有没有人来给我科普一下双盲是怎么回事？

　　我想卖药，对药企和卖药的人的意义有多大？

　　抱歉是信中医的（当然也承认除了北京广州浙江有红外线体质分类的设备试点，其他地方的中医误诊率是多少不好说……），双盲理论上算金标准，实践上美国法律法规看似对药物双盲要求严格（大概是从1976年以后才严格），可也有大概2008年之前没有强制数据公开法案，有可能隐藏不理想的实验组数据的问题（恐怕还有人以为任何药物的双盲实验结论，都是可以100%或99%重复的吧？），对手术疗法的双盲要求恐怕就更稀烂了，慢慢说。

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　　双盲分两种，一种叫阴性双盲，一种叫阳性双盲；阴性双盲的对照组是“同态”安慰剂，阳性双盲的对照组是“同态”传统药物。

　　什么叫同态？譬如两个实验组，一组用了片剂的药物，另一组只能用片剂的安慰剂或传统药物。

　　在BBC纪录片，曾经介绍过一种奇特的现象，就是止疼药安慰剂，大片比小片的效果好，而胶囊的比大片的效果好；还有印象中蓝色的胶囊，好于红色的胶囊。安慰剂的魅力_BBC_腾讯视频

　　所以其实一个药过了双盲实验也不等于它就一定强于所有的安慰剂。

　　在该纪录片中就说过肠易激综合症患者（容易便秘或腹泻），有些吃真药吃出抗药性的，吃安慰剂胶囊有63%好转，用拿胶布粘住的伸缩牙签做假的针刺穴位43%好转，假针刺加医生多说话20分钟也是63%好转。可惜没有实验假针刺加多说话加假胶囊多少好转。

　　（这片子里还提到有实验者停止服用安慰剂胶囊会反弹，被告知是安慰剂后，再服用，依然能好转，停服依然会反弹。可惜实验结束后就不再提供安慰剂胶囊了，她们说愿意买也不行，不符合伦理道德规范，这个事情也是蛮奇特的。

　　由此看安慰剂效应不一定是知情就无效，只要完成一个吃药的仪式动作就比什么都不做强。）

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　　另外阳性双盲实际上要更复杂一些，两组都要吃安慰剂，实验组吃实验的新药加传统药的同态安慰剂，对照组吃新药的同态安慰剂加传统药。

　　如中成药胶囊就有做阳性双盲的：

　　芪参益气滴丸（3505人阳性双盲，心梗中风发生率3.67%替代阿司匹林的心梗中风发生率3.81%）

　　（这个有人就老扯价格贵出去20倍，没意义……但要是有吃几种西药恰好过敏的人呢？还有说中国临床试验中心搜不到的……这个全球有十几个临床试验注册中心，有些药为了出口是去国外注册的，而中国临床试验中心网站开办比较晚了……可惜不清楚在外国实验登记中心搜索时的关键词是什么。）

　　参松养心胶囊抗心律不齐（200人阴性双盲有效率33.7%，安慰剂16.9%；或700人优效有效率28.5%，美西律21.1%）

　　稳心颗粒抗心律不齐1200人阴性双盲有效率83.8%，安慰剂43.5%

　　心速宁胶囊800人按中成药2比美西律2比安慰剂1双盲（中成药好转率65.85%，美西律63.1%，安慰剂27.27%）

　　莲花清瘟244人H1N1阳性双盲（莲花69小时缓解发烧等症状；达菲85小时）

　　法律上，I期双盲是30到100人，II期是100到300人，III期是300到3000人。不过如果生物统计学统计出来某种效果差异要更多人，那么也需要做更多人的，疫苗现在普遍要10万人。

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　　双盲实验最后是要统计主要终点和次要终点的，主要终点可能是死亡率，也可能是症状完全治愈率；次要终点可以是半数症状好转率（如患者有8个关节经常痛，服药后一半关节不痛，一半关节痛，可以算半数关节止痛），也可以是症状消退时间。

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　　然后两组症状有差异后，用一套只能用计算机去处理的很复杂的统计学算法，去计算P值，我理解就是该事件的偶然发生率，P<0.05就算是有统计学显著性（此事件偶然发生率小于5%，新闻媒体就会说是有效），反之是没有统计学显著性。

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　　那么，过了双盲实验，一定是是实验组100%痊愈，或者99%痊愈，对照组0%或33%痊愈，p=0.001或更小的优秀吗？非也非也。也可以是实验组25%好转，对照组17%好转，p刚好小于0.05的合格啊~~

　　（实验组25%好转，对照组17%）美药管局批准一款“女用伟哥”药物上市-新华网

　　另外，成功的药物双盲实验，在多次重复后，一定效果波动很小吗？也不一定。

　　74个抗抑郁药实验，合计涉及12000人，公开的看九成四的结论有效，合并不公开的勉强是五成一有效。

　　94%公开实验都显示抗抑郁药有效，但统计只备案不公开的实验的结论，合并计算后51%的实验是有效，可能也就是几个百分点的有效率差异。今天医生们所做的事，会有多少被证明有效？-德劳因·伯奇-观察者网

　　这是为啥？因为2008年以前美国压根就没有实验统计数据强制公开法案！这是另一个新闻里涉及的一个论文提到的：

　　120万人的流行病学统计分析认为高胆固醇不导致心脏病~~医学界有不同声音--人民健康网--人民网

　　这个论文主要是批判他汀那类抑制胆固醇来预防心脑血管疾病的药物，实际上是利用了2008年以前数据不需要公开的FDA潜规则，只筛选了实验结果是有效的实验进行报道，而对实验结果是无效的实验隐瞒的情况。

　　批判他汀药物有效性数据被筛选过，动物实验减少胆固醇有致癌可能等等的论文：Full article: LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature

　　类似的还有一个美日合资的老年痴呆药物，一组实验结论是疗效有统计学显著性，另一组实验结论是，略微加重了病情（实验组的恶化情况比对照组还略多，不知道是不是随机分组的时候，一组里面的日本人少，另一组里面的日本人多，基因差异较大所致？）：

　　治疗老年痴呆药物一个实验有显著性，一个实验有不良反应，采纳了前一个？FDA最新决定引发争议_《环球科学》（“科学美国人”中文版）【唯一官方网站】

　　后来先用快速审批通道上市，要求以后再补充数据的~~

　　所以啊，如果是像疟疾那样的病因清楚，就是外部感染类的疾病，且又由于疟原虫可以欺骗免疫系统，基本上除了全球平均1800分之1的镰刀贫血症患者（非洲部分地区可能40%到50%）不可能自愈的，那么光是验血看疟原虫转阴率就能看出效果，双盲或不双盲无所谓，不盲也能看出来药物是否有效。

　　如肯尼亚搞的类似青蒿截疟丸的青蒿全草干粉片，同情用药治疗了18个青蒿琥脂或青蒿素A加奎宁系药物治不好的患者，治好了，那就是有效，无所谓双盲不双盲的~~

　　青蒿干粉治好了18例青蒿琥脂或青蒿素联合疗法都无效的患者：Artemisia annua dried leaf tablets treated malaria resistant to ACT and i.v. artesunate: Case reports - ScienceDirect

　　但如果是病因不明的内分泌失调等原发性疾病，双盲的百分之几好转了，略大于对照组，p值刚好小于0.05的结论，也只能对那个批次的患者有效。真实世界的患者的基因分布，肠道菌群组成，生物钟等边界条件是否和那个批次的患者一致，能否取得同等效果也不好说。

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　　双盲规则可能1966年左右开始广泛被FDA使用，1970年变成指导规则，1974年FDA获得立法权。1976年美国审计部门发现之前的IRB（技术审查委员会）批准的研究85%存在不合规（数据造假等）。

　　20年磨一剑，FDA临床实验监管始末-微信文章-仪器谱

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　　这个时间点和美国新医疗器械在纪录片《尖端医学的真相》里说的1976年以后才要求有一组实验（PMA？），或者和以前的获批医疗器械有等效关系（510K？）靠近，估计是可信的。

　　该纪录片文字版：Karen：尖端医疗的真相

　　视频版：尖端医疗的真相2018.HD720P.中文字幕

　　该片批判了美国的手术疗法的双盲或非盲对照试验，术后不良反应跟踪要求稀烂的现状，如：

　　35：42秒，片中说有个用了弹簧避孕器的人组建了个脸书小组，在15分钟里众筹了900美元，从一个私人公司那里，买下了FDA在2002年批准通过弹簧避孕器Essue的录像，发现很多问题，如金属过敏者植入这个会怎样？穿孔问题怎么办？厂家代表都没有回答。

　　然后有人问如果10年后出问题怎么办？最后居然是有人说，然后会有私人侦探找到我们每一个人，问我们为何允许其审批通过？然后全场都是一片笑声。

　　这个受害者代表说，她真没想到FDA专家居然会用一个笑话来回应这么严重的问题？

　　且这个人介绍她发现PMA实验往往只有一次，人数少很多，50到100人的实验都有可能。且不一定有对照组！

　　不过这个避孕器搜了下是有439人观察统计的。

　　拜耳避孕器（形似弹簧的）Essure，用户75万，死亡303人(10万分之40.4)，比10万分之4的手术（消毒不彻底？）死亡率更高，刺穿其他器官等不良事件报告16373例(2.18%)，比1.6%的手术并发症发生率更高。但是对拜耳的起诉都被驳回。医保价格1100美元，比510美元的结扎手术更贵。一年怀孕率4.6%，比结扎手术0.55%更高。美国版数字报-拜耳避孕“神器” 逾万女性受害

　　Essure那个还有后续，受害者代表，Essure Problem脸书小组的创始人说有其他受害者发来X光照片，说自己被植入了不止一个Essure，因为第一次植入失败掉到子宫里了，居然会有植入更多个的补救搞法。

　　拜耳的器械销售代表会建议这样做。

　　有些弹簧破碎了，造成自体免疫反应，导致关节炎，使得这个小组创始人光关节手术就动了3次，还有人还是怀孕了，不过破碎的Essure碎片又杀死了早产儿，导致了伦理悲剧，片子里就有300例的统计。

　　1:11:56，又去讨论essure了，里面提到了PMA测试细节，说问测试者感觉如何，测试者说疼，但不知道疼从哪里来的，结果就替测试者选了Excellent（极好的）？！

　　或者问测试者是否满意，测试者说不满意，但问测试者是否怀孕，测试者说没有，结果就说没怀孕必然满意，又选了Very Satisfied（非常满意）……也就是说拜耳的工作人员在做调查时只跟踪12到18个月也就算了，还故意扭曲测试人员的回复。

　　乃至直接划掉测试人员反馈的疼痛记录，说没有报告疼痛。并告知测试人员临床试验就是这样做的。

　　影片里说用Essure避孕失败的概率比结扎高7倍。

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　　42分22秒，为了治疗压力性尿失禁，强生让患者使用【聚丙烯树脂纤维压丝编织而成，上市成本约25美元，但售价约2000美元】的网片，部分人刺入器官后产生慢性疼痛……甚至会划破丈夫的生殖器。

　　而要取出网片很难，因为会发生断裂，可能19次手术也没有取干净？

　　国内还有转载一些外国医学组织的论文，说FDA 2008年发的网片并没有相对于传统手术提供更多溢处，反而令患者承担更多风险的结论过于严苛的……

　　https://www.doc88.com/p-3827118539274.html?r=1

　　可是对于不幸处于持续慢性疼痛的患者来说，她们真就是不可逆的要处于碎片取不干净的状态。

　　终身携带尿不湿的痛苦应该比这种痛苦小得多。

　　加州要求强生支付3.44亿美元罚款，因为没有警告此类风险。https://baijiahao.baidu.com/s?id=1657207636339071309&wfr=spider&for=pc

　　澳大利亚700人起诉强生：

　　https://med.sina.com/article_detail_103_2_28958.html

　　中医治疗压力性尿失禁用了电针刺穴的方式，实验组通电，对照组没有通电。

　　电针组平均1小时尿垫试验漏尿量为8.2g（降低值为9.9g），而假电针组为16.8g（降低值为2.6g）。

　　《JAMA》：针灸可有效治疗女性压力性尿失禁

　　但这个就被中医黑们说对照组没通电，不是盲法，所以必然是安慰剂效应~~哈哈哈哈，那么往阴道里塞个可能破损的塑料网，对照组用了啥玩意做安慰剂模拟的？甚至有对照组吗？

　　中医电针灸如果实验组提插捻转，对照组不提插捻转估计也要被指责接触医生时间长有安慰剂效应，或者有交流产生语言安慰剂效应了，就是塞塑料网没有安慰剂效应对吧？

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　　1:03:27，开始讲达芬奇遥控机器人手术技术，理论上这个是消除医生的手指颤抖从而提高手术成功率的。但被采访的医生说为了提高销量，并没有让操作者去真的进行9周的系统化学习，而是在一头猪身上练手，再在其他医生监督下做一次手术，回答十道选择题，就可以单独做手术了？！

　　数据里说女性通过达芬奇遥控机器人做手术，阴道末端断裂（缝合不严密？）的概率高出3到9倍。

　　国内也有因为这个手术机器人导致患者死亡的，最后也是扯皮来回打官司。

　　“手术机器人”医疗事故责任问诊_独家_民主与法制网 国家一类新闻网站

　　可惜因为战乱等原因，中医古代能做肠吻合术等手术，后来反而是失传了，只能从出土文物证明有过手术能力（(历史上有什么遗祸千秋的决定？ - 知乎）。

　　有点好奇手术机器人怎么双盲？做一个假的机械模型让患者在麻醉前看到以为自己在用遥控机器人动手术？但医生也知道自己是真人啊~~

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　　片中还介绍了PMA和510K，前者是说一个医疗器械上市需要做完整的安全性和有效性评估，后者是说一个医疗器械的安全性和有效性大约和一个通过PMA的器械等效就可以上市。

　　通过PMA测试的设备大概占总设备的2%。

　　假设一个通过PMA的设备最后被发现某种问题下架，并不会导致约等于它的510K设备下架，FDA不负责审批前一个设备下架后是否要连带下架其他约等于它的设备。

　　举例是说一个医生自己的关节磨损较大，换了一个钴铬合金关节，然后精神失常，单手发抖，老重复以前的话，有一次居然在酒店里乱写乱画毁了一个房间，最后血检钴超标100倍，金属关节发生了钴析出，所以可能是产生了钴中毒。

　　这个医生非常有道德感，他找了24个患者都是移植含钴关节后产生记忆力下降，手乱抖等问题的，做脑部检测发现有异常。这个医生自己改换了塑料和陶瓷组合的关节后，精神失常单手乱抖的症状都消退了。

　　他也让这些病人改换了关节，然后也使得其症状消退，病人们说以前看过其他医生那些症状，不是被误诊为帕金森综合症就说是年纪大了自然发生的问题。

　　经济合作组织提供资料说全球有1000万人都安装了含钴的金属关节，其中只有一部分被厂家召回，且美国也没有彻底禁用所有含钴的金属关节产品。

　　髋关节置换术后钴中毒相关机制研究进展 - 百度学术

　　片中介绍几条自保经验：对植入物类手术要多做调研；对有风险的手术要多询问他人意见；对（遥控机器人？）手术的主刀医生要问他有多少次手术经验？让家人和朋友多为你发声。

　　在http://openpaymentsdata.cms.gov可以查到某个医学和医疗器械企业之间的经济往来。

　　那个钴铬髋关节原来也是强生公司生产的，他们拒绝出境接受采访，和其他几个公司一样。然后他们回复说片子里的内容是不实消息，强生现在正在被6.5万名钴铬关节置换术的钴中毒患者和网片慢性疼痛患者起诉隐瞒风险。

　　拜耳的那个Essure在欧盟被要求退市，不过在美国还允许销售只是要告知有可能发生严重不良反应（到2018年），拜耳还是说Essure利大于弊，拜耳第一批的实验者中的那个护士在片中说也感到了关节疼，2014年已经取出了Essure。

　　好像有一段提了只有部分不良反应被器械公司上报给FDA，是3%还是4%？忘了。

　　豆瓣里有人说是预计3%到4%，没写是在视频第几分第几秒。

　　https://movie.douban.com/subject/30234901/reviews?sort=time&start=20

　　因此对于所谓的西药副作用清楚我也纳闷，说这话的人怎么来的信心？

　　欧盟可能是2001年时才有药物警戒强制上报不良反应法案。药物警戒 | 我国与欧洲、美国、日本药物警戒制度的比较

　　药物警戒制度早期只是说副作用和不良反应可以上报，没有说不上报违法。普通人要起诉大型制药公司因为没有钱投资大型双盲或非盲对照试验，举证都是困难的。

　　而大型制药公司可以投资很多个实验，只公开报道效果好副作用和不良反应少的那几组，轻松可以完成举证。除非有别的国家也做了不良反应验证试验，才容易低成本找到证据：

　　像普渡制药隐瞒奥施康定这种半合成鸦片成瘾性就瞒了快20年才被大规模起诉了（估计是想学拜耳，发明海洛因卖20年快速发展，海洛因是谁发明的 - 百度学术）

　　本世纪最大医药丑闻：晚期癌症“救命药”成为美国“乡村海洛因”_《环球科学》（“科学美国人”中文版）【唯一官方网站】

　　GSK隐瞒抗抑郁药有自杀率反而增加的问题也瞒了好多年的。

　　GSK抗抑郁药或致患者自杀 该药中国有售-中国搜索报刊

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　　懒得吵，设定为我关注的人才能评论了。

　　其实双盲主要是针对一个疾病有较高自愈概率，且自愈时间也比较快的情况的……但个人感觉这类病穷人恐怕更多愿意的是自己扛，未必会去看。

　　真要是难自愈的病，如慢性肾衰竭，或者会死亡的病，就是空白对照也有意义。

　　实验组30人中西药一起用，治愈2，好转24，无效4，总有效率86.7%；对照组30人只用西药治愈1，好转20，无效9，总有效率70%，P<0.05有统计学显著性。大黄附子汤灌肠治疗慢性肾功能衰竭30例 - 道客巴巴

　　100人对照，都有西药，实验组有30克炮附子版破格救心汤，有效率88%，死亡8%；对照组有效54%，死亡24%，p=0.01，有统计学显著性。中西医结合治疗急性心肌梗死并心源性休克100例_爱学术

　　（当然前提是没有数据造假。补充下，大样本随机分组有意义，避免实验组年轻人太多占便宜之类的；多中心也有意义，涉及多地不同肠道菌群样本，以及不同民族、地区基因样本。

　　其实最好是多国，甚至是意识形态互相敌对的国家的重复验证，普通的多中心一样可能隐瞒不理想数据，反正都是巨型药物公司才有钱投资，已经反复说过了，2008年以前隐瞒不公开不理想数据是可以的，只备案不公开不违法，西方鼓吹非公务员法无禁止皆可为，所以私人寡头公司可以为所欲为。

　　公务人员法无授权不可为，所以反而他们的公务人员2008年以前要去查询只备案不公开的数据，再给公开了说不定还涉嫌无授权执法什么乱七八糟的。

　　我个人觉得没有前例的事情，最好来一次随机抽样众裁，但不清楚陪审团那套玩意，是不是创建出来的判例法都只适用于一个州？要创建全国性的判例法必须是议会议员讨论？结果议员们都要拿大公司筹办的竞选基金会给的政治献金什么的才能做得起竞选广告，结果就是很难改善监管性立法？

　　甚至配合法律没有追诉权等其他制度让大公司随便钻漏洞？尖端医疗的真相里面好像说特朗普执政时期，甚至搞了啥增加一条监管法律必须废除两条监管法律的奇葩制度？简直吐血。）

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　　补充一下，为啥实验中的不良反应数据可以被隐瞒，因为FDA在用外包专家当临时工~~然后这些外包专家在事后会接受药厂的学术捐款，声明指定某某专家决定如何花，他们在这个过程中给自己多开点奖金工资什么的能做账就行……这种大概类似信托腐败？《Science》有篇论文讲这个的：

　　Hidden conflicts? Pharma payments to FDA advisers after drug approvals spark ethical concerns | Science | AAAS

　　前面提过的尖端医疗的真相那个记录片里说得更惊人，就是说投资拜耳那个有风险的避孕器的基金的主持专家，已经当上了FDA的局长，大概是捐钱给特朗普竞选后得到的报酬吧。

　　所以欧盟都下架的这个避孕器美国依然允许销售。这种现象西方现在的经济学、政治学专家叫它监管俘获。

　　也就是说信托腐败+监管俘获，最后连FDA的管理层都逐渐被药厂收买了都有可能……高层都已经变质了，其他底层的技术人员还能有多严谨就更难说了。