中的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(9):1067-1074.

　　[3]万瑾瑾, 刁倩, 徐菲, 等. 治疗糖尿病肾病的新型醛固酮受体拮抗剂—非奈利酮[J]. 医药导报, 2022, 41(10): 1486-1490.

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　　文字&编辑：钱卿