新药研究与开发技术

　　药品的研发、生产、流通、使用四大环节构成了现代医药产业链，而药品研发在医药产业链中的地位举足轻重，引领着医药产业发展的良性循环。

　　新药研发系指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，包括先导化合物的发现研究，以及充分验证候选药物安全、有效且质量稳定可控的开发研究两大阶段。

　　新药研发课程知识内容错综复杂，其结构主线：

　　①二大阶段，指研究过程分为发现研究和开发研究两大阶段，主要是由先导化合物到候选药物，再到临床候选药物，直至上市新药的转化研究过程；

　　②三级层面，指研究方案分为临床前研究、临床试验及上市监测三级层面，其区别在于研究对象类别（体外、动物模型、正常人体、适应证患者）及其数量不同，由此逐步推进新药研发进程；

　　③四项内容，指新药研究分为药效学、药动学、毒代学、工艺及质量研究四项内容，目的是发现或验证新药的有效性、安全性和质量稳定可控性等。

　　进入生命科学后基因组时代的21世纪，科学家开始从大量的基因测序结果中寻找和发现新基因，深入研究它们的功能及其调控网络，并通过生物信息库、化合物信息库以及芯片技术等提高新药研发的质量和效率。目前已从过去大多被动、随机和偶然的新药发现，转变为主动的、以明确目标及靶点为依据的新药设计与开发。

　　现代新药创制涉及生物医学、药物化学、药理学、临床药学和计算机科学等诸多体系，体现着多学科交叉渗透、高新技术集成的前沿成果，是相关领域科技人员相互协作、共同完成的一项系统工程。

　　药物广义上分为天然药物与化学合成药物。人类对天然药物的认识和使用发祥于四大文明古国。1899年，第一个人工合成的化学药物阿司匹林作为解热镇痛药上市，表明人类可用化学合成的方法改造天然化合物的化学结构、研制出更理想的药物，同时宣告“药物化学”的诞生。

　　定量构效关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构效之间的量变规律，从而为发现先导物、创制新药提供依据，至今仍是计算机辅助药物分子设计的重要理论基础。

　　纵览现代药学发展历程，药物创制经过三次突破性飞跃。第一次从20世纪初至中叶，针对各种感染性疾病，以磺胺药、抗生素的发现和使用为标志。第二次从20世纪60年代开始，新药研发转移到治疗各种非感染性疾病上来，发现了受体拮抗剂、酶抑制剂等，以β-肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔、H2受体拮抗剂雷尼替丁等为代表性药物。第三次从20世纪70年代开始，各种基因工程、细胞工程药物的出现，使生物大分子活性药物广泛应用于临床，产生了人生长激素、胰岛素、干扰素等生物技术药物，开创了对恶性肿瘤、遗传性及各种疑难病症进行生物治疗的新时代。

　　分子生物学贯穿于新药研发的基本原理之中，它阐明人类许多疾病的根本原因与人体的基因有关。基因上一个碱基的突变影响蛋白质合成的某个氨基酸，引起某些酶、受体、离子通道的变异和缺陷等错误而发病。人类基因组3万～3.5万个基因中，估计约5000个基因产物可能成为潜在的药物靶标。迄今已应用的药物靶标约500种，包括受体、酶、信号转导分子等，开发成功的药物约在2000种以上。

　　分子药理学（molecular pharmacology）是新兴交叉学科，研究药物分子与生物大分子（如离子通道、受体、酶、DNA或RNA等）间相互作用及其规律，与传统药理学的最大区别就是从分子水平和基因表达的角度去阐释药物作用及其机制。基因组药物研制流程

　　从具体技术上讲，基因治疗的成败取决于对基因功能及其与疾病关系的了解、携带基因的载体以及选择相关的适应证。而从治疗策略上讲，系通过基因置换、基因修复、基因修饰、基因失活、免疫调节等，纠正病体缺陷基因或辅助机体抵抗疾病。当然，人类距离真正基因治疗的目标尚有较远路程。

　　新药研发是指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，历经新药的发现研究和开发研究两大阶段，包括先导化合物的产生与优化、候选药物的临床前和临床试验等诸多研究内容而完成新药创制。新药研发的基本过程

　　新药发现主要依托生命科学研究基础，通过各种途径创制先导化合物；新药开发则对候选药物的应用价值进行科学评估，并要求研究方法的合法规范化。前者属于药物化学研究的范畴，目标是确定候选药物；后者分为药理、毒理和药学研究，目的是验证候选药物有效、安全且质量稳定可控。按照现代新药研发规律及法定程序，可将其过程归纳为以下四个发展时期。

　　1.先导物的产生与优化

　　先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型或模型化合物，它是经各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性且结构新颖的化合物。天然活性成分的提取分离、药物分子的合理设计、组合化学的合成方法等成为产生先导物的重要途径，而传统或经典的新药发明案例，对于现代新药发现研究颇有启示和借鉴意义。

　　2.临床前研究及新药研究申请

　　新药开发研究是验证候选药物有效、安全、稳定、质量可控，直至获准生产上市的研究过程。开发研究分为临床前和临床试验两个研究阶段，应参照国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）发布的相关技术指导原则及指南进行。

　　临床前研究也称非临床研究，包括药学和药理毒理学研究两方面内容。前者主要指工艺和质量研究；后者系使用适宜的基因、细胞、组织或整体动物模型代替人体进行的药理、毒理试验，对候选药物从实验室研究过渡到临床研究不可或缺，所获得的安全性和有效性结论则用来决定是否值得进行以人体为试验对象的临床试验。

　　临床前研究为临床试验必备的前提条件，其中的安全性评价应执行《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice，GLP）。GLP是有关非临床安全性评价研究机构运行管理及其研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求，以保证各项试验的科学性和试验结果的可靠性；GLP为国际上新药安全性评价实验室共同遵循的准则，也是新药研究数据国际互认的基础。

　　临床前研究完成后，可提出新药研究申请（investigational new drug，IND），经NMPA核准并获得《药物临床试验通知书》之后，才能进行新药临床试验。

　　IND的内容包括确定的临床试验方案、临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等。新药临床试验在批准后3年内实施，临床试验期间至少每年需向NMPA提交一份进展报告并得到准许。

　　3.临床试验及新药申请

　　新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，均应遵守《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinic Practice，GCP）。完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验后，可提出新药申请（new drug application，NDA）；NDA包括临床试验总结报告以及统计分析报告等。如果研究及试验数据等能够充分证明药物安全性、有效性和质量稳定可控并通过综合审评后，NMPA核准、颁发《药品注册批件》及附件，新药即可生产上市。

　　4.新药上市监测

　　新药生产、上市后，尚需考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群（临床试验前三期被排除在外的老人、儿童、孕妇等）中使用的利益与风险以及改进给药剂量等，即Ⅳ期临床试验。Ⅳ期临床试验是与同类型其他药品在安全有效性和药物经济学等附加值方面的益处相比较的过程，可以认为是新药研发的最后阶段。现代人类的疾病谱

　　新药上市后真正盈利品种仅为总上市药物的30%

　　一类新药从初筛发现到批准投产上市，美国一般需要10～15年时间，我国也要6～10年的时间。新药的常规研发周期

　　能够进行临床前研究的先导化合物少于5%，仅有2%符合临床试验要求，但进入Ⅰ期试验的临床候选药物80%会在上市前被淘汰。在新药审批完成之前的研发过程中，总留存率约在1/5000。在美国，一个拥有知识产权的新药平均耗资8亿～10亿美元，而制药公司要保持创新潜力还需至少每年1亿美元的投入。

　　新化合物的专利保护期为20年，扣除研制时间，新药上市销售期限一般为7～8年。期满后就会失去市场排他性地位，原研药的盈利空间会因为非专利产品的上市冲击而不断被压缩。例如，每年为制药巨头辉瑞带来百亿美元收益的立普妥，2011年11月失去在美国的专利保护，再加上络活喜、万艾可等其他畅销药的专利相继到期，辉瑞营收来源由此缩水70%以上。

　　新药研发的最根本利益在于提升人类的生命水平和生存质量。

　　受到专利保护的原研药产生高额垄断利润，是药企最核心的竞争力，并推动其持续良性发展。

　　国际上通常把年销售额超过10亿美元的品牌药称为“重磅炸弹”级药物；其主要特点是针对常见病和多发病、适应人群广泛，引领国际主流药品市场。

　　大型制药公司为了维持其发展，每年都要推出2～3个“重磅炸弹”级新药。

　　构建药物化学结构是创制新药的基本思路。先导化合物（lead compound）是指经各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性且结构新颖的化合物。一般而言，先导物常因其活性不强、选择性低、吸收差、毒性较大等缺点，不能够直接药用。但作为一个新的结构类型和线索，通过改变或修饰结构进一步优化，就可能获得符合要求的候选药物（drug candidate）。

　　随着生命科学的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等技术方法被广泛应用到新药发现研究之中，由此诞生了药物分子设计学。药物分子设计（molecular drug design）通过科学的构思和策略，构建具有预期药理活性的新化学实体（new chemical entities，NCE），目标是在相关理论和技术方法指导下，发现与优化先导化合物。

　　配基（ligand）是指能够与受体（receptor）产生特异性结合的生物活性物质，包括激素、神经递质、细胞因子和信息分子等内源性以及药物等外源性生物活性物质。配基与生物大分子在特定位置结合后，可导致整个受体分子构象改变并产生生理活性。受点（binding site）即配基与受体结合的关键部位。

　　靶点是指能够与药物结合并产生特定药理效应的生物大分子，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内，包括各种内源性物质与细胞上识别部位结合的受点。

　　创制新药，首先应确定防治疾病的目标，再选定药物作用的靶点。人体的病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。靶点类型主要有受体、酶、离子通道和核酸等。

　　药物与受体结合后形成复合物，使受体激动产生信号传递至效应器以产生生物学效应的物质称为受体激动剂（agonist），并且激动剂的活性强度正比于受体被结合的量。

　　药物作用的靶点

　　（1）受体靶点

　　指生物体细胞膜上或细胞内能选择性地与相应递质、激素、自体活性物质相结合，而且可以产生具有特定效应的生物大分子物质，主要是糖蛋白、脂蛋白、核酸或酶的一部分。

　　受体可分为细胞膜受体和细胞内受体。

　　受体的功能包括两个方面：一是识别特异的配基信号分子并与之结合，通过受体与信号配基分子的识别，使得细胞能够在充满无数生物分子的环境中，辨认和接收某一特定信号。二是识别和接收信号，准确放大并传递至细胞，而开始一系列细胞内的信号级联，产生特定的细胞生物效应。

　　（2）酶靶点

　　（3）离子通道靶点

　　（4）核酸靶点

　　对肿瘤、病毒等基因表达环节（复制、转录、翻译等）进行阻断，或通过抑制肿瘤、病毒等有害蛋白的合成，即是调整或关闭导致疾病产生的酶和受体的合成来达到药物设计、治疗疾病的目的。

　　药物分子与受体相互作用除静电作用以外还包括共价键和非共价键，非共价键包括离子键、氢键、范德华力等。

　　药物因不同的结构，而产生不同的药效。影响药物产生药效的主要因素有两个方面：药物到达作用部位的浓度以及药物与受体的作用。

　　药物分子结构设计根据受体-配基作用原理，寻找和设计药物分子。

　　合理药物设计方法包括直接药物设计和间接药物设计两种方法。

　　直接药物设计又称为基于受体的合理药物设计，一般指应用由X 射线衍射（x-ray diffraction，XRD）、核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）或分子模拟（molecular simulation，MS）等检测手段提供的受体分子的三维结构信息，来辅助寻找、设计能够与之发生相互作用并调节其功能的小分子化合物的过程。

　　计算机分子模拟技术辅助药物设计成为合理药物设计中的重要工具。通常在通过XRD技术或多维NMR获得受体分子结合部位的结构后，就可以采用计算机分子模拟技术分析结合部位的结构，然后运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子结构，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，就可以发现新的先导化合物。

　　计算机分子模拟技术辅助药物设计是药物设计发展的一个新阶段，对基于结构的药物分子设计具有较大推动作用，此方法仍然存在一些问题亟待解决，如蛋白质受体三维结构的真实性问题；设计出来的药物分子能否顺利地化学合成以及合成的成本问题；药物在体内的稳定性问题以及药物的毒副作用问题。但是，它为新药开发提供了一种新的思维模式，并且可行性很强，其发展前景是非常广阔的。

　　直接药物设计方法的最大优点在于它对靶点的把控，能够迅速进行设计和优化，得到高效配体，有可能构造出全新结构的先导化合物，但是局限性在于设计的化合物在化学合成上可能存在困难，分子设计的成功率较低。直接药物设计仍属于定向合成和筛选，即使得到的高效配体与受体有很强的亲和性，一旦其生物利用度不高或者体内代谢毒性较大，也就意味着药物开发的失败。

　　合理药物分子设计在未知受体结构时同样也可以进行，通常根据间接药物设计方法，即基于配体结构的药物设计方法。这方面的研究可分为两类：一是探索系列小分子药物三维结构与活性的关系，主要有定量构效关系（3D-QSAR）；二是根据已知药物结构反推受体结构模型，如药效基团模型（pharmacophore modeling）等，再进行合理药物设计。先导物的质量要求

　　先导物的质量判断：（1）化学空间较大；（2）配体效率。

　　新药创制是将非药的活性化合物转化为专利药物，以满足安全性、有效性、稳定性和质量控制的要求。转化过程由许多环节组成，在化学方面是发现苗头（hit）及先导化合物，通过优化结构，确定一批有成药前景的候选药物（drug candidate）；在生物学方面则对其进行系统的药理、毒理学研究和临床试验评价，最终经批准上市应用。先导化合物是现代新药研究的起点，通过各种途径或者方法产生的具有某种生物活性的化学结构，最常用和最有效的获得途径和方法源于天然产物，以及合理的药物分子设计等。

　　在人类药物发展史上，主要依靠经验积累或临床筛选获得了大量的新药，原因是这种方法直接从人体试验中获取了宝贵信息，或者说通过人体试验进行了筛选。临床实践途径发现先导物极具实用价值。

　　转化医学（translational medicine）是近些年来国际医学界大力倡导的新兴交叉学科，其将基础研究、药物开发及医学实践三者进行整合，旨在打破基础研究与临床医学之间的屏障，缩短从基础研究到临床应用的时间，同时也大大提高了药物的综合临床价值。转化医学强调以临床为中心，从临床工作中发现问题、提供反馈意见，获得创新的源泉。

　　另一新药成功率较高的先导物产生途径是对已知药物进行发掘研究。

　　天然的植物、动物、微生物、海洋生物和人体内源性活性物质一直是新药的主要来源。

　　从天然产物中发现的新药，近二十年来引人瞩目的首推紫杉醇。

　　我国的药材资源丰富。仅从植物药来看，已知种子植物301科2980属24500种，现在有据可查的中药总数有6000余种，临床常用中药600～800种，由之构成的中药方剂可按其10倍量计数。中药成分复杂、疗效独特，经过人们几千年的体验和实践而保留至今，其中蕴藏着巨大的新药资源，有待深入研究。

　　天然药物发现研究中，通常的挑战是对有效成分的分离和结构解析，即在一系列活性相当的样品中决定哪一个样品值得进一步研究。这个工作应该通过系统性的优先顺序，并结合活性确证完成。

　　优先安排主要基于各种信息的组合，包括生物活性方面、文献调研结果（可以说明一个样品以前的研究情况）、能得到的可供大规模分离使用的生物体数量等。一旦一个样品的优先位置被确定后，将开始在生物分析的指导下进行纯的活性成分分离。最新的技术进展对于微量活性成分的分离具有重要意义，包括超临界流体色谱分析、毛细管电泳技术、逆流色谱分析、离心色谱分析、离心柱等技术。分离的活性化合物的结构特征，常用当前技术水平较高的波谱技术来完成，例如，各种核磁共振（NMR）、质谱（MS）及其他各种测定绝对和相对立体化学构型的方法，如X-线晶体衍射等。

　　生物评价即发现对目前相关疾病靶标有选择性和特殊生物活性的化合物，以及有效地预测体外活性、毒性和药动学。经典的方法就是建立一个阶梯式的分析方程，首先使用有相当高通量筛选能力的方法进行一级筛选，主要目的是探测最有可能成药的化合物，通常可以筛出低活性、中等活性或非选择性的样品。

　　随着分子生物学技术的出现，基于作用机制的特定分子靶标的生物分析成为基本分析方法，并迅速发展为高通量筛选，用以筛选大量的样品库。与纯化合物或通过组合化学合成的混合物相比，筛选天然提取物时十分困难。特别是天然产物的提取物大都有色而且不溶，由无数个可以相互作用（协同或拮抗）的化合物组成，因此导致假阳性的出现，这是对分析灵敏度的一个重大挑战。然后进行二级筛选，目的是确证和定量一级筛选中发现的活性物质，建立活性谱，揭示作用机制，预测体内药物特性。三级筛选（通常用动物模型）是评价有希望的化合物的临床潜力。

　　一种先导化合物的确定，应证明其通过新作用机制发挥作用，其具有所需要的药物特性。在设计、利用和解释生物分析的结果时，关键是选择靶标（治疗的、细胞的、分子的）与建立活性标准，体内生物分析的设计要参考体外试验结果。功能与结构基因组的发展、转基因技术的应用和微型化、自动化生物分析技术共同促进了对各种天然合成的产物进行生物评价的技术革命。而且，分子生物学技术的运用，如把荧光酶报告基因整合进入细胞系，以及荧光和比色分析设备的进步形成的色谱、质谱和生物分析联用技术，甚至可以实现在线生物分析。

　　随着分子生物学的发展，新药的发现开始利用基于酶或受体的分析系统来测定药物的特异性和选择性。这些发展促进了药物发现中二级学科的发展，即基于特定的酶或受体，大规模评价纯化合物或天然产物提取物的特殊生物活性。这种方法被称为高通量筛选，主要依赖于机器人和自动化操作，目前已经具有日测1万个样品的能力。使用特定酶或受体的新分析方法也在迅速发展，并且适宜于高通量筛选，使短时间内筛选巨量化合物库成为可能。当发现一种新的分析方法后，整个化合物库被筛选一次，当另一个新分析方法出现时，化合物库再被筛选一次，如此重复。高通量筛选在药物发现中具有重要作用，但必须明确药物潜在的靶标，这通常来自靶标体系基础生物学或对药物全新作用机制的掌握程度。但已知生物活性的大多数化合物并非通过作用机制而是基于筛选发现的。基于作用机制的高通量筛选还有一个不足，就是只能筛选具有特定作用机制的活性化合物，其他机制的活性化合物可能会漏掉。虽然这种方法目的明确，但在某种程度上，仍然限制了药物被发现的机会；而对于某一疾病而言，筛选结构新颖且具有新的作用机制的生物活性化合物十分必要。此外需要注意，发现的新化合物应该对整个细胞体系有效，必须能透过细胞或组织屏障。

　　药企层面普遍关注的问题是，一旦确定开发某个候选药物之后，这些天然来源的药物能否得到可靠而充分的供应。

　　随着生物化学、分子生物学、分子图形学和蛋白质结构测定技术等的发展，出现了合理药物设计与虚拟筛选，使新药研究进入了一个新的阶段。

　　国际普遍的研究情况为每10000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终可能只有1个成为新药。虚拟筛选流程

　　配合组合化学技术、灵敏的检测技术、微电子技术、自动化技术和计算机技术形成的高通量筛选（high throughput screening，HTS）是当今最为广泛和有效的筛选方法。HTS就是以分子细胞水平的实验方法为基础，以微型板为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对实验获得的数据进行分析处理，同时对数以万计的样品进行检测。

　　满足高通量药物筛选需要具备若干特点：①筛选疾病基因或其表达的蛋白，需要有完备的基因或蛋白库；②需要将检测指标转化为简便、灵敏、稳定的客观检测信号，如荧光、化学发光、放射性核素等；③需有制作快速检测微量样本的仪器，保证高通量筛选的信息能够快速准确读出；④针对短时间获得的庞大的实验数据，必须有相应的计算机硬件和软件的支持；⑤研制有自动化加样和取样系统以保证完成上千次操作；⑥还需要有数十万至上百万化合物库进行筛选。

　　反向药理学的最大特点是从药物作用机制开始研究药物作用的特点和规律。

　　反向药理学的最大优势是可以从药物作用的靶点水平，大规模地筛选药物，高效率地发现新药。

　　通常优化先导化合物的策略及方法包括：生物电子等排、前药修饰、软药设计、立体异构及外消旋转换，以及其他方法如活性亚结构拼接、局部修饰等。新药开发研究流程

　　对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、技术等进行实验研究的过程称为工艺研究，其目的是保证在产品的制备条件和参数的控制下，生产出质量符合要求的药品。

　　新药工艺研究过程包括小量试制、中试放大和工艺验证三个阶段。

　　1.小量试制新药苗头确定后即可进行小量试制研究，对实验室原有的合成路线或制备方法进行全面的、系统的改进，并提供足够数量的药物供临床前评价。小试主要是探索、开发性的工作，通过仔细研究每一步骤单元工艺技术和参数，试制出达到预期要求的样品，同时选择和确定对产品质量影响最大的关键性因素，作为制备过程中必须监控的工艺参数，才可以使产品质量得到保证。例如，对于小剂量规格的制剂工艺，其粉碎时间、粉碎粒度以及与辅料的混合时间等，对于产品的含量均匀性影响较大，均可视为工艺的关键参数。又如，在片剂包衣工艺中，片芯的预热温度、预热时间、泵的型号、喷枪数量、喷枪的分布、喷射速度、喷枪孔径、喷枪与包衣锅的角度、喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣，需要研究和确定这些关键工艺参数。在此基础上经过实验室批量合成或制备，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成或制备工艺路线。小试阶段应该完成的任务：①收率稳定，产品质量可靠；②制备或合成以及分析检验方法、条件和设备的确定；③某些设备，管道材质的耐腐蚀实验；④提出原材料的规格和单耗数量；⑤初步处理物料衡算、三废问题；⑥提出安全生产的要求。

　　2.中试放大中试是指在完成小试工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。由于实验室设备、操作条件等与工业化生产有许多不同之处，实验室工艺在工业化生产中常常会遇到问题。如胶囊剂工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性并不完全适合生产的需要，可能导致重量差异变大；对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究更为必要。工艺放大是实验室制备技术向工业化生产转移的重要研究内容，同时也是工艺进一步完善和优化的过程。故不经过中试放大的结果，不可能成功用于工业化生产。

　　中试规模一般为生产规模的1/5～1/3，研究设备与生产设备的技术参数应基本相符。中试放大的工艺研究应在GMP车间内，结合小试样品工艺研究数据，确定生产工艺的基本流程、工艺的耐用性、足够的过程控制点以及建立工艺参数操作范围等，为产品的生产奠定基础。工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好地重复生产，有效保证批间产品质量的稳定性和工艺的可行性。化学原料药制备中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查，而且要考察工人的劳动强度和环境保护；中试放大阶段对车间布置、车间面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较，最后确定工艺操作方法，划分和安排工序等。

　　中药新药的放大试验应注意以下问题：①规模与批次，投料量、半成品率、成品率是衡量中试研究可行性、稳定性的重要指标。一般情况下，中试研究的投料量为制剂处方量（以制成1000个制剂单位计算）的10倍以上。装量大于或等于100mL的液体制剂应适当扩大中试规模；以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究的投料量，但均要达到中试研究的目的。半成品率、成品率应相对稳定。中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。变更药品规格的补充申请一般不需要提供中试研究资料，但改变辅料的除外。②质量控制，中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。与样品含量测定相关的药材，应提供所有药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。

　　中试是工业化生产的雏形。采用金属或玻璃制造的小型工业器械、工业级原料等，按照实验室研究获得的最佳工艺条件进行操作，可以核对、校正和补充小试研究获得的数据。实验室中应用小型玻璃仪器和小量原料，操作简便，热量的取得和散失都比较容易，不存在物料输送、设备腐蚀、搅拌器效率等问题，而这些问题在中试时必须加以妥善解决。比如，加热和冷却必须根据需要有效控制，否则，将直接影响到中间体或成品的收率和纯度。中试放大的目的就是要设法解决“小样放大”时遇到的各种工艺问题，为工程设计提供必要的工程数据或技术经济资料，同时培养一批符合要求的技术人员。目前，工艺放大试验主要有以下几种方法。

　　（1）逐级经验放大　当放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模修正前一次试验的参数的方法。欲达到一定生产规模，按保险的低放大系数逐级经验放大，开发周期长、人力物力耗费大；提高放大系数，虽然理论上可省去若干中间环节，缩短开发周期，但相应的风险也增大，难达到预期目的。

　　（2）相似模拟放大　是指运用相似理论和相似准数概念，依据放大后体系与原体系之间的相似性进行放大的方法。

　　（3）数学模拟放大　通过建立数学模型来实现放大的方法称为数学模拟放大。

　　（4）化学反应工程理论指导放大

　　3.工艺验证工艺验证是对生产工艺及其各项参数有效性的确定过程，一般通过样品的生产过程控制和质量检验，全面评价工艺是否具有良好的重现性以及产品质量的稳定性。按照中试放大研究结果，在符合GMP要求的车间内，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点进行验证；按照中试规模或生产规模，至少需要连续生产三批质量符合要求的产品。

　　制药生产工艺类型包括提取、化学合成、生物工程、制剂4种，工艺研究的内容应紧密围绕工业化生产的关键性问题。比如，缩短合成路线、提高产率、简化操作、降低成本和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面：①选择相对成熟的工艺路线；②用工业级原料代替化学试剂；③原料和溶剂的回收套用；④安全生产和环境保护。

　　化学药物的合成要求原料易得、操作简便、反应时间短、收率高、产品纯度好、三废污染少，研究的重点是优化各步反应的合成工艺参数，以加速反应和提高收率，从而确定较为合理的合成路线。

　　为了使单元反应能加速进行并获得较高的收率，必须掌握反应原理，研究有关反应条件对反应速度和收率的影响，保证反应在适宜的条件下进行，以及反应终点的控制和产物的后处理。研究反应条件的影响时，通常采用单因素平行实验优选法、多因素正交设计优选法和均匀设计优选法。各单元反应在实际生产中的一些共同点，包括配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、搅拌状况及设备情况等，在各化学单元反应中千差万别，变化很多，又相辅相成或相互制约。

　　中药及天然药物工艺研究，即运用现代工业化生产将中药材饮片或天然药物提取制成一定规格制剂的研究。根据NMPA工艺设计原则，一般工艺设计按中医药理论和临床治疗作用的要求，分析处方内容和复方各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质及药理作用的研究结果，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合剂型制备上的要求，进行提取和制剂工艺路线的设计和筛选。新药的制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新设备，以提高新药的研制水平。中药及天然药物的制备过程所涉及的内容繁杂、工艺路线长。为保证新药的安全性、有效性和质量可控性，需对原材料（包括药材、中药饮片、提取物和有效成分）进行前处理。这里主要介绍中药及天然药物的制剂前处理工艺的研究方法，包括鉴定与检验、炮制与加工、粉碎、提纯工艺研究等内容。

　　对药材进行必要的炮制与加工，即净制、切制、炮炙、粉碎等。

　　净制即净选加工，是药材的初步加工过程。

　　常用方法有挑选、风选、水选、筛选、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、压榨等。切制是指将净药材切成适用于生产的片、段、块等，其类型和规格应综合考虑药材质地、炮炙加工方法、制剂提取工艺等。

　　软化时，需控制时间、吸水量、温度等影响因素，以避免有效成分损失或破坏。炮炙是指将净制、切制后的药材进行火制或水火共制等。常用的方法有炒、炙、煨、煅、蒸、煮、烫、炖、制、水飞等。

　　中药提取纯化的工艺路线是中药生产工艺科学性、合理性和可行性的基础和核心。

　　广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。

　　目前正利用现代生物技术大力发展生物药物，包括生理活性物质、干扰素、抗体、疫苗、抗生素、维生素、医疗诊断制品、其他药物等，从事研究的技术领域有重组DNA技术、蛋白质工程技术、细胞工程技术、酶工程技术、发酵工程技术等。

　　制剂工艺研究在新药研发中占有十分重要的地位。药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，而且药物发挥作用不仅与其化学结构有关，还受到剂型、生物学等因素影响。

　　处方前研究主要包括：①获取药物的理化参数（熔点、沸点、溶解度、分配系数、解离常数、多晶型）；②测定与处方有关的理化性质、测定药物与辅料之间的相互作用；③掌握药物的生物学性质（药物的膜通透性，药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律）。主要剂型及其评价项目

　　片剂一般是用压片机压制而成的制剂。根据制备、用法和作用不同，主要可分为：压制片、包衣片、多层片、泡腾片、口含片、咀嚼片、舌下片、溶液片、植入片、皮下注射用片、阴道片、缓释片、控释片和分散片。

　　注射剂生产在我国医药工业的生产中占据着重要的地位。生产品种的类型主要有水针剂、粉针剂和输液等。注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。注射剂的给药途径主要有静脉注射、脊髓腔注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等五种。由于注射剂直接注入人体，所以必须确保注射剂质量，要求无菌、无热原、澄明、安全、合适的渗透压、pH值一般控制在4～9范围内、必要的稳定性。

　　药品质量标准研究程序：查阅资料→设计方案→方法研究（鉴别、检查、含量测定）→制定草案→反复试验→修订草案→编制起草说明。研究新药质量标准时应注意：①同步进行，即原料研究与质量研究同步、制剂研究与质量研究同步、工艺研究与质量研究同步；②样品要有代表性；③试验项目应设阴性、阳性对照；④质量标准的研究要有良好的重复性。质量标准中的检测项目、检测方法、指标水平都应进行细致的考察试验，各项试验数据务必准确可靠。

　　试验设计（experimental design）及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排实验的应用技术。其目的是通过合理地安排实验和正确地分析实验数据，以最少的试验次数、最少的资源和最短的时间确定生产工艺方案。其过程可分为试验设计、试验实施和结果分析三个阶段。如果试验设计合理、结果分析得法，就能将试验次数减少到最低限度，缩短试验周期，使生产工艺达到优质、高产、低消耗、高效益的目的。

　　在进行新药工艺研究时，通常采用单因素平行试验优选法和多因素正交设计、均匀设计优选法。

　　新药的药理毒理研究是对候选药物（drug candidate）进行的人体外或动物体内的安全性、有效性评价，用以确定临床候选药物，也是新药研究申请（investigational new drug，IND）的重要组成部分。临床前研究与临床研究内容相互关联

　　围绕候选药物是否具备应有的有效性和安全性，临床前药理毒理研究主要包括以下三方面内容。

　　（1）药效学　即药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）。

　　（2）药代学或药动学　即药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）。

　　（3）药物毒理学　药物毒理学（drug toxicology）运用毒理学的原理和方法，研究药物在一定条件下，对靶器官或机体可能造成的毒性作用及其机理、程度、可逆性等，为定性、定量进行药物安全性评价及安全用药提供科学依据。

　　为评价药物安全性，在实验室条件下用实验系统进行的试验即非临床安全性评价研究，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验。

　　药效学研究分为临床前药效学与临床药效学两个评价阶段。临床前药效学又称基础药效学，采取人体外或动物试验（animal trial）方法，研究新药的主要药效学和一般药理学，为后期的临床试验提供可靠依据；临床药效学的试验对象则为适应证患者，属临床研究（clinical trial）的范畴。

　　主要药效学研究主要的治疗作用。一般要求采用至少两种模型动物、两种给药途径（必须包括临床拟给药途径）、三个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照，以对药物靶标的改变能力为评价指标，对候选药物的主要治疗作用进行评价。

　　根据候选药物对药物靶标的作用结果，选择具有代表性的药效学指标。研究内容包括：①观测生理机能的改变，如新药对中枢神经系统产生兴奋还是抑制，对心肌收缩力或胃肠道运动是加强还是减弱，对血管或支气管是扩张还是收缩等；②测定生化指标的变化，如血糖、电解质、生理活性物质（如血管紧张素、前列腺素、环磷苷浓度）改变等；③观测组织形态学变化，如血细胞大小、甲状腺大小、肾上腺皮质萎缩等。

　　一般药理学试验也称安全药理学评价，研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，主要观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，即所谓的核心组合（core battery）实验。

　　临床前安全性评价（safety evaluation）即毒理学试验研究，是指在实验室（人体外或动物）条件下对候选药物进行的各种毒性试验，包括急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其他试验。

　　药物依赖性（drug dependence）是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。

　　临床前药代学是应用动力学原理与数学模型处理方法，通过动物体内外和人体外的试验研究，获得候选药物的基本药代动力学参数，阐明其在体内ADME过程的动态变化规律和特点，从而为药效学、毒理学、临床试验和药学研究等提供参考资料。在新药开发研究过程中，临床前药代学与临床前药效学、毒理学一起，构成完整的新药筛选和评价体系。

　　以化学新药为例，从候选药物的临床前研究到新药上市平均需要8～10年的时间，5000种候选药物只有5种可能进入到临床试验阶段，而最终仅有1种获准上市；平均每个新药耗费高达8亿～10亿美元。

　　新药的临床试验（clinical trial）是指任何在人体（患者或健康志愿者）进行的药物系统性研究，目的是阐明或证实临床候选新药的临床作用、不良反应及药物代谢动力学（ADME）性质，以确定新药的疗效与安全性。新药临床试验的分期

　　转化医学（translational medicine）倡导“从实验室到病床（bench to bedside）”和“从病床到实验室（bedside to bench）”的双向有效沟通的基础成果转化研究。临床药代动力学试验的基本流程

　　药品上市许可持有人（marketing authorization holder，MAH）是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。MAH是研发的主体，对药品质量和疗效理解透彻，具备生产经营和使用的监管能力，将其定位为首要质量责任人符合药品风险控制的规律。

　　MAH可以自行生产，也可以委托其他生产企业进行生产；如果委托生产，生产企业按照委托生产合同规定就药品质量对MAH负责。

　　药品名称有商品名称和通用名称之分。列入国家药品标准的名称为药品通用名称，不得作为药品商标使用。另外，申请注册商标的药品商品名称不得与世界卫生组织非专利药品的名称相同，不得与已经被撤销、更换、淘汰的药品名称相同，还不应造成医疗使用的误解或不便。

　　《商标法》规定自核准注册之日起计算，注册商标的有效期为10年，需要继续使用的在有效期满前6个月内申请续展注册；在此期间未能提出申请的可以给予6个月的宽展期，宽展期满仍未提出申请的注销其注册商标；每次续展注册的有效期为10年。

　　新药研究的投资大、周期长、风险高，对于许多中小型制药企业而言，难以依靠自己的力量开发新药，有所选择地购买他人比较成熟的药品专利技术并进行二次创新，不失为一种切实可行的选择。

　　在今后一定时期内，根据中国医药企业目前的经济实力和技术水准，“me-too”新药（模仿性创新）仍是多数医药企业进行新药开发的重要途径。

　　诺华、强生、阿斯利康、辉瑞和罗氏（瑞士）依次为2018年在研新药数量排名前五位的制药公司。

　　新药研究选题绝非易事。

　　CRO（contract research organization，CRO）也称为研发外包。药企运用CRO策略将非核心业务委托给专业化机构完成，以缩短新药研发周期，降低研发成本及风险，“小研发+大外包”显然是高效创新模式。特别是在早期开发阶段，越来越多的临床测试选择CRO，不仅节省时间而且也实现了风险共担。目前，国际制药巨头在CRO方面投入呈现出快速增长趋势，而中国已拥有从临床前到临床试验研究的外包力量，如保诺科技、药明康德、康龙化成、桑迪亚、美迪西、Covance、昭衍以及国立的安评中心等。

　　“me-too”是改良型新药研究的一条途径，它沿用了首创药物的研发思路、作用机制和作用靶点，在化学结构上对首创药物进行了一定程度的结构修饰，并获得新的专利，在临床、疗效指标上达到了上市药物的标准。“me-too”药物规避了专利侵权，研究难度低、风险小、成功率高，具有自己的知识产权；主要优化目标为性价比，若能结合制剂创新并快速跟进，在市场竞争方面必然占有一定优势。“me-too”研究也是仿制向创制转轨的捷径，从培养和训练公司的研发团队、积累资本和研发实力来说，是中国药企创新药物开发的一个机遇。

　　“me-better”对首创药物结构中的缺陷有针对性地进行去除，改良其代谢、药效、毒理等性质，使临床疗效优于已上市药物。

　　药物释药系统（drug delivery system，DDS）无疑是制剂创新的主旋律。各种DDS可实现定时、定量、定向释药效果，达到药物作用的最佳化、给药方案的精密化，提高临床用药的安全性、有效性和顺应性。

　　口服缓控释制剂（oral sustained or controlled release dosage forms）有十几种不同类型的缓释剂型，如骨架型、凝胶型、缓释小丸胶囊、包衣型、多层缓释、胃滞留片等。

　　新药研发是一项系统性工程，涉及化合物筛选、剂型选择、制剂工艺、中试生产、质量标准、临床前药理毒理及临床试验等研究内容。开展这些研究工作，三大因素必不可少。一是研发队伍，二是实验、生产设备，三是信息资源。其中，查阅文献、进行信息整理并参考有用的信息，贯穿于整个新药研发的全过程。