「临床指南」选择性胎儿宫内生长受限诊治及保健指南（2020）

　　双胎反向动脉灌注序列征（twinreversed arterial perfusion sequence，TRAPs）或称无心胎（Acardiac twinning），是双胎妊娠中复杂性双胎主要的胎儿并发症之一。其表现为双胎之一发育失去正常形态且无胎心搏动。未经过治疗的TRAPs中，发育正常胎儿的死亡率可高达50%~70%，而随着各种治疗手段的出现，其死亡率可下降到10%~20%。近年来，随着我国胎儿医学的发展，产前筛查和诊断技术以及胎儿治疗和围产保健水平的不断提高，面临着如何指导和规范复杂性双胎的临床诊治和保健工作，为此，中国妇幼保健协会双胎妊娠专业委员会结合国内外研究进展和学科研究成果及调研情况特制定了本指南，旨在降低围产儿的死亡率和伤残率，提高胎儿的存活率和生命质量。

　　1 发生率关于TRAPs发生率最广为人知的两个数据是单绒毛膜双胎（单绒双胎）中的1%和全部妊娠中的1/35 000。此数据来自Kappelman在1944年对475例德国单绒双胎和606例美国单绒双胎分析后得到的数据，以及Gillim和Hendricks在1953年借助Kappelman的单绒双胎发生率结果，通过（1/86.5）×（1/4）×（1/100）=1∶34 600的算式计算得到的近似1/35 000的妊娠发生率。众所周知，随着辅助生殖技术的发展，双胎的发生率已经从自然发生率的1/86.5上升到了3%~4%左右；同时，限于早期检测手段等客观因素，存在一定的漏诊情况，Hartge等在2012年对412例德国单绒双胎统计得到的TRAPs发生率为1.46%，Mabuchi等在2014年对432例日本单绒双胎统计得到的TRAPs发生率为1.6%，均高于已知的单绒双胎1%的发生率。因此，van Gemert等在2015年通过计算血管吻合双胎的发生率预测了TRAPs在单绒双胎中的发生率为2.6%，在全部妊娠中的发生率为1/11 000~1/9500。中国妇幼保健协会双胎妊娠专业委员会根据对2019年全国不同地区、不同层次的64家医疗单位的最新统计表明，分娩量556 298例、双胎妊娠20 547例中，双胎发生率为3.69%，其中TRAPs185例，TRAPs的发生率约占全部妊娠的0.33‰，约占双胎妊娠的0.9%（证据等级：2-，推荐等级：D）。

　　2 病因及病理生理TRAPs是一种仅发生于单绒双胎的疾病，由一个正常的泵双胎作为供体，向另一个无心畸形胎儿提供血运支持。其发病原因尚不清楚，目前有两种可能的假说：第1种：TRAPs的胎儿在胚胎形成早期，胎盘血管形成异常，形成“动脉-动脉”血管交通支，大量的低氧合血液从泵血儿流至受血儿，仅能维持受血儿局部组织（下半身）的形成与发展，从而使受血儿发育成为无心胎；第2种：TRAPs的胎儿在胚胎形成早期，双胎之一原发心脏形成异常，即无心胎，而为了保证其继续发育及发展，胎盘继发地形成了“动脉-动脉”血管交通支，以维持无心胎的血液供应。TRAPs在病理生理上的确认通常需要2个标准，第1个是存在连接两个胎儿在胎盘内循环的大型先天性动脉-动脉吻合；第2个是另一个胎儿心脏的畸形或发育不全。在这种情况下，第2个胎儿中的循环系统没有能够维持血压的功能性心脏。符合这2个标准时，血液会以逆行的方式从正常胎的脐动脉直接流入无心畸胎的脐动脉，因此被描述为动脉逆灌注。无心胎通常只有1条脐动脉，因为从泵血儿的脐动脉流出进入无心胎的血液是缺氧的。此外，由于无心胎通过脐动脉的逆行血流接受血液，脐动脉作为髂内动脉的一个分支，无心畸胎由尾部接受大部分血液供给，因此无心胎通常有保存完好的下肢，但缺少头部、上肢和躯干，处于水肿状态。血液通过静脉-静脉吻合从无心胎返回到泵血胎，因此泵血胎的心脏处于高动力循环状态并面临着进行性高输出量心力衰竭的风险，死亡率很高（证据等级：3，推荐等级：D）。

　　3 筛查

　　3.1    孕早期超声筛查    在妊娠早期，尤其是10周以前，不易明确诊断，仅表现为“单胎妊娠”、或一正常胎心胎芽与囊状结构、或一正常的胎心胎芽与一胎芽伴不典型的胎心搏动。虽然有报道称，在妊娠9周即可通过经阴道超声检查诊断TRAPs（证据等级：3）。但由于胎儿体积较小，并且畸形胎儿可能同时合并脐带过细和无羊水，在孕早期易误诊为双胎一胎胎停或畸胎瘤、胎盘血管瘤、子宫肌瘤等。TRAPs一般最早可在11周通过超声确诊，超声下可见一发育正常且符合孕周的胎儿，还可见一形态不规则且无明确胎心搏动的无心胎。另外，TRAPs并不只在双胎中发生，也可发生于3胎及以上多胎妊娠中的任意两单绒毛膜胎儿之间。此外，目前众多研究表明，单绒双胎比双绒双胎更易发生胎儿缺陷，孕早期绒毛膜性及羊膜性鉴定是识别复杂性双胎的首要步骤（证据等级：1+，推荐等级：A）。推荐在妊娠11~13+6周，即头臀长（crown-rump length，CRL）在45~84mm时行绒毛膜性及羊膜性鉴定。综上，对于单绒双胎的早期超声检查更应慎重，对于单绒双胎出现的“一胎胎停”等情况，需要与TRAPs进行鉴别诊断（证据等级：1+，推荐等级：A）。

　　3.2    遗传学筛查    Shettikeri等的研究提示，泵血儿染色体异常的发生率为9%（证据等级：3），因此当唐氏筛查提示高风险时，除进行羊水穿刺染色体检查排除18-三体综合征、21-三体综合征等畸形外，还必须进行超声检查以排除TRAPs（证据等级：3，推荐等级：D）。

　　4 诊断和鉴别诊断

　　4.1    超声    由于TRAPs的解剖及病理生理特点，行超声检查更易在孕中期找到明确证据，进行确诊。而尽早确诊，及时采取合适的治疗手段，能够有效提高泵血儿的生存率，改善泵血儿的预后。孕早期超声检查已经成为产前诊断TRAPs的最主要方法。

　　4.1.1    超声诊断    TRAPs在超声下的典型表现为单绒双胎见一发育正常且符合孕周的胎儿，还可见另一形态不规则且无明确胎心搏动的无心胎。多普勒检查下可发现，泵血儿中脐动脉血流方向由胎儿流向胎盘；而无心胎中，通常为单脐动脉，脐动脉血流方向由胎盘流向胎儿，两者脐动脉血流方向相反（证据等级：2++，推荐等级：B）。

　　在超声下发现单绒双胎一胎正常、另一胎结构不全或不定形时，应考虑TRAPs，并进行更加细致的超声检查进一步明确诊断。建议重点但不限于观察以下项目。（1）泵血儿：①系统超声检查全身各脏器；②心功能检查。（2）无心胎：①形态检查，需估计无心胎体重；②头部检查；③四肢检查；④无心胎体内及脐血管血流。（3）胎儿附属物：①羊水量，羊水最大深度，羊水指数；②脐血管数目、横径；③脐带胎盘附着位置及两者间距离。

　　4.1.2    临床分型    收集以上超声资料后，可对TRAPs进行临床分型。通常是以无心胎的头面部及上肢发育情况进行分型：（1）无头无心型：主要特征为无心胎胸部以上均未发育，无头、无胸、无肺、无心脏，腹腔内可有发育不完全的各种脏器，有发育不全的下肢，是TRAPs最常见类型，约占60%~70%。（2）有头无心型：特征是仅见胎头发育，与胎盘相连，亦可由颈部与脐带相连，发生率约5%。（3）无定形无心型：主要特征为胎儿上部身体结构难辨，仅有一团无规则形态的团块，内部无内脏器官结构声像特征，部分无心畸胎儿可显示某些内脏器官，如肝脏、肠道回声等，脐带附着在团块皮肤表面部位，发生率为25%。（4）部分头无心型：特征是有部分颅骨，面部发育不完全，可出现无眼、小眼、独眼畸形等，可以有躯干肢体的发育，常有严重的水肿及水囊瘤形成，但无心脏可见。（5）有研究在无定形无心型基础上增加了肢体无心亚型，特征为形态不全的包块上见1个或多个肢体（证据等级：2++，推荐等级：B）。

　　4.1.3    TRAPs临床分期    根据无心胎与泵血儿腹围比值和泵血儿受累症状对TRAPs进行临床分期：Ⅰa期：无心胎与泵血儿腹围比值＜50%，不存在泵血儿受累症状；Ⅰb期：无心胎与泵血儿腹围比值＜50%，存在泵血儿受累症状；Ⅱa期：无心胎与泵血儿腹围比值≥50%，不存在泵血儿受累症状；Ⅱb期：无心胎与泵血儿腹围比值≥50%，存在泵血儿受累症状。泵血儿受累症状定义为二维超声下的物理指标（中-重度的羊水过多，心脏扩张或心包积液）或异常的多普勒信号（三尖瓣反流、静脉导管血流反向、脐静脉搏动、大脑中动脉血流峰值增加）。

　　4.1.4    鉴别诊断    在孕早期的超声检查中应注意TRAPs与其他单绒双胎并发症，如双胎输血综合征（TTTS）、选择性胎儿生长受限（sIUGR）、双胎多血-贫血序列征（TAPS）、双胎之一胎停止发育或双胎之一胎胎死宫内等鉴别诊断（证据等级：2++，推荐等级：B）。

　　4.2    泵血儿预后的超声评估

　　4.2.1    心功能衰竭    泵血儿需要同时维持自身和无心胎血液循环，心脏负荷增加，有可能出现高输出性心功能衰竭的风险。因此，如超声发现泵血儿心脏增大、腹腔积液、胸腔积液、心包腔积液、肝脏肿大等症状，表明发生心功能衰竭，往往提示预后不良。

　　4.2.2    泵血儿心脏多普勒危象    主要包括心脏增大、二尖瓣及三尖瓣反流、静脉导管a波反向、脐静脉搏动征、脐动脉舒张末期血流缺失或反流，提示泵血儿心功能不全，预后不良。

　　4.2.3    泵血儿贫血情况    超声检测泵血儿大脑中动脉收缩期峰值流速，了解泵血儿贫血情况。

　　4.2.4    其他超声评价指标    无心畸胎儿结构发育越完善、与泵血儿体重比越高（＞70%）、腹围比＞50%、双胎之间脐动脉阻力指数差值＜0.2，提示泵血儿预后不良风险越高。如无心胎血流自然阻断，往往提示泵血儿预后较好。

　　4.2.5    超声估计无心胎体重    一般使用超声估计无心胎的体重，通过测量无心胎体积估计其体重（1mL相当于1mg）。第1种计算公式：可通过无心胎的最大长度（L）进行计算，无心胎体重（g）=1.2×L（cm）2-［1.66×L（cm）］。另外1种计算公式：无心胎体重（g）=无心胎的宽（cm）×高（cm）×长（cm）×0.523（证据等级：2++，推荐等级：B）。

　　4.3    磁共振    磁共振（MRI）在影像学上有分辨率高和视野大的优势，更易观察细致的解剖结构，可更加全面地了解胎儿及其附属物结构与周围组织器官的关系。有文献报道了MRI在TRAPs产前诊断中的应用。Guimaraes等通过对35例TRAPs的回顾性分析发现，MRI有更好地显示胎儿心脏和大脑结构的优势，能够发现胎儿潜在脑缺血。国内研究发现，患者在超声确诊后48h内均接受了MRI检查，MRI更好显示了无心胎的器官与结构并检测出泵血儿颅内有无继发改变（证据等级：3，推荐等级：D）。但是MRI也有无法观察动态过程（如血流）的局限性，因而两种影像学技术结合将能更加全面客观地反映TRAPs的结构、功能的改变过程，对宫内治疗提供证据支持。MRI可作为辅助超声产前诊断的补充检查，对于被检查结构前方有遮挡，特别是有骨骼遮挡，超声不能很好成像时，MRI则不受肥胖、羊水量、骨骼等影响，能够很好地展示成像（证据等级：3，推荐等级：D）。

　　4.4    遗传学    对于TRAPs发病原因的了解尚不充分，遗传因素成为一个重要的研究方向。Hartge等对5例TRAPs进行了核型分析，均未发现核型异常；也有个别TRAPs核型异常的病例报道，有2号染色体三体出现在病例中。染色体异常可能是TRAPs的发病因素，而在基因层面上没有相关文献报道过该病的明确致病基因。对于TRAPs，产前基因染色体检测辅助诊断仍有必要，可以发现其他已知遗传病，为保证泵血儿的预后提供证据（证据等级：3，推荐等级：D）。

　　5 治疗目前治疗TRAPs的主要方法包括保守治疗和胎儿宫内治疗。

　　5.1    保守治疗    目前使用较为广泛的保守治疗指征为无心畸形中的无心胎发育较小，体重小于50%供血胎儿体重，并且没有血流多普勒改变或者心衰表现。

　　5.2    胎儿宫内治疗    目前公认的胎儿宫内治疗手段为选择性减胎术。主要的治疗目的为阻断泵血儿对于无心胎的血液供应。目前国内外治疗的方法有：超声引导下激光/射频消融、胎儿镜下脐带结扎和激光电凝、微波消融和高强度聚焦超声等。

　　5.2.1    选择性减胎术的手术指征    目前使用较多的手术指征为：无心胎体重大于50%供血胎儿体重，或者泵血儿出现超声血流多普勒改变，或者泵血儿出现心衰表现等。但是随着超声诊断TRAPs的技术提高，越来越多的病例于孕早期发现。对于初次诊断不符合上述指征的病例，在保守治疗过程中，超声可能无法及时提示“确实的不良预后”而导致无法及时采取胎儿宫内治疗，泵血儿的死亡率为35%~83%。且如保守成功，泵血儿存活，新生儿低出生体重风险相对较高，远期个体健康发育风险及社会经济成本可能增加。因此，有学者主张早期发现TRAPs即进行宫内干预。

　　5.2.2    宫内治疗的手术时机    对于宫内治疗手术时机的选择，目前存在较大争议。如超声诊断TRAPs后，先保守治疗至16周，之后再进行预防性的胎儿宫内治疗，其成功率可达80%~90%。但在等待宫内治疗的过程中，泵血儿仍有超过1/3的死亡率。成功获得宫内治疗的TRAPs病例有早产和低出生体重儿的较高风险，可能会影响个体远期健康发育，增加远期社会经济成本。如超声诊断TRAPs后，16周前即开始进行预防性的胎儿宫内治疗，尤其是超声引导下激光消融技术（证据等级：2-），泵血儿生存率较高，约73%~91%，且有较好的妊娠结局，新生儿出现低出生体重和早产等风险较低。但如早于13周前进行宫内治疗，泵血儿死亡风险增加。因此，主要针对于Ⅰb期及以上或体重比大于70%的病例，手术时机大多选择在15~26周。无论选择何种手术指征和手术时机，建议临床医生充分考虑个体化治疗因素，注意保守治疗过程中可能发生的泵血儿死亡风险以及保守成功后出现新生儿低出生体重等风险（证据等级：2-，推荐等级：D）。

　　5.2.3    选择性减胎术的手术方式    尽管TRAPs的胎儿宫内治疗经历过了许多尝试，但目前认为有效的宫内治疗手段主要是选择性减胎术，并且主要的治疗减胎术包括：胎儿镜下脐带电凝或者结扎减胎术、射频消融选择性减胎术、微波选择性减胎术等等。各种减胎术的目的都是阻断泵血儿对于无心胎的血供，并且各自存在优缺点。其中，胎儿镜手术虽然具有操作空间更大，应对宫内复杂环境能力更高的优点，但是对于人员素质和设备要求较高，并且对于胶质严重的脐带治疗效果不理想，并且术后出现早产胎膜早破的风险稍高。一项针对胎儿镜脐带电凝术和射频消融减胎术对比的研究显示：胎儿镜减胎的手术成功率约为70.7%，未足月胎膜早破（PPROM）的发生率为20%~30%。射频消融减胎术的手术成功率为85.2%，胎膜早破的发生率为13.7%。因此，目前认为射频消融选择性减胎术是现阶段较为理想的治疗方案之一（证据等级：2++）。此外，近些年不少研究者尝试使用超声引导下激光消融来进行宫内干预，泵血儿的存活率在70%~90%左右。相较于射频消融，激光消融32周前PPROM发生率更低，约是射频消融的1/3；且如在16周前进行激光消融治疗，泵血儿也有着较低的早产率、较高的生存率和出生体重等妊娠结局，并且对于孕早期TRAPs的治疗可能更具优势。但仍需更大样本的数据支持（证据等级：2++，推荐等级：B）。目前对于TRAPs选择性减胎方式的选择，仍需结合具体病例综合考虑，需要根据术前评估的结果选择不同的方式，例如如选择在更早的孕周进行介入治疗，可能需要选择超声引导下激光凝固治疗。对于胎盘遮挡严重的较大孕周病例，则可能需要选择胎儿镜脐带结扎治疗，并且还需综合考虑本单位的人员和设备情况（证据等级：2++，推荐等级：B）。但值得注意的是，TRAPs的宫内治疗指征和时机选择仍然缺少大样本的数据支持，有待进一步探索研究。

　　6 再次妊娠复发率TRAPs中泵血儿染色体异常的发生率可达9%，如21-三体综合征、Klinefelter综合征等。因此，对于TRAPs病例，建议完善心脏超声及胎儿染色体检查。此外，尚未发现TRAPs与再次妊娠有相关性（证据等级：3，推荐等级：D）。再次妊娠发生TRAPs的研究目前尚少，目前仅见Kanasugi等报道的日本1例连续2次行辅助生殖技术妊娠均并发TRAPs的病例，但辅助生殖技术是否会影响该疾病的发生，尚缺乏临床与基础方面的相关证据（证据等级：3，推荐等级：D）。

　　7 伦理问题虽然选择性终止多胎妊娠的伦理问题与单胎妊娠相比较为复杂，但对于TRAPs的宫内治疗而言，在明确诊断的条件下，由于无心畸胎不具备存活可能，而其存在将会持续影响正常胎儿的循环功能，对正常胎儿的预后造成威胁。因此，对于无心畸胎实行选择性减胎术是符合产科伦理要求的（证据等级：1+，推荐等级：B）。<sec